CN117682976A - 一种西洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西洛多辛中间体的制备方法，涉及生物医药技术领域。本发明以化合物SM‑1和化合物SM‑2为起始原料，经傅克反应、酯化反应(以醋酸钾和/或醋酸钠作为酯化试剂)、水解反应、还原反应、氧化反应、亚胺‑还原反应(缩合还原反应)和还原反应制备西洛多辛中间体。本发明提供的制备方法避免了使用高危险且易爆的硝基乙烷或叠氮化钠，提高了西洛多辛中间体的生产工艺的安全性；本发明采用手性辅剂构建手性中心，大大提高了原辅料的利用率，西洛多辛中间体的总收率高，纯度高，减少了三废的排放，提高生产效率，适合工业化生产，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。
背景技术
西洛多辛(silodosin)，化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，是由日本Kissei公司研发的α1A-肾上腺素受体拮抗剂，临床用于治疗良性前列腺增生引起的排尿困难等症状。西洛多辛结构如下：
日本专利JP2001199956A报道以吲哚啉为起始原料，经过与3-氯丙基苯甲酸酯缩合，缩合物与Vilsmeier-Haack反应后，与硝基乙烷经Knoevenagel反应将烯键，再经Vilsmeier-Haack反应，与盐酸羟胺形成肟后脱水得到氰基物。氰基物与K2CO3/H2O2氧化后，经(R)-α-苯乙胺[(R)-α-PEA]还原胺化，手性诱导得到关键中间体，反应路线如下：
然而，该方法反应步骤多，多次使用Vilsmeier-Haack反应产生大量含磷废水，使用到危险且易爆的硝基乙烷，给工业化生产带来安全隐患。
欧洲专利EP0600675A1报道了以乙酰基吲哚啉为起始原料，经过傅克反应，溴代，还原，硝化，硝基还原，重氮化和Sandmeyer反应后与叠氮化钠反应再还原得到关键中间体，反应路线如下：
该方法涉及到硝化反应和叠氮化反应，工业生产危险性大，且使用到剧毒的氰化钠进行Sandmeyer反应，对人体和环境危害大。
现有技术(朱国荣,杨会林等.西洛多辛关键中间体的合成新方法,《中国医药工业杂志》,2017,48(8),1115-1118.)报道了以7-氰基吲哚啉为起始原料，经过傅克，还原，叠氮化，还原以及拆分得到关键中间体，反应路线如下：
该方法的使用到叠氮化钠为易爆品，给工业生产带来了危险，需要进一步优化。
因此，提供一种安全性高的西洛多辛关键中间体的制备方法具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西洛多辛中间体的制备方法。本发明提供的制备方法，反应安全性高，西洛多辛中间体总收率高，成本低，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种西洛多辛中间体的制备方法，包括以下步骤：
将化合物SM-1、化合物SM-2、路易斯酸和第一有机溶剂混合，进行傅克反应，得到化合物XL-1；
将所述化合物XL-1、酯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酯化反应，得到化合物XL-2；所述酯化试剂包括醋酸盐或苯甲酸盐，所述醋酸盐包括醋酸钾和/或醋酸钠，所述苯甲酸盐包括苯甲酸钠和/或苯甲酸钾；
将所述化合物XL-2在碱性条件下进行水解反应，得到化合物XL-3；
将所述化合物XL-3、三乙基硅烷和第三有机溶剂混合，进行第一还原反应，得到化合物XL-4；
将所述化合物XL-4、氧化剂和第四有机溶剂混合，进行氧化反应，得到化合物XL-5；
将所述化合物XL-5、(R)-(+)-α-甲基苄胺和第五有机溶剂混合，进行亚胺反应，将所得亚胺反应产物、雷尼镍和第六有机溶剂混合，通入氢气进行第二还原反应后固液分离，得到化合物XL-6溶液；
将所述化合物XL-6溶液和钯碳催化剂混合，通入氢气进行第三还原反应，得到西洛多辛中间体；
其中，X为卤素，R为-CH2COOH或苄基。
优选的，所述化合物SM-1、化合物SM-2和路易斯酸的摩尔比为1：1～3：2～5；
所述傅克反应的温度为0～60℃，时间为1～8h。
优选的，所述化合物XL-1和酯化试剂的摩尔比为1：0.8～2.5；
所述酯化反应的温度为50～120℃，时间为1～10h。
优选的，所述碱性条件由碱性试剂提供；
所述化合物XL-2和碱性试剂的摩尔比为1：0.5～2.5；
所述水解反应的温度为30～100℃，时间为1～10h。
优选的，所述化合物XL-3和三乙基硅烷的摩尔比为1：0.5～3.5；
所述第一还原反应的温度为0～50℃，时间为3～24h。
优选的，所述氧化剂包括二氧化锰和/或高锰酸钾；
所述化合物XL-4和氧化剂的摩尔比为1：0.5～5；
