CN104327075B - 一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种9‑氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途，该衍生物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。由于AD病涉及多种病理过程，使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。而乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，又称胆碱水解酶(acetylcholinehydrolase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而达到中止神经冲动的传递，它是胆碱酯酶家族的主要成员，它的选择性抑制剂可应用于AD病的治疗。
盐酸他克林又名四氢氨基吖啶，是美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个用于治疗阿尔茨海默病的胆碱脂酶抑制剂，长期大剂量服用，可使25％-50％的患者病情延缓，并能改善记忆力，减轻淡漠、抑郁等行为异常。具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的吖啶衍生物用于AD病的治疗成为热点研究领域之一。经过大量研究，目前获得FDA许可的用于治疗AD病的胆碱脂酶抑制剂除了他克林外，也只有多奈哌齐、利斯的明与加兰他敏。且以上四种应用于临床的胆碱脂酶抑制剂大多存在半衰期短，较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点，不利于患者长期服用。因此开发新一类的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于治疗AD病及丰富药物市场具有深远的影响。
发明内容
本发明在天然吖啶母核的基础上并接吡啶环，提供一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物，其化学名称为9-苄胺基吡啶并吖啶，其结构式如式Ⅰ所示：
一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式Ⅱ所示化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸；
2)式Ⅱ所示化合物以三氯氧磷关环，浓氨水处理后制得式Ⅲ所示化合物9-氯吡啶并吖啶；
3)将式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中，加入苄胺回流2h，冷却后，抽滤重结晶即得式Ⅰ所示目标产物9-苄胺基吡啶并吖啶。
其中，步骤3)中所述所述溶剂可为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
本发明制备的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构为式Ⅰ所示的化合物。
本发明提供所述具有式Ⅰ结构的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物在制备抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物中的用途，所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病，所述药物可以制成药学上的常见剂型，包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明制备的具有式Ⅰ结构的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定，证明所述9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物具有强的乙酰胆碱酯酶抑制活性。本发明提供的化合物制备方法简单，原料易得，效果好，为研究开发新的治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病药物提供了新的思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。
实施例1 9-苄胺基吡啶并吖啶的制备
1)在250ml三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、8-氨基喹啉(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol)，再加入30ml异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600ml水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸(式Ⅱ)，产率51％；
2)在100ml圆底烧瓶中，加入式Ⅱ所示化合物(18mol)及14.37ml三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85～90℃。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135～140℃，反应2h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物9-氯吡啶并吖啶(式Ⅲ)，产率35％；
3)在100ml圆底烧瓶中，加入式Ⅲ所示化合物(2mmol)及50ml无水乙醇，回流溶解后加入苄胺(2mmol)，反应2h后，冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤后重结晶得到目标产物(式Ⅰ)，产率58％。
实施例2本发明所述化合物的鉴定及分析
按上述方法制得的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构。
理化性质如下：
1)外观：淡黄色粉末
2)熔点：201～204℃
3)分子量：335.4
4)分子式：C23H17N3，结构式如下式所示：
5)快原子轰击质谱(FAB-MS)：m/z:336[M+H]+。
6)1H NMR核磁共振谱：样品溶于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，在400MHz下进行测定，所得谱图数据为：δ:8.81(d,1H,J＝8.4,-ArH),8.34(d,1H,J＝8.4,-ArH),8.24(t,J＝9.3Hz,2H,ArH),8.02(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.93～7.75(m,1H,ArH),7.54(dd,J＝9.5,2.7Hz,2H,ArH),7.36～7.47(m,1H,-ArH),7.32(s,1H,ArH),7.21(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.88(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),4.68(s,1H,-NH),4.01(m,2H,-CH2).
实施例3体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定
应用Ellman(Ellman,G.L.；Courtney,K.D.；Andres,V.；etal.Biochem.Pharmacol.1961,7,88.)的方法测试化合物对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50值。所有测试都是用Microplate reader ELX808TM型酶标仪(美国BioTek公司)，在37℃条件下测定。数据分析软件使用Origin软件进行数据处理，使用氢溴酸加兰他敏作为对照品。
实验方法：
1)抑制剂储备液的配制：所测试的抑制剂配成10mM的DMSO溶液。
2)酶储备液的配制：乙酰胆碱酯酶(从电鳗中提取)购自Sigma公司；用pH＝8.0的磷酸盐缓冲液分别配成0.1mg/mL，2mg/mL。
3)底物储备液的配制：乙酰巯基胆碱(乙酰胆碱酯酶底物)购自Sigma公司；用pH＝8.0的磷酸盐缓冲液分别配成2mg/mL，4mg/mL。
4)显色剂储备液的配制：显色剂DTNB购自Sigma公司；用pH＝8.0的磷酸盐缓冲液配成4mg/mL。
5)测试：每次测试的体积都为150μL的pH＝8.0的磷酸盐缓冲液。往96孔酶标板中加入6μL显色剂储备液，再分别加入15μL不同浓度抑制剂溶液(用pH＝8.0磷酸盐缓冲溶液稀释抑制剂储备液)，用pH＝8.0磷酸盐缓冲溶液补齐至139μL，然后加入5μL酶储备液，在37℃的酶标仪中保温12min，立即加入6μL底物储备液，混匀后立即测其在λ＝405nm处一分钟吸光度变化(斜率Kt)。参比溶液为pH＝8.0磷酸盐缓冲溶液，测其在λ＝405nm处一分钟吸光度变化(斜率K0)。根据抑制率计算公式：
求得所测化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的IC50，其结果如下表所示：
以上结果表明，本发明所述9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物具有强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其所测IC50值已接近FDA许可的氢溴酸加兰他敏。本发明提供的新一类乙酰胆碱酯酶抑制剂，为开发新的治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病药物提供了新的思路。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明内容、精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物，其特征在于：所述化合物的化学名称为9-苄胺基吡啶并吖啶，其结构式如式Ⅰ所示：
2.如权利要求1所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式Ⅱ所示化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸；
2)式Ⅱ所示化合物以三氯氧磷关环，浓氨水处理后制得式Ⅲ所示化合物9-氯吡啶并吖啶；
3)将式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中，加入苄胺回流2h，冷却后，抽滤重结晶即得式Ⅰ所示目标产物9-苄胺基吡啶并吖啶；
3.如权利要求2所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
4.如权利要求1所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物作为制备抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物中的用途，其特征在于，所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼和重症肌无力疾病，所述药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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