CN117679384A - 多级缓控释制剂的制备方法 - Google Patents
多级缓控释制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117679384A CN117679384A CN202311819501.8A CN202311819501A CN117679384A CN 117679384 A CN117679384 A CN 117679384A CN 202311819501 A CN202311819501 A CN 202311819501A CN 117679384 A CN117679384 A CN 117679384A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- polymer
- sustained
- multistage
- release preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 117
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 32
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 40
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 24
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 21
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 21
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 claims description 20
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 claims description 20
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 18
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 claims description 18
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims description 15
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 9
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 22
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 22
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 17
- 241001093152 Mangifera Species 0.000 description 17
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 17
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 17
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 17
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 12
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 12
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 235000005105 Pinus pinaster Nutrition 0.000 description 7
- 241001236212 Pinus pinaster Species 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 240000007263 Pinus koraiensis Species 0.000 description 2
- 235000011615 Pinus koraiensis Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007227 biological adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种多级缓控释制剂的制备方法，涉及多级缓控释制剂制备技术领域。本发明多级缓控释制剂包括具有胃黏附能力的片剂、以及负载在片剂上的高分子微球；高分子微球内分散有功能性食物和/或营养补充剂；本发明通过优化的快速熔融3D打印工艺制备功能性食物和/或营养补充剂的高分子微球，包括含壳聚糖的高分子材料，功能性食物和/或营养补充剂占高分子微球的1％‑95％，结合优选的胃粘附片剂辅料基质，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素，且高分子微球占胃黏附片剂的10％‑70％，可实现8‑12h的缓慢释放，生物利用度得到了出乎意料的提升，可高达85％‑95％。
Description
技术领域
本发明属于多级缓控释制剂制备技术领域，特别是涉及一种多级缓控释制剂的制备方法。
背景技术
GRAS、全称Generally Recognized as Safe list，也称公认安全清单，是，美国食品药品监督管理局FDA推荐的公认安全的食品级辅料，包括2000多种不同的高分子，小分子和无机材料等)，这份清单包含那些在合适条件下，经过合理科学评估，被广泛认为是安全的食品成分。GRAS清单的目的是为了识别那些在食品中使用时，不需要经过FDA预先批准就被认为是安全的成分。这些成分可以是传统的食品成分，也可以是一些新的成分，但它们必须满足“一般上被认为是安全”这一标准。这意味着，基于科学的知识和信息，专业人士一致认为这些成分在规定的条件下是安全的。
临床数据的大量积累表明，许多功能性食品和营养补充剂具备多样化的健康改善功能。营养补充剂，又称营养补充品、营养剂、饮食补充剂等，是作为饮食的一种辅助手段，用来补充人体所需的氨基酸、微量元素、维生素、矿物质等。营养补充剂可以是由氨基酸、多不饱和脂肪酸、矿物质与维生素组成，或仅由一种或多种维生素组成，也可以是由一种或多种膳食成分组成，其中除氨基酸、维生素、矿物质等营养素之外，还可以有草本植物或其它植物成分，或以上成分的浓缩物、提取物或组合物组成。