所述氧化反应的温度为20～100℃，时间为12～48h。
优选的，所述化合物XL-4和(R)-(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：0.8～3；
所述亚胺反应的温度为10～140℃，时间为2～24h。
优选的，所述化合物XL-4和雷尼镍的质量比为1：0.01～0.5；
所述第二还原反应的温度为10～40℃，时间为12～48h。
优选的，所述化合物XL-4和钯碳催化剂的质量比为1：0.04～0.4；
所述第三还原反应的温度为20～90℃，时间为12～48h。
优选的，所述第一有机溶剂包括卤代烷；
所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；
所述第三有机溶剂包括三氟乙酸、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷和、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；
所述第四有机溶剂优选包括1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的一种或几种；
所述第五有机溶剂包括甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷和正庚烷中的一种或几种；
所述第六有机溶剂包括低级醇。
本发明以化合物SM-1和化合物SM-2为起始原料，经傅克反应、酯化反应(以醋酸钾和/或醋酸钠作为酯化试剂)、水解反应、还原反应、氧化反应、亚胺-还原反应(缩合还原反应)和还原反应制备西洛多辛中间体。本发明提供的制备方法避免了使用高危险且易爆的硝基乙烷或叠氮化钠，提高了西洛多辛中间体的生产工艺的安全性；本发明采用手性辅剂构建手性中心，大大提高了原辅料的利用率，西洛多辛中间体的总收率高，纯度高，减少了三废的排放，提高生产效率，适合工业化生产，生产成本低。
附图说明
图1为实施例1制备的西洛多辛中间体的氢谱图；
图2为实施例1制备的西洛多辛中间体的HPLC纯度检测图谱。
图3为实施例1制备的西洛多辛中间体的手性HPLC纯度检测图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种西洛多辛中间体的制备方法，包括以下步骤：
将化合物SM-1、化合物SM-2、路易斯酸和第一有机溶剂混合，进行傅克反应，得到化合物XL-1；
将所述化合物XL-1、酯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酯化反应，得到化合物XL-2；所述酯化试剂包括醋酸盐或苯甲酸盐，所述醋酸盐包括醋酸钾和/或醋酸钠，所述苯甲酸盐包括苯甲酸钠和/或苯甲酸钾；
将所述化合物XL-2在碱性条件下进行水解反应，得到化合物XL-3；
将所述化合物XL-3、三乙基硅烷和第三有机溶剂混合，进行第一还原反应，得到化合物XL-4；
将所述化合物XL-4、氧化剂和第四有机溶剂混合，进行氧化反应，得到化合物XL-5；
将所述化合物XL-5、(R)-(+)-α-甲基苄胺和第五有机溶剂混合，进行亚胺反应，将所得亚胺反应产物、雷尼镍和第六有机溶剂混合，通入氢气进行第二还原反应后固液分离，得到化合物XL-6溶液；
将所述化合物XL-6溶液和钯碳催化剂混合，通入氢气进行第三还原反应，得到西洛多辛中间体；
其中，X为卤素，R为-CH2COOH或苄基。
若无特殊说明，本发明使用的材料和设备均为本领域市售商品。
本发明将化合物SM-1、化合物SM-2、路易斯酸和第一有机溶剂混合，进行傅克反应，得到化合物XL-1。
在本发明中，所述化合物SM-2中X为卤素，所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘，更优选为氯或溴。在本发明中，所述路易斯酸优选包括三氯化铝和/或三氯化铁。在本发明中，所述化合物SM-1、化合物SM-2和路易斯酸的摩尔比优选为1：1～3：2～5，更优选为1：1.5～2.5：2.5～4.5，进一步优选为1：1.5～2：3～3.5。
在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括卤代烷，更优选包括二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。在本发明中，所述化合物SM-1与第一有机溶剂的固液比优选为1kg：1～5L，更优选为1kg：1.5～2.5L。
在本发明中，所述混合的温度优选＜20℃；所述混合优选为：将化合物SM-2和第一有机溶剂混合，冰水浴降温至0～5℃，加入路易斯酸搅拌混合，然后再加入化合物SM-1混合；所述搅拌混合的温度优选＜20℃，所述搅拌混合的时间优选为10～60min，更优选为20～30min。
