CN117682987A - 具有（ⅰ）式结构的邻吡啶醌类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用，减少其对乙酰胆碱的水解，为开发新的乙酰胆碱酯酶抑制剂和抗阿尔茨海默病药物提供备选化合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物的新用途，具体涉及具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用以及在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)即老年性痴呆症，是一种中枢神经系统变性疾病，表现为记忆损伤、认知功能障碍、行为障碍和自理能力下降等进行性痴呆特征，为最常见的与年龄有关的神经衰退症，严重威胁人类健康。
乙酰胆碱酯酶，简称AchE，是生物神经传导中的一种关键性酶，在胆碱能突触间，该酶能降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。根据医学研究，大脑内乙酰胆碱酯酶增多则会导致乙酰胆碱含量降低，而乙酰胆碱的减少是阿尔茨海默病的关键病因。因此，目前医学上认为阿尔茨海默症最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱水解。乙酰胆碱酯酶抑制剂可使乙酰胆碱在突触处积累，含量增加，保证神经信号在体内的正常传递，从而改善记忆等功能，是目前临床上应用最广泛的一类通过改善乙酰胆碱含量来达到缓解和治疗阿尔茨海默病症状的治疗药物，常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有加兰他敏、石杉碱甲、多奈哌齐和利斯的明等，但存在药物选择性少和比萨综合症等副作用的问题。因此，不断寻找和研发新型乙酰胆碱酯酶抑制剂对于临床治疗阿尔茨海默症等神经系统疾病具有重要意义。
邻吡啶醌类化合物是发明人研发的一类低毒、高效的COX-2抑制剂(CN02130161.1)，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和潜在抗阿尔茨海默病药物的开发利用还没有相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供邻吡啶醌类化合物用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述的邻吡啶醌类化合物为式(Ⅰ)所示的化合物，
其中，在式(Ⅰ)中的R1、R2、R3可为氢原子，卤素原子，烷基，烷氧基，酰基。根据本发明的实施例，本发明提出了具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
根据本发明的实施例，本发明提出了具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
根据本发明实施例，发明人在研究邻吡啶醌类化合物体外抑制乙酰胆碱酯酶的过程中，发现邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用，可减少乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，是一类低毒、高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，为开发新的乙酰胆碱酯酶抑制剂和抗阿尔茨海默病药物提供备选化合物。
具体实施方式
除邻吡啶醌类化合物为发明人合成制备外，本发明采用的试剂原料皆为普通市售产品。
下面的具体实施例，对本发明进行描述，但这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1：邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率的测定
1.试剂的准备：
PBS缓冲液(pH 7.4，0.1M)的配制：准确称量8.85g PBS粉剂溶于100mL蒸馏水，定容至150mL。
底物碘化硫代乙酰胆碱(ATCI)溶液的配制：准确称量3.0mg碘化硫代乙酰胆碱加入10ml超纯水溶解，配成浓度为1.0mM的溶液，现配现用。
显色剂5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)溶液(DTNB)的配制：准确称量7.7mgDTNB，用13mLPBS缓冲液(pH 7.4，0.1M)溶解，配成浓度为1.5mM的显色剂溶液，现配现用。
乙酰胆碱酯酶液的配制：准确称量乙酰胆碱酯酶粉30mg，加入20mL的PBS(pH 7.4，0.1M)，即得乙酰胆碱酯酶溶液，浓度为0.3U/mL。乙酰胆碱酯酶液现配现用。
邻吡啶醌类化合物溶液：称取适量的邻吡啶醌类化合物，以DMSO为溶剂进行配制，比如，所配置的浓度可参见实施例7中的表2。
2.邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制率的测定
在96孔板上依次加入50μL PBS(pH 7.4,0.1M)、25μL不同浓度的邻吡啶醌类化合物样品溶液以及25μL浓度为0.3U/mL的乙酰胆碱酯酶溶液。在4℃条件下静置20min，然后加入25μL浓度为1.0mMATCI(碘化硫代乙酰胆碱)和125μL浓度为1.5mM DTNB(5,5-二硫基-双(2-硝基苯甲酸))溶液，在37℃恒温条件下反应20min后，用酶标仪在410nm处快速测定吸光值，具体实验方案参见表1。以石杉碱甲作为阳性对照(标准管)，乙酰胆碱酯酶活性抑制率按下式计算：
抑制率(％)＝[1-(A3-A4)/(A1-A2)]x 100％
A1为PBS代替样品的吸光值；
A2为PBS代替空白测试组中的乙酰胆碱酯酶溶液的吸光值；
A3为样品组测试吸光值；
A4为PBS代替样品测试组中的乙酰胆碱酯酶溶液的吸光值。
表1乙酰胆碱酯酶活性抑制实验方案
实施例2化合物1
式(Ⅰ)中R1、R2、R3均为氢原子时，得到邻吡啶醌类化合物1。
实施例3化合物2
式(Ⅰ)中R1为氯原子，R2、R3均为氢原子时，得到邻吡啶醌类化合物2。
实施例4化合物3
式(Ⅰ)中R3为甲氧基，R1、R2均为氢原子时，得到邻吡啶醌类化合物3。
实施例5化合物4
式(Ⅰ)中R1为甲氧基，R2、R3均为氢原子时，得到邻吡啶醌类化合物4。
实施例6化合物5
式(Ⅰ)中R1、R3均为甲基，R2为氢原子时，得到邻吡啶醌类化合物5。
实施例7化合物6
式(Ⅰ)中R1为氢原子、R2为氯原子、R3为甲基时，得到邻吡啶醌类化合物6。
实施例8邻吡啶醌类化合物抑制乙酰胆碱酯酶实验
分别利用实施例2-7所示的邻吡啶醌类化合物配置邻吡啶醌类化合物溶液，其浓度如表2所示，然后按照实施例1所示的测定方法测试它们对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，实验结果如表2所示。
表2.化合物1-6对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性
从表2中可以看出，邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶有显著的抑制作用，阳性对照石杉碱甲浓度为3.75μg/mL对乙酰胆碱酯酶的抑制率为92.48％，其是一种常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂。当邻吡啶醌类化合物浓度为2.74～3.65μg/mL时，6个实施例中的6个化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制率为86.13％～91.66％。
鉴于药物石杉碱甲是一种强效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床常用于治疗良性记忆障碍和轻中度的老年痴呆，而乙酰胆碱酯酶又是开发阿尔茨海默病药物的一种常见的治疗靶标，式(Ⅰ)所示的邻吡啶醌类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用与作为阳性对照的石杉碱甲相当，且中国专利申请CN02130161.1显示这类化合物在小鼠中的毒理实验表明它们无严重的急性毒性，是一类较为安全的候选药物化合物，因此，式(Ⅰ)所示的邻吡啶醌类化合物不仅可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，还有潜力作为治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病的先导化合物，也有潜力用于制备治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病的药物。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。必须指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (3)
1.具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物：
其中，R1、R2、R3选自为氢原子，卤素原子，烷基，烷氧基，酰基。
2.具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用，
其中，R1、R2、R3选自为氢原子，卤素原子，烷基，烷氧基，酰基。
3.具有(Ⅰ)式结构的邻吡啶醌类化合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，
其中，R1、R2、R3选自为氢原子，卤素原子，烷基，烷氧基，酰基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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