然而，传统的这类产品对于大多数人并非普遍有效，原因在于功能性食品分子和营养补充剂分子本身的特性，使其在体内难以被充分吸收，或者在体内释放速度过快，无法充分发挥其生物功能，而迅速通过消化道排出体外。成分的功效与其生物利用度成正比：生物利用度越好，功效就越好。因此，为了达到尽可能高的功效，必须具有更高的生物利用度。更高生物利用度的另一个优点是，随着生物利用度的增加，剂量会相应减少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多级缓控释制剂的制备方法，通过，解决了现有的问题。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种多级缓控释制剂的制备方法，所述多级缓控释制剂包括具有胃黏附能力的片剂、以及负载在所述片剂上的高分子微球；所述高分子微球内分散有功能性食物和/或营养补充剂；高分子微球的粒径介于20-50微米之间；且所述功能性食物和/或营养补充剂在高分子微球中实现分子级别的分散；高分子微球既能够稳定功能性食物分子和营养补充剂分子，又能够实现分子级别的均匀分散，这种分子级别的分散带来的优势在于，一旦这些高分子微球进入体内，功能性食物分子和营养补充剂分子会迅速被大量的水分子包裹，实现快速的溶解和吸收。相较于传统工艺，这种高效的分散方式大大提高了功能性食物分子和营养补充剂的生物利用度，在同等条件下可提升5-10倍。
同时基于上述，本发明制备所得片剂在胃中停留的时间显著增加，与胃壁形成牢固的黏附，这种长时间的黏附有助于提高生物利用度，因为片剂内的高分子微球会在这段时间内缓慢释放。这种策略还能够确保在进入大肠之前，胃和十二指肠能够有效吸收功能性食物分子和营养补充剂，从而最大程度地提高其生物利用度。
所述制备方法包括：
步骤1、高分子微球的制备：
将功能性食物和/或营养补充剂、以及含有壳聚糖的高分子材料分别溶解在溶剂中，形成两种溶液；然后采用3D打印工艺打印形成高分子微球；
步骤2、取所述高分子微球和片剂进行干法制粒混合并压片即可将所得高分子微球负载到片剂内。
进一步地，所述所述功能性食物和/或营养补充剂选自于GRAS清单，GRAS清单包括：酪蛋白、γ-氨基丁酸、姜黄、水飞蓟、芒果籽提取物、海岸松提取物。
进一步地，所述3D打印工艺中熔融打印工艺时间不超过1秒，进而不影响营养物质的活性。
进一步地，所述高分子微球和片剂的用量比为1-7：3-9。
进一步地，所述高分子材料中壳聚糖的重量占比为1％-30％、以及重量占比为70％-99％的组分A；所述组分A选自明胶、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、卡波姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
进一步地，所述片剂的基质包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯。
进一步地，所述多级缓控释制剂口服施用，且施用频率为一天一次或天两次。
进一步地，所述多级缓控释制剂实现持续8-12小时的缓慢释放；实现所述多级缓控释制剂的生物为利用度85-95％，且不引起任何不良反应。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过优化的快速熔融3D打印工艺制备功能性食物和/或营养补充剂的高分子微球，包括含壳聚糖的高分子材料，功能性食物和/或营养补充剂占高分子微球的1％-95％，结合优选的胃粘附片剂辅料基质，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素，且高分子微球占胃黏附片剂的10％-70％，可实现8-12h的缓慢释放，生物利用度得到了出乎意料的提升，可高达85％-95％。
2、本发明的优点在于能够提高功能性食物和营养补充剂的生物利用度和体内的维持作用时间，减少不必要的浪费，为人体提供更为有效、个性化的营养补充方式。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中片剂1与片剂6在体外随时间释放的比例；
图2为本发明实施例2中片剂1与片剂5在体外随时间释放的比例；
图3为本发明实施例3中片剂1与片剂5在体外随时间释放的比例。
图4为本发明实施例4中片剂1与片剂4在体外随时间释放的比例。
图5为本发明实施例5中片剂1与片剂5在体外随时间释放的比例。
图6为本发明实施例6中片剂1与片剂5在体外随时间释放的比例。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中，术语“胃黏附片剂”，通常是指胃内滞留制剂的一种形式。胃内滞留制剂是口服后能够较长时间停留在胃部，不被胃排空到肠道，实现定位释放的制剂。因有效成分在胃内滞留时间久，可增加有效成分在胃或者十二指肠的吸收，从而提高生物利用度。“胃黏附片剂”是指在制剂中加入具有生物黏附作用的高分子材料，利用其与胃上皮细胞表面或者黏液蛋白表面的粘附作用，增加有效成分与胃内黏膜的接触时间，改善有效成分在胃壁的渗透作用，促进胃肠道的吸收效率，从而提高口服生物利用度的一种制剂。
在本发明中，术语“多级缓控释技术”通常是指一种制剂技术通过使用不同的释放机制或层次，调节有效成分的释放速率、释放部位和释放时间，其目的是通过在一定的时间内逐级缓慢释放有效成分，以实现更持久的疗效和/或提供更高的安全性。在本申请中，MSATER大师平台通过快速熔融3D打印工艺将功能性食物或营养补充剂分散在高分子微球中，通过控制高分子微球的特性，实现功能性食物或营养补充剂的多级缓控释。
在本发明中，术语“缓慢释放”通常指的是有效成分在体内释放过程，其中功能性食物或营养补充剂在一段较长时间内逐渐被释放。这种释放过程设计使得有效成分在一定的时间范围内持续地、控制地释放，以实现更持久、更有效、更稳定的效果。
在本发明中，术语“快速熔融3D打印工艺”通常指的是一种先进的制造技术，其基本原理包括通过将熔融态材料逐层堆叠，以构建三维物体。该技术的实施涉及一个熔融系统，以实现所需的物体形状。该系统负责将所选材料(例如高分子)加热至熔化状态，并通过一个可控的喷嘴或喷头，根据计算机辅助设计(CAD)中的指令，精确控制温度和流动性，以高精度逐层沉积材料。
在本发明中，术语“分子级别的分散”通常指的是功能性食物或营养补充剂分子在混合物中的均匀分布状态。这意味着功能性食物或营养补充剂分子在高分子微球中均匀分散，不存在大的聚集或聚集物，可以提高产品的稳定性和性能。
在本发明中，术语“GRAS清单”，即Generally Recognized as Safe，通常指的是一份由美国食品药品监督管理局(FDA)编制的食品成分安全性的清单。这份清单包含那些在合适条件下，经过合理科学评估，被广泛认为是安全的食品成分。GRAS清单的目的是为了识别那些在食品中使用时，不需要经过FDA预先批准就被认为是安全的成分。这些成分可以是传统的食品成分，也可以是一些新的成分，但它们必须满足“一般上被认为是安全”这一标准。这意味着，基于科学的知识和信息，专业人士一致认为这些成分在规定的条件下是安全的。