在本发明中，所述傅克反应的温度优选为0～60℃，更优选为20～50℃，进一步优选为20～25℃；所述傅克反应的时间优选为1～8h，更优选为1～5h，进一步优选为1.5～2h。
所述傅克反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所述傅克反应后的反应液与冰水搅拌混合，分液，分别得到有机相和水相，水相用卤代烷萃取，得到萃取有机相，将所述有机相和萃取有机相合并后浓缩至干。在本发明中，所述化合物SM-1和冰水的质量比优选为1：1～5，更优选为1：2～3。在本发明中，所述搅拌混合的时间优选为5～60min，更优选为10～30min。在本发明中，所述化合物SM-1与卤代烷的固液比优选为1：1～5，更优选为1：1.5～2.5。在本发明中，所述卤代烷优选阿包括二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。在本发明中，所述化合物SM-1与卤代烷的质量优选为1：1～5，更优选为1：1.5～2.5。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物XL-1后，本发明将所述化合物XL-1、酯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酯化反应，得到化合物XL-2；所述酯化试剂包括醋酸盐或苯甲酸盐，所述醋酸盐包括醋酸钾和/或醋酸钠，所述苯甲酸盐包括苯甲酸钠和/或苯甲酸钾。
在本发明中，所述化合物XL-1和酯化试剂的摩尔比优选为1：0.8～2.5，更优选为1：1～2，进一步优选为1：1～1.5。
在本发明中，所述第二有机溶剂优选优选包括二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。在本发明中，所述化合物XL-1和第二有机溶剂的固液比优选为1kg：0.5～5L，更优选为1kg：1～2L。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为50～120℃，更优选为60～100℃，进一步优选为70～80℃；所述酯化反应的时间优选为1～10h，更优选为2～8h，进一步优选为3～6h。
所述酯化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所述酯化反应后的反应液降至室温后与冰水搅拌混合，固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到化合物XL-2。在本发明中，所述化合物XL-1和冰水的质量比优选为1：1～10，更优选为1：5～7。在本发明中，所述搅拌混合的时间优选为5～60min，更优选为10～30min。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～70℃，更优选为40～55℃，本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
得到化合物XL-2后，本发明将所述化合物XL-2在碱性条件下进行水解反应，得到化合物XL-3。
在本发明中，所述碱性条件由碱性试剂提供，所述碱性试剂优选包括碱金属氢氧化物，更优选包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化锂水合物中的一种或几种。在本发明中，所述化合物XL-2和碱性试剂的摩尔比优选为1：0.5～2.5，更优选为1：1～2，进一步优选为1：1～1.5。
在本发明中，所述水解反应用溶剂优选包括醇类溶剂和水，所述醇类溶剂优选为低级醇，更优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。在本发明中，所述化合物XL-2与溶剂的质量比优选为1：1～5，更优选为1：2～3。在本发明中，所述碱性试剂与水的质量比优选为0.05～0.5：1，更优选为0.1～0.2：1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为30～100℃，更优选为40～80℃，在本发明的具体实施例中，所述水解反应优选在回流条件下进行；所述水解反应的时间优选为1～10h，更优选为1～5h，进一步优选为1.5～2h。
所述水解反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所述水解反应后的反应液进行浓缩，然后加入水和卤代烷进行萃取，将所得有机层浓缩至干，得到化合物XL-3。本发明对于两次浓缩均没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述卤代烷优选包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或几种。在本发明中，所述化合物XL-2、水和卤代烷的质量比优选为1：1～3：0.5～2，更优选为1：1.5～.5：1～1.5，进一步优选为1:1.7:1.1。