在本发明中，术语“功能性食物”，通常指的是含有特定的生物活性成分，其摄入可对人体健康产生积极影响的食品或食品提取物。这些生物活性成分来源于GRAS清单，包括但不限于抗氧化剂、膳食纤维、维生素、矿物质、益生菌、多不饱和脂肪酸等。例如，酪蛋白、姜黄、芒果籽提取物。这类食品的设计和配方旨在提供除基本营养需求外的附加健康益处，涵盖了促进免疫系统、调节代谢、改善心血管功能等多个方面。
在本发明中，术语“营养补充剂”，又称营养补充品、营养剂、饮食补充剂等，通常指的是来源于GRAS清单中的含有营养物质的产品，旨在为人体提供某些维生素、矿物质、氨基酸、膳食纤维、脂肪酸等营养成分，以弥补膳食中可能不足的营养物质或满足特定的健康需求。例如，γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸)、水飞蓟、海岸松提取物。
在本发明中，术语“生物利用度”通常指人体对摄入功能性食物或营养补充剂吸收利用的程度。通常，它描述了身体对功能性食物或营养补充剂的吸收、运输、利用和储存的效率。生物利用度直接影响了摄入的有效成分在身体内发挥作用的程度。
在本发明中，术语“安全性”通常指的是在推荐用量和条件下，人体摄入这些功能性食物或营养补充剂所引起的潜在危害和副作用被降低到最低程度的情况。在本申请中，“提高安全性”通常指的是，在推荐剂量范围内摄入这些功能性食物或营养补充剂的胃黏附片剂不会导致任何不良反应。
本发明提供的多级缓控释制剂组分中包括内部分散有功能性食物分子和/或营养补充剂的高分子微球、以及用于负载高分子微球的片剂；实现在使用时，胃黏附片剂精准地抵达最容易吸收营养分子地场所，长时间停留在那里；接着，高分子微球从胃黏附片剂从释放；最后，高分子微球释放功能性食物分子和营养补充剂分子，使其在目标部位快速被吸收。
实施例1：酪蛋白多级缓控释制剂的制备方法
步骤1、高分子微球的制备：
选择合适的酪蛋白，将酪蛋白和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖高分子混匀熔融成可流动的半固体，根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球，保证酪蛋白成分有效性不被破坏；
步骤2、胃黏附多级缓控释片剂的制备：
将制备好的酪蛋白高分子微球负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表1所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型。
根据实施例1提供的制备方法，控制酪蛋白和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖三者用量比得到高分子微球1号、2号、3号和4号；如下表一所示；同时基于高分子微球1号、2号、3号和4号制备酪蛋白片剂1-6；其中酪蛋白片剂1-4按步骤2制备；具体酪蛋白片剂1-6的配方件见如下表2。
酪蛋白片剂5则是取将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得酪蛋白片剂5；酪蛋白片剂6是将酪蛋白与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成酪蛋白片剂6。
表1、酪蛋白高分子微球成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 | 3号 | 4号 |
| 酪蛋白 | 50mg | 100mg | 150mg | 50mg |
| 聚乳酸-聚乙二醇共聚物 | 5mg | 45mg | 75mg | 5mg |
| 壳聚糖 | 10mg | 50mg | 100mg | 10mg |
| 总计 | 65mg | 195mg | 325mg | 65mg |
表2、酪蛋白片剂配方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂6的释放性能，结果如图1。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将酪蛋白胃黏附片/对照片在人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时。分别检测酪蛋白的释放度，结果如表3所示。
表3、酪蛋白的释放度：
| 酪蛋白释放度(％) | 人工胃液(2h) | 人工小肠液(4h) | 人工大肠液(12h) |
| 片剂1 | 30％ | 50％ | 5％ |
| 片剂6 | 65％ | 18％ | 2％ |
体内生物利用度测试：比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。生物利用度计算公式如下：
式中：AUC0-∞(po)为口服给药后AUC0-∞统计值；AUC0-∞(iv)为静脉注射后AUC0-∞统计值；Dosepo为口服剂量；Doseiv为静脉注射剂量。
表4、片剂1-6的生物利用度
| 酪蛋白 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂4 | 片剂5 | 片剂6 |
| F(％) | / | 95 | 90 | 10 | 8 | 0.5 |
从表1-4和图1可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
实施例2：γ-氨基丁酸多级缓控释制剂的制备方法
步骤1、高分子微球的制备：
将γ-氨基丁酸和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球1号，保证γ-氨基丁酸成分有效性不被破坏；
将γ-氨基丁酸和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，灌装入注射器中，采用3D打印技术，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状；经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状物，最终形成干燥的高分子微球2；
将γ-氨基丁酸和海藻酸钠-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球3号，保证γ-氨基丁酸成分有效性不被破坏；
高分子微球1号-3号中的成分如表5所示；
步骤2、胃黏附多级缓控释片剂的制备：
将制备好的高分子微球1号-3号负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表6所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型得到片剂1、片剂2和片剂3。
将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得片剂4；将γ-氨基丁酸与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成片剂5；
表5、γ-氨基丁酸高分子微球成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 | 3号 |
| γ-氨基丁酸 | 50mg | 50mg | 50mg |
| 明胶-壳聚糖 | 9mg | 9mg | |
| 海藻酸钠-壳聚糖 | 9mg | ||
| 总计 | 59mg | 59mg | 59mg |
表6、γ-氨基丁酸片剂处方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂5的释放性能，结果如图2。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将上述片剂1-5在人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时；分别检测γ-氨基丁酸的释放度，结果如表7所示。
表7、γ-氨基丁酸的释放度：
| γ-氨基丁酸释放度(％) | 人工胃液(2h) | 人工小肠液(4h) | 人工大肠液(12h) |
| 片剂1 | 35％ | 45％ | 20％ |
| 片剂5 | 70％ | 20％ | 10％ |
体内生物利用度测试：比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。
表8、各剂型的生物利用度：
| γ-氨基丁酸 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂3 | 片剂4 | 片剂5 |
| F(％) | / | 90 | 8 | 6 | 8 | 0.8 |
从表5-8和图2可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
实施例3、姜黄多级缓控释制剂的制备方法
步骤一：高分子微球的制备
高分子微球1号：选择适当的姜黄和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中姜黄与明胶-壳聚糖共聚物比例如表9所示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球，保证姜黄成分有效性不被破坏。
高分子微球2号：将姜黄和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，灌装入注射器中，其中姜黄与明胶-壳聚糖共聚物比例如表9所示。采用3D打印技术，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状物，最终形成干燥的微球2。
高分子微球3号：将姜黄和海藻酸钠-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中姜黄与海藻酸钠-壳聚糖聚物比例如表9所示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球，保证姜黄成分有效性不被破坏。
步骤二：胃黏附多级缓控释片剂的制备
将制备好的高分子微球1号-3号负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表10所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素酯、硬脂酸镁，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型得到片剂1、片剂2和片剂3；
将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得片剂4；将姜黄与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成片剂5。
表9、姜黄高分子微球1号-3号成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 | 3号 |
| 姜黄 | 100mg | 100mg | 100mg |
| 明胶-壳聚糖 | 18mg | 18mg | / |
| 海藻酸钠-壳聚糖 | / | / | 18mg |
| 总计 | 118mg | 118mg | 118mg |
表10、姜黄片剂处方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂5的释放性能，结果如图3。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将片剂1-5在人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时。分别检测姜黄的释放度，结果如表11所示。
表11、姜黄的释放度：
| 姜黄释放度(％) | 人工胃液(2h) | 人工小肠液(4h) | 人工大肠液(12h) |
| 片剂1 | 30％ | 50％ | 20％ |
| 片剂5 | 70％ | 25％ | 5％ |
体内生物利用度测试：比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。
表12、各剂型的生物利用度：
| 姜黄 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂3 | 片剂4 | 片剂5 |
| F(％) | / | 95 | 10 | 10 | 5 | 0.5 |
从表9-12和图3可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
实施例4、水飞蓟多级缓控释制剂的制备方法：
步骤1、高分子微球的制备：
高分子微球1号：将水飞蓟和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖高分子混匀熔融成可流动的半固体，其中水飞蓟与高分子比例如表13所示；根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球，保证水飞蓟成分有效性不被破坏。
高分子微球2号：将水飞蓟和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖高分子分别溶解在适当的溶剂中，其中水飞蓟和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖高分子比例如表13所示。采用3D打印技术，将水飞蓟和高分子混合物均匀地层叠在一起，形成微球结构，控制每一层的厚度，以确保微球的大小在20-50微米之间；对打印后的微球进行固化处理得终产物。