得到化合物XL-3后，本发明将所述化合物XL-3、三乙基硅烷和第三有机溶剂混合，进行第一还原反应，得到化合物XL-4。
在本发明中，所述化合物XL-3和三乙基硅烷的摩尔比优选为1：0.5～3.5，更优选为1：1～3，进一步优选为1：2～3。
在本发明中，所述第三有机溶剂优选包括三氟乙酸、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷和、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。在本发明中，所述化合物XL-3和第三有机溶剂的摩尔比优选为1：1～15，更优选为1：5～12，进一步优选为1：8～10。
在本发明中，所述混合优选为：将所述化合物XL-3与第三有机溶剂混合，将所得混合液的温度降至0～5℃后滴加三乙基硅烷。本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，匀速逐滴加入即可。
在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为0～50℃，更优选为10～40℃，进一步优选为20～30℃；所述第一还原反应的时间优选为3～24h，更优选为4～15h，进一步优选为5～8h。
所述第一还原反应后，本发明优选还包括将所述第一还原反应后的反应液浓缩，加入二氯甲烷混合，加入碱液调节pH值至6～10(更优选为7～8)，分液，将所得有机层浓缩至干，得到化合物XL-4。在本发明中，所述化合物XL-3与二氯甲烷的质量比优选为1：0.5～5，更优选为1：1～2。在本发明中，所述碱液优选包括碳酸氢盐水溶液、氨水、碳酸钠水溶液和碳酸钾钾水溶液中的一种或几种，更优选包括碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液；所述碱液的浓度优选为5～20wt％，更优选为10～15wt％。本发明对于两次浓缩均没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可能够将溶剂完全除去即可，具体如减压浓缩。
得到化合物XL-4后，本发明将所述化合物XL-4、氧化剂和第四有机溶剂混合，进行氧化反应，得到化合物XL-5。
在本发明中，所述化合物XL-4和氧化剂的摩尔比优选为1：0.5～5，更优选为1：1～3，进一步优选为1：1～2。在本发明中，所述氧化剂优选包括二氧化锰和/或高锰酸钾，所述二氧化锰优选为活性二氧化锰。
在本发明中，所述第四有机溶剂优选优选包括1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的一种或几种。在本发明中，所述化合物XL-3与第四有机溶剂的质量比优选为1：1～5，更优选为1：2～3。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为20～100℃，更优选为40～80℃，进一步优选为50～60℃；所述氧化反应的时间优选为12～48h，更优选为15～40h，进一步优选为20～25h。
所述氧化反应后，本发明优选还包括：将所述氧化反应后的反应液进行固液分离，将所得液体产物浓缩至干，得到化合物XL-5。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。本发明对于两次浓缩均没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可能够将溶剂完全除去即可，具体如减压浓缩。
得到化合物XL-5后，本发明将所述化合物XL-5、(R)-(+)-α-甲基苄胺和第五有机溶剂混合，进行亚胺反应，将所得亚胺反应产物、雷尼镍和第六有机溶剂混合，通入氢气进行第二还原反应后固液分离，得到化合物XL-6溶液。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。
在本发明中，所述化合物XL-4(化合物XL-5的量以化合物XL-4计)和(R)-(+)-α-甲基苄胺的摩尔比优选为1：0.8～3，更优选为1：1～2，进一步优选为1：1～1.5。
在本发明中，所述第五有机溶剂优选包括甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷和正庚烷中的一种或几种。在本发明中，所述所述化合物XL-4和第五有机溶剂的质量比优选为1：1～8，更优选为1：2～3。