步骤2、胃黏附多级缓控释片剂的制备：
制备好的水飞蓟高分子微球负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表14所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型得片剂1、片剂2；
将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得片剂3；将水飞蓟与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成片剂4。
表13、水飞蓟高分子微球成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 |
| 水飞蓟 | 50mg | 50mg |
| 聚乳酸-聚乙二醇共聚物 | 5mg | 5mg |
| 壳聚糖 | 10mg | 10mg |
| 总计 | 65mg | 65mg |
表14、水飞蓟片剂处方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂4的释放性能；结果如图4。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将比片剂1-片剂4在人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时。分别检测水飞蓟的释放度，结果如表15所示。
表15、水飞蓟的释放度：
体内生物利用度测试：比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。
表16、各剂型的生物利用度：
| 水飞蓟 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂3 | 片剂4 |
| F(％) | / | 90 | 10 | 6 | 1 |
从表13-16和图4可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
实施例5：芒果籽提取物多级缓控释制剂的制备
步骤一：高分子微球的制备
高分子微球1号：选择适当的芒果籽提取物和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中芒果籽提取物与高分子比例如表17所示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球1号，保证芒果籽提取物成分有效性不被破坏。
高分子微球2号：将芒果籽提取物和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，灌装入注射器中，其中比例如表17所示。采用3D打印技术，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状物，最终形成干燥的微球2号。
高分子微球3号：将芒果籽提取物和海藻酸钠-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中芒果籽提取物与高分子比例如表所17示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球3号，保证芒果籽提取物成分有效性不被破坏。
步骤二：胃黏附多级缓控释片剂的制备
将制备好的高分子微球1号、2号和3号负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表18所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素酯、硬脂酸镁，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型制得片剂1、片剂2和片剂3。
将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得片剂4；将芒果籽提取物与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成片剂5。
表17、芒果籽提取物高分子微球成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 | 3号 |
| 芒果籽提取物 | 50mg | 50mg | 50mg |
| 明胶-壳聚糖 | 9mg | 9mg | / |
| 海藻酸钠-壳聚糖 | / | / | 9g |
| 总计 | 59mg | 59mg | 59mg |
表18、芒果籽提取物片剂处方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂5的释放性能。结果如图5所示。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将片剂1-5在人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时。分别检测芒果籽提取物的释放度，结果如表19所示。
表19、芒果籽提取物的释放度；
| 芒果籽提取物释放度(％) | 人工胃液(2h) | 人工小肠液(4h) | 人工大肠液(12h) |
| 片剂1 | 30％ | 55％ | 10％ |
| 片剂5 | 68％ | 10％ | 15％ |
体内生物利用度测试:比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30,周给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。
表20、各剂型的生物利用度:
| 芒果籽提取物 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂3 | 片剂4 | 片剂5 |
| F(％) | / | 90 | 9 | 9 | 7 | 2 |
从表17-20和图5可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
实施例6：海岸松提取物多级缓控释制剂的制备
步骤一：高分子微球的制备
高分子微球1号：选择适当的海岸松提取物和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中海岸松提取物与明胶-壳聚糖共聚物比例如表21所示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球1号，保证海岸松提取物成分有效性不被破坏。
高分子微球2号：将海岸松提取物和明胶-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，灌装入注射器中，其中海岸松提取物与明胶-壳聚糖共聚物比例如表21所示。采用3D打印技术，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状物，最终形成干燥的微球2号。
高分子微球3号：将海岸松提取物和海藻酸钠-壳聚糖共聚物混匀熔融成可流动的半固体，其中海岸松提取物与海藻酸钠-壳聚糖共聚物比例如表所21示。根据快速熔融3D打印工艺设计的独特打印参数，以高精度挤出，1秒内完成熔融3D梯度打印成型，形成均匀的20-50微米的高分子微球3号，保证海岸松提取物成分有效性不被破坏。
步骤二：胃黏附多级缓控释片剂的制备
将制备好的高分子微球1号、2号和3号负载到具有胃黏附能力的片剂中，其中高分子微球与胃黏附片剂基质的比例如表22所示。胃黏附片剂基质包括：羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素酯、硬脂酸镁，干法制粒混合高分子微球和片剂基质，并进行压缩成型得到片剂1、片剂2和片剂3。
将高分子微球1号与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型得片剂4；将海岸松提取物与麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉混合，压缩成型形成片剂5。
表21、海岸松提取物高分子微球成分表：
| 高分子微球 | 1号 | 2号 | 3号 |
| 海岸松提取物 | 50mg | 50mg | 50mg |
| 明胶-壳聚糖 | 9mg | 9mg | / |
| 海藻酸钠-壳聚糖 | / | / | 9g |
| 总计 | 59mg | 59mg | 59mg |
表22、海岸松提取物片剂处方表：
进行体外溶出实验，评估对比片剂1与片剂5的释放性能，结果如图6。
体外模拟胃肠道释放实验。按照食物在人体内消化排泄时间，将比片剂1-5人工胃液中培养2小时，接着在人工小肠液中培养4小时，随后在人工大肠液中继续培养12小时。分别检测海岸松提取物的释放度，结果如表23所示。
表23、海岸松提取物的释放度：
体内生物利用度测试：比格犬，体重6-8kg，雌雄各半，年龄24-30周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。比格犬分为口服和注射组，每组6只，雌雄各半。口服组5mg/kg，静脉注射组1mg/kg。分别于给药前0.5h内和给药后0.5、1、2、4、8、12、16h经前肢静脉取血1ml，测定血浆中成分浓度，计算生物利用度。
表24、各剂型的生物利用度：
| 海岸松提取物 | iv，1mpk | 片剂1 | 片剂2 | 片剂3 | 片剂4 | 片剂5 |
| F(％) | / | 95 | 10 | 10 | 8 | 1 |
从表21-24和图6可以看出，本申请的片剂1较其他制剂的生物利用度显著提高，可实现长达8到12小时的缓慢释放。
本发明在实现过程中，尝试如下四种不同的3D打印工艺：
1)基于液体的成型技术：将功能性食物和含有壳聚糖的高分子材料分别溶解在适当的溶剂中，形成两种溶液，然后设置打印头的温度和速度以适应高分子微球的快速制备，将功能性食物和含壳聚糖的高分子溶液通过3D打印均匀地层叠在一起，形成微球结构。控制每一层的厚度，以确保微球的大小在20-50μm之间。
2)液滴-粉末粘合技术。借助喷墨头逐层喷出液滴使其同预先铺设的固体粉末之间粘合来构成高分子微球。先将打印机的供粉设备中装入功能性食物粉末，在墨盒中装入粘合剂，之后在操作台铺设一层固体粉末，然后按照预设置的路径进行逐层重复打印，最终形成高分子微球。
3)熔融沉积成型工艺。借助挤出机将聚合物和功能性食物一同构成丝材，之后再借助3D打印设备对其加热熔融来挤出细丝，之后按照预先设计的数字模型构建文件及要求，逐层堆积来构成高分子微球制剂。
4)压力挤出成型工艺。首先是将高分子材料和功能性食物一同制备为半固体混合物，之后将它们灌装入注射器当中，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状物，最终可以形成干燥的制剂。
通过多轮尝试和改进，最终优化出了快速熔融3D打印技术。先将功能性食物和聚乳酸-聚乙二醇共聚物、壳聚糖高分子或明胶-壳聚糖分子混匀熔融成可流动的半固体，采用改进的喷嘴、高功率的加热元件、更快的运动控制系统，以确保每一层的熔融和沉积过程能够在更短的时间内完成，1秒钟完成高分子微球的制备。解决了普通制剂的技术壁垒，操作时间短，可保证营养物质的活性。通过精心调控功能性食物分子和营养补充剂在高分子微球中的比例，如1％-95％，实现分子级均匀混合分布，提高功能性分子和营养补充剂的利用率。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于：
所述多级缓控释制剂包括具有胃黏附能力的片剂、以及负载在所述片剂上的高分子微球；所述高分子微球内分散有功能性食物和/或营养补充剂；
所述制备方法包括：
步骤1、高分子微球的制备：
将功能性食物和/或营养补充剂、以及含有壳聚糖的高分子材料分别溶解在溶剂中，形成两种溶液；然后采用3D打印工艺打印形成高分子微球；
步骤2、取所述高分子微球和片剂进行干法制粒混合并压片即可将所得高分子微球负载到片剂内。
2.根据权利要求1所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述所述功能性食物和/或营养补充剂选自于GRAS清单，GRAS清单包括：酪蛋白、γ-氨基丁酸、姜黄、水飞蓟、芒果籽提取物、海岸松提取物。
3.根据权利要求1或2所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述高分子微球的粒径介于20-50微米之间；且所述功能性食物和/或营养补充剂在高分子微球中实现分子级别的分散。
4.根据权利要求1或2所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述3D打印工艺中熔融打印工艺时间不超过1秒。
5.根据权利要求1或2所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述高分子微球和片剂的用量比为1-7：3-9。
6.根据权利要求5所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述高分子材料中壳聚糖的重量占比为1％-30％、以及重量占比为70％-99％的组分A；
所述组分A选自明胶、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、卡波姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求5或6所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述片剂的基质包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸甘油酯。