在本发明中，所述亚胺反应的温度优选为10～140℃，更优选为80～120℃；所述时间优选为2～24h，更优选为2～10h。在本发明的具体实施例中，所述亚胺反应优选为：升温回流分水，反应至无水滴出后继续保温反应2h。
所述亚胺反应后，本发明优选还包括：将所述亚胺反应后的反应液进行除溶剂，得到亚胺反应产物。在本发明中，所述除溶剂优选为减压蒸馏。
在本发明中，所述化合物XL-4和雷尼镍的质量比优选为1：0.01～0.5，更优选为0.1～0.45，进一步优选为0.3～0.42。
在本发明中，所述第六有机溶剂优选包括低级醇，更优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。在本发明中，所述所述化合物XL-4和第六有机溶剂的质量比优选为1：1～5，更优选为1：1.5～2.5。
在本发明中，所述第二还原反应的温度优选为10～40℃，更优选为室温；所述第二还原反应的时间优选为12～48h，更优选为15～24h；所述氢气的压力优选为常压；所述第二还原反应优选在高压反应釜中进行。
所述第二还原反应后，本发明优选还包括将所述第二还原反应后的反应液进行固液分离，得到化合物XL-6溶液。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。
得到化合物XL-6溶液后，本发明将所述化合物XL-6溶液和钯碳催化剂混合，通入氢气进行第三还原反应，得到西洛多辛中间体。
在本发明中，所述钯碳催化剂优选包括5％钯碳。在本发明中，所述化合物XL-4和钯碳催化剂的质量比优选为1：0.04～0.4，更优选为1：0.05～0.3，进一步优选为1：0.1～0.2。
在本发明中，所述第三还原反应的温度优选为20～90℃，更优选为40～80℃，进一步优选为50～60℃；所述第三还原反应的时间优选为12～48h，更优选为15～24h；所述氢气的压力优选为常压。
所述第三还原反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所述第三还原反应后的反应液降至室温，固液分离，将所得液体产物浓缩至干，加入饱和烷烃混合，固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到西洛多辛中间体。本发明对于两次固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。本发明对于所述浓缩均没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可能够将溶剂完全除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述饱和烷烃优选包括正己烷和/或正庚烷；所述化合物XL-4和正己烷的质量比优选为1：0.1～10，更优选为1：0.5～1；本发明加入饱和烷烃的目的是将固体物质转移出来，同时起到除去部分杂质的效果。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～70℃，更优选为45～60℃，本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对西洛多辛中间体进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中，活性二氧化锰购买于上海毕得医药科技有限公司公司。
实施例1
(1)化合物XL-1的合成
将化合物SM-2(2-溴丙酰氯，即X为溴)和1,2-二氯乙烷混合，冰水浴降温至0～5℃，加入三氯化铝，控制温度不过20℃搅拌30min后加入化合物SM-1混合，在20℃条件下反应2h，将反应液倒入冰水中搅拌30min，分液，分别得到有机相和水相，水相用1,2-二氯乙烷萃取，得到萃取有机相，将所述有机相和萃取有机相合并，减压浓缩至干，得到化合物XL-1(类白色固体，收率为95.3％，HPLC纯度大于99.8％)。其中，化合物SM-1、化合物SM-2和三氯化铝的质量比为200：232.6：273.8，化合物SM-1和1,2-二氯乙烷的质量比为1:2.5，化合物SM-1和冰水的质量比为1:3，化合物SM-1和萃取用1,2-二氯乙烷的质量比为1:2.5。
(2)化合物XL-2的合成
将化合物XL-1、醋酸钾和DMF混合，升温至75℃反应6h，降温至室温，将反应液倒入冰水中搅拌30min，抽滤，将所得固体产物在55℃条件下干燥至恒重，得到化合物XL-2(类白色固体，收率为98.0％，HPLC纯度大于99.8％)。其中，化合物XL-1和醋酸钾的质量比为200:55.3，化合物XL-1和DMF的质量比为1:2，化合物XL-1和冰水的质量比为1:5。
(3)化合物XL-3的合成
将化合物XL-2(R＝Ac)、乙醇、氢氧化钠和水混合，回流反应2h，减压除去溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，得到化合物XL-3(油状物，收率为96.8％，HPLC纯度大于99.8％)。其中，化合物XL-2、氢氧化钠、乙醇和水(反应用水)的质量比为18:2.48:50:14，化合物XL-2、水(后处理用水)和二氯甲烷的质量比为18:30:20。
(4)化合物XL-4的合成
将化合物XL-3和三氟乙酸混合，冰水浴降温至5℃，控制温度不超过15℃，滴加三乙基硅烷，加毕后在28℃条件反应6h，减压除去溶剂，加入二氯甲烷，用15wt％碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，分液，有机层减压浓缩至干，得到化合物XL-4(油状物，收率为95.0％，HPLC纯度大于99.8％)。其中，化合物XL-3、三氟乙酸和三乙基硅烷的质量比为150:450:105.4，化合物XL-3和二氯甲烷的质量比为1:2。
(5)化合物XL-5的合成
将化合物XL-4、1,4-二氧六环和活性二氧化锰在室温条件下混合，升温至55℃保温反应24h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物XL-5。其中，化合物XL-4、活性二氧化锰和1,4-二氧六环的质量比为100:37:300。
(6)化合物XL-6的合成
将步骤(5)得到的化合物XL-5、甲苯和(R)-(+)-α-甲基苄胺混合，升温回流分水，反应至无水滴出(8h)后继续保温反应2h，减压除去溶剂，加入至高压反应釜中，加入甲醇和雷尼镍，氢气压力常压，25℃反应24h，过滤，滤液为化合物XL-6溶液，不经纯化直接用于下一步反应。其中，化合物XL-4、(R)-(+)-α-甲基苄胺和甲苯的质量比为100:300:41.5，化合物XL-4、雷尼镍和甲醇的质量比为1:0.05:2.5。
(7)西洛多辛中间体(XL-7)的合成
将步骤(6)得到的化合物XL-6溶液和5％钯碳加入到高压反应釜中，氢气压力常压，加热至60℃保温反应24h，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷搅拌均匀，抽滤，奖所得固体产物干燥至恒重，得到西洛多辛中间体(白色固体，步骤(5)～(7)总收率为82.1％，HPLC纯度＞99.8％)。其中，化合物XL-4和5％钯碳的质量比为1:01，化合物XL-4和正己烷的质量比为1:05。
西洛多辛中间体XL-7的氢谱如图1所示，西洛多辛中间体XL-7的HPLC纯度检测结果如图2和表1所示。
表1西洛多辛中间体XL-B的HPLC纯度检测峰
检测器A Ch1 220nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 理论塔板# | 分离度 |
| 1 | 22.958 | 12709 | 0.042 | 58769 | 0.00 |
| 2 | 24.543 | 1564 | 0.005 | 70046 | 4.23 |
| 3 | 25.671 | 4247 | 0.014 | 68770 | 2.96 |
| 4 | 26.448 | 30486812 | 99.881 | 56363 | 1.86 |
| 5 | 27.763 | 4196 | 0.014 | 86341 | 3.19 |
| 6 | 31.761 | 13525 | 0.044 | 51488 | 8.53 |
| 总计 | 30523053 | 100.000 |
西洛多辛中间体XL-7的手性HPLC纯度检测图谱如图3所示，由图3可知，主峰为100％，说明本发明制备的西洛多辛中间体XL-7中没有异构体，构型单一，纯度高。
实施例2
按照实施例1的方法制备西洛多辛中间体，与实施例1的区别仅在于：
步骤(1)中，化合物SM-2中X为氯，化合物SM-1和化合物SM-2的质量比为200：172.5，化合物XL-1的收率为93.0％，HPLC纯度＞99.8％，没有异构体，构型单一，纯度高。
实施例3
按照实施例1的方法制备西洛多辛中间体，与实施例1的区别仅在于：
步骤(2)中，酯化试剂为苯甲酸钾，化合物XL-1和苯甲酸钾的质量比为200∶91，化合物XL-1和DMF的质量比为1∶2.5，化合物XL-1和冰水的质量比为1∶6.25，化合物XL-2的收率96.1％，HPLC纯度＞99.8％，没有异构体，构型单一，纯度高。
以上实施例制备的西洛多辛中间体XL-7的氢谱数据如下：1H-NMR1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.103(2H，d)，3.938(2H，s)，3.720(2H，m)，3.622(2H，m)，3.325(1H，m)，2.971(2H，m)，2.822(1H，m)，2.554(1H，m)，2.106(2H，m)，1.101(3H，d)。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本发明实施例在不经创造性劳动前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物SM-1、化合物SM-2、路易斯酸和第一有机溶剂混合，进行傅克反应，得到化合物XL-1；
将所述化合物XL-1、酯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酯化反应，得到化合物XL-2；所述酯化试剂包括醋酸盐或苯甲酸盐，所述醋酸盐包括醋酸钾和/或醋酸钠，所述苯甲酸盐包括苯甲酸钠和/或苯甲酸钾；
将所述化合物XL-2在碱性条件下进行水解反应，得到化合物XL-3；
将所述化合物XL-3、三乙基硅烷和第三有机溶剂混合，进行第一还原反应，得到化合物XL-4；
将所述化合物XL-4、氧化剂和第四有机溶剂混合，进行氧化反应，得到化合物XL-5；
将所述化合物XL-5、(R)-(+)-α-甲基苄胺和第五有机溶剂混合，进行亚胺反应，将所得亚胺反应产物、雷尼镍和第六有机溶剂混合，通入氢气进行第二还原反应后固液分离，得到化合物XL-6溶液；
将所述化合物XL-6溶液和钯碳催化剂混合，通入氢气进行第三还原反应，得到西洛多辛中间体；
其中，X为卤素，R为-CH2COOH或苄基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物SM-1、化合物SM-2和路易斯酸的摩尔比为1：1～3：2～5；
所述傅克反应的温度为0～60℃，时间为1～8h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XL-1和酯化试剂的摩尔比为1：0.8～2.5；
所述酯化反应的温度为50～120℃，时间为1～10h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由碱性试剂提供；
所述化合物XL-2和碱性试剂的摩尔比为1：0.5～2.5；
所述水解反应的温度为30～100℃，时间为1～10h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XL-3和三乙基硅烷的摩尔比为1：0.5～3.5；
所述第一还原反应的温度为0～50℃，时间为3～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括二氧化锰和/或高锰酸钾；
所述化合物XL-4和氧化剂的摩尔比为1：0.5～5；
所述氧化反应的温度为20～100℃，时间为12～48h。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XL-4和(R)-(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：0.8～3；
所述亚胺反应的温度为10～140℃，时间为2～24h。
8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XL-4和雷尼镍的质量比为1：0.01～0.5；
所述第二还原反应的温度为10～40℃，时间为12～48h。
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XL-4和钯碳催化剂的质量比为1：0.04～0.4；
所述第三还原反应的温度为20～90℃，时间为12～48h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括卤代烷；
所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；
所述第三有机溶剂包括三氟乙酸、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷和、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；
所述第四有机溶剂优选包括1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的一种或几种；
所述第五有机溶剂包括甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷和正庚烷中的一种或几种；
所述第六有机溶剂包括低级醇。
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