8.根据权利要求7所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述多级缓控释制剂口服施用，且施用频率为一天一次或天两次。
9.根据权利要求8所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述多级缓控释制剂实现持续8-12小时的缓慢释放。
10.根据权利要求8或9所述的一种多级缓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述多级缓控释制剂的生物为利用度85-95％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311819501.8A CN117679384A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 多级缓控释制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311819501.8A CN117679384A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 多级缓控释制剂的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117679384A true CN117679384A (zh) | 2024-03-12 |
Family
ID=90138887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311819501.8A Pending CN117679384A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 多级缓控释制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117679384A (zh) |
-
2023
- 2023-12-27 CN CN202311819501.8A patent/CN117679384A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11654111B2 (en) | Oral solid cannabinoid formulations, methods for producing and using thereof | |
| EP3103351B1 (en) | Orally administered agent for ruminants and ruminant feed containing same | |
| EP2042165A1 (de) | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln | |
| CN102202654B (zh) | 可咀嚼的缓释制剂 | |
| US11712430B2 (en) | Formulated cannabis oil powder by nanoemulsification, methods of producing and uses thereof | |
| DE10026699A1 (de) | Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage | |
| Benza et al. | A review of progress and challenges in soft gelatin capsules formulations for oral administration | |
| CN102112114A (zh) | 使用三氯蔗糖作为制粒剂 | |
| CN108815123A (zh) | 一种姜黄素固体分散体及其制备方法和应用 | |
| EP1083196B1 (de) | Unterwassergranulation wirkstoffhaltiger Schmelzen | |
| CN117679384A (zh) | 多级缓控释制剂的制备方法 | |
| CN101130062A (zh) | 一种脑蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法 | |
| CN101249081A (zh) | 口服控释给药药片 | |
| US20020004072A1 (en) | "composition providing a sustained release of l-histidine and methods of manufacture thereof" | |
| Major et al. | Hot melt extruded and injection moulded dosage forms: recent research and patents | |
| CN107595794A (zh) | 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法 | |
| JP5991573B2 (ja) | 被覆粒子 | |
| CN107693361B (zh) | 一种高效缓释纳米药物的制备装置 | |
| Kokate et al. | Microparticulate hot melt pallets technology: a review | |
| US20220249371A1 (en) | Extended Release Vitamin C and Manufacturing Thereof | |
| EP2193786B1 (en) | Bolus and manufacturing process | |
| WO2020221573A1 (en) | New delivery system for polyunsaturated fatty acids | |
| WO2023230216A1 (en) | Lipid microcapsules for viable and stable probiotics | |
| US20220226254A1 (en) | New delivery system for fat soluble vitamins | |
| US20210069113A1 (en) | Solid unit dosage form for dose individualized drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |