CN117624133A - 一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 - Google Patents
一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117624133A CN117624133A CN202311680091.3A CN202311680091A CN117624133A CN 117624133 A CN117624133 A CN 117624133A CN 202311680091 A CN202311680091 A CN 202311680091A CN 117624133 A CN117624133 A CN 117624133A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lung cancer
- difluoro
- added
- dihydroquinoline
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 13
- -1 (6-chloro-2-methylpyrimidine-4-yl) amino Chemical group 0.000 claims description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGVWFXOKGOQVOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-difluoro-5-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F DGVWFXOKGOQVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- MDFSGDMPHMKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F MDFSGDMPHMKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(Cl)=N1 SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical class C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRBCMCJOBRIIQG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxopropanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCOC(=O)CC(O)=O HRBCMCJOBRIIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 abstract description 12
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 2
- MASUWVVNWALEEM-UHFFFAOYSA-M 1-methoxy-5-methylphenazin-5-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2N=C3C(OC)=CC=CC3=[N+](C)C2=C1 MASUWVVNWALEEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- CKNCMXJRFAUMEO-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)OC.COC1=CC=CC2=[N+](C3=CC=CC=C3N=C12)C Chemical compound S(=O)(=O)(OC)OC.COC1=CC=CC2=[N+](C3=CC=CC=C3N=C12)C CKNCMXJRFAUMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用。所述的二氢喹啉类衍生物结构式如式I所示：，其药理研究结果显示，本发明制备的化合物对肺癌细胞的增殖具有一定的抑制活性，并激活AMPK信号通路，可以作为治疗肺癌的药物进行深入研究。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用。
背景技术
肺癌是一种发生在肺组织的恶性肿瘤，可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两类。其中非小细胞肺癌占所有肺癌的85%～90%，根据其显微镜下的细胞特点又可以分为肺鳞癌（鳞状细胞癌）、肺腺癌（腺癌）、大细胞癌等。肺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤，占肿瘤死因的第一位。
化疗是肺癌的主要治疗方法，虽然化疗对肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，但是只有1%的早期肺癌可以通过化疗治愈。应用新的维持疗法进行化疗可以延长IV期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，这一提高的幅度并不大，I-III期肺癌患者5年生存率只提高了4%-5%，而IV期肺癌患者的生存期也只延长了几个月。所以新兴的分子细胞生物学技术、肿瘤免疫治疗以及小分子药物靶向治疗等手段被人们寄予厚望，用于开发治疗肿瘤的有效方案。
AMPK是AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。激活AMPK，可以关闭消耗ATP的合成代谢途径，同时启动产生ATP的分解代谢途径。肿瘤发生早期，AMPK的基因缺失对癌基因的诱发的肿瘤具有促进作用，有临床病理资料显示肿瘤组织中的AMPK活性低于正常组织，AMPK活性不足被认为是恶性肿瘤发生和发展的原因之一。众多研究正在探索如何利用化学或者生物分子激活AMPK来抑制肿瘤的生长，如二甲双胍、AICAR和黄连素等。
本发明创新性的合成一种二氢喹啉类衍生物，以期可以作为AMPK的激活剂，得到抗肿瘤活性更好的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种二氢喹啉类衍生物及其制备方法和应用，此类化合物对非小细胞肺癌和小细胞肺癌具有均有优异的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种二氢喹啉类衍生物，其结构通式I如下：
，式中，R选自/>、/>或/>。
本发明另一目的为提供一种二氢喹啉类衍生物式I的合成路线为：
。
进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：
1）加入2,4-二氟-5-硝基苯甲酸，甲苯和DMF后加入亚硫酰氯。将反应混合物温度升至60±5℃并搅拌2小时，将反应混合物冷却至25℃后，减压浓缩溶剂后加入甲苯，并进行第二次浓缩，为备用液1；
2）将3-乙氧基-3-氧代丙酸钾，氯化镁和甲苯冷却，保持低温的同时加入THF。将得到的体系再次冷却加入三乙胺，将悬浮液加热保持1小时，此时溶液明显变薄。将自由流动的悬浮液再次冷却并搅拌。将预冷的备用液1滴加入悬浮液中，保持低温；
3）将悬浮液缓慢加入到盐酸中，保持温度低于20℃。分液后，用水洗涤有机层。有机相在真空下浓缩，有固体析出后加入乙醇。将所得混合物加热至约45℃直至所有固体溶解。然后将溶液冷却，并将水一次性加入到所得混合物中，有大量固体析出。过滤后，将滤饼用冷的50%乙醇水溶液洗涤并真空干燥；
4.1）向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和LiCl的NMP溶液中加入DBU。当环化完成时，加入盐酸2-氮杂-螺[3.4]辛-6-醇，加入DBU。加入异丁酸酐，将反应在适宜的温度下搅拌，然后冷却，加入乙酸乙酯，加入10%柠檬酸溶液，搅拌后过滤，并用水洗涤两次后将产物干燥，得到淡黄色固体（化合物1）；
4.2）向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和LiCl的NMP溶液中加入DBU。加入完毕后，将反应温度调节至适宜温度后搅拌。加入异丁酸酐，将反应在适宜的温度下搅拌，然后冷却，加入乙酸乙酯，加入10%柠檬酸溶液，搅拌后过滤，并用水洗涤两次后将产物干燥，得到淡黄色固体（化合物2）；
4.3）向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和LiCl的NMP溶液中加入DBU。环化完成时，加入盐酸哌啶-3-醇后再加入DBU。加入完成后将反应温度调节至合适温度，加入异丁酸酐，将反应在适宜的温度下搅拌后冷却，加入乙酸乙酯，加入10%柠檬酸溶液，搅拌后过滤，并用水洗涤两次后将产物干燥，得到类白色固体（化合物3）。
部分化合物的1H-NMR (400 MHz)和13C-NMR (125 MHz)如下：
3-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20(t, 3H), 3.85(s, 2H), 4.11(q, 2H),7.17(t, 1H), 8.43(t, 1H).13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.68, 49.95, 61.12, 108.02, 117.40, 129.02, 132.09, 164.31,166.03, 168.51,188.39.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 274[M+H]；
(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 2.18(s, 3H), 4.19(q, 2H), 6.03(s,1H), 6.52(s, 1H), 7.22(t, 1H), 8.38(t, 1H),9.15(s, 1H).13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.68, 25.37, 61.45, 98.47, 107.12, 114.05, 118.00, 129.56, 130.92,145.39, 159.86, 161.22, 162.98, 163.43, 164.28,167.51,189.15.LC-MS(ESI, pos,ion) m/z: 427[M+H]；
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-7-(6-(异丁酰氧基)-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-硝基-4-氧代-1,4-乙酯二氢喹啉-3-羧酸乙酯（化合物1）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -1.19(m, 1H), -1.00(s, 7H), 1.12(d, 6H), 1.26(t, 3H), 1.31-1.48(m, 3H), 1.64(m, 1H), 2.18(s,3H), 4.24(q, 2H), 6.52(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.23(s, 1H), 8.20(s, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.68, 18.52, 25.37, 29.27, 31.77, 34.41,43.25, 61.45, 67.01, 77.65, 91.85, 96.30, 106.54,113.36, 128.90, 133.93,143.93, 144.26, 156.78, 158.07, 159.13, 163.55, 164.61, 173.73, 177.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 584[M+H]；
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-7-(3-(异丁酰氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-4-氧代-1,4-乙酯二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物2)：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16(d,6H), 1.27(t, 3H), 2.48(s, 3H), 2.55(m, 1H), 4.02(t, 4H), 4.32(m, 2H), 4.95(m,1H),7.03(s, 1H), 7.35(s, 1H), 8.56(s, 1H). 8.65(s, 1H).13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.07, 19.19, 24.97, 34.59, 55.07, 60.69, 70.08, 107.53, 108.48,110.42, 119.14, 123.99,135.25, 141.33, 145.78, 147.82, 153.79, 155.24,165.94, 174.41, 176.03. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 530[M+H]；
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-7-(3-(异丁酰氧基)哌啶-1-基)-6-硝基-4-氧代-1,4-乙酯二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物3)：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13(d, 3H),1.18(d, 3H), 1.29(t, 3H), 1.76-1.93(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.57(m,2H), 3.84(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.90(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.33(s, 1H), 8.66(d,2H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.10, 19.19, 22.91, 24.90, 29.76, 34.58,50.52, 54.67, 60.08, 72.75, 107.52, 109.36, 110.42, 119.13, 123.71, 136.43,141.35, 147.21,147.93, 154.20, 155.03, 155.26, 165.94, 173.04, 176.38. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 558[M+H]。
本发明所述的一种二氢喹啉类衍生物在人肺癌细胞系中表现出了良好的生长抑制活性，说明本发明所述的二氢喹啉类衍生物在肺癌的治疗中具有积极意义，可以在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和其他肿瘤治疗等方面进行更加深入的研究。
本发明的另一目的在于提供一种二氢喹啉类衍生物式Ⅰ在肿瘤治疗中的应用。
所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）的药物。
与现有技术比，本发明的有益效果如下：
本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果。为今后的肿瘤药物的深入研究和开发，开辟了新的途径。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1：实施例2所得二氢喹啉类衍生物通过调节AMPK的激活调节肺癌细胞的凋亡。
具体实施方式
下列合成实例、生物测试结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
合成实例
实施例1、化合物1的制备
1）、3-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成：
向反应器中加入2,4-二氟-5-硝基苯甲酸(100 mmol)，甲苯(100 ml)和DMF(120mmol)，然后加入亚硫酰氯(150 mmol)。将反应混合物温度升至60±5℃并搅拌2小时(注意：在此过程中观察到大量的气体放出)，将反应混合物冷却至25℃后，减压浓缩溶剂，直至溶液剩余约75mL。然后加入甲苯(75 ml)，并进行第二次浓缩至溶液剩余约75mL。将此溶液作为备用液1；
将3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(100 mmol)，氯化镁(150 mmol)和甲苯(50 ml)冷却至0℃，并在保持温度低于10℃的同时加入THF(50 ml)。将得到的体系再次冷却至0℃，加入三乙胺(300 mmol)，将悬浮液加热至50℃并保持1小时，此时溶液明显变薄。将自由流动的悬浮液再次冷却至0℃并搅拌1小时。将预冷却至0℃的备用液1在50分钟内滴加入悬浮液中，同时保持温度低于10℃。通常，反应在10分钟内完成；
将黄色悬浮液缓慢加入到盐酸(10%)中，保持温度低于20℃。分液后，用水(50 ml)洗涤有机层。有机相在真空下浓缩，有固体析出后加入乙醇(50 ml)。将所得混合物加热至约45℃直至所有固体溶解。然后将溶液冷却至0℃，并将水(100 ml)一次性加入到所得混合物中，有大量固体析出。过滤后，将滤饼用冷的50%乙醇水溶液洗涤并50℃真空干燥，得到白色固体粉末，21.4 g，产率为78.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20(t, 3H), 3.85(s, 2H), 4.11(q, 2H), 7.17(t, 1H), 8.43(t, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.68, 49.95, 61.12, 108.02,117.40, 129.02, 132.09, 164.31, 166.03, 168.51,188.39.LC-MS(ESI,pos, ion) m/z: 274[M+H]。
2）、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成：
将3-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(50 mmol)和原甲酸三乙酯(75mmol)加热至回流(~140℃)并搅拌30分钟。然后加入乙酸酐(125 mmol)，继续加热约12小时。将混合物冷却并用NMP(250 mmol)和乙腈(150 ml)稀释并搅拌。向所得溶液中加入水(25 ml)，然后搅拌10分钟以分解过量的原甲酸三乙酯。
将上述所得溶液加入到6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(50 mmol)，NMP(250 mmol)和乙腈(100 ml)的悬浮液中，搅拌反应1小时，该过程中悬浮物逐渐溶解，将得到的均相溶液在2小时内加入水(200 ml)中，沉淀出黄色产物。过滤产物，用乙腈(100ml)和水(80 ml)的混合溶液洗涤湿饼。然后将湿饼用水(50 ml)洗涤并在60℃下真空干燥，得到黄色固体粉末，17.6g，产率为82.5%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 2.18(s, 3H), 4.19(q, 2H), 6.03(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.22(t, 1H), 8.38(t, 1H),9.15(s, 1H).13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.68, 25.37, 61.45, 98.47, 107.12, 114.05, 118.00, 129.56, 130.92,145.39, 159.86, 161.22, 162.98, 163.43, 164.28, 167.51,189.15.LC-MS(ESI,pos,ion) m/z: 427[M+H]。
3）、1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-7-(6-(异丁酰氧基)-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-硝基-4-氧代-1,4-乙酯二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成：
向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(50 mmol)和LiCl(100 mmol)的NMP溶液中在1小时40分钟内加入DBU(70 mmol)，保持内部温度不高于35℃。加入完毕后，将反应温度调节至23±5℃，并将反应搅拌2小时。当环化完成时，加入盐酸2-氮杂-螺[3.4]辛-6-醇(54 mmol)，在2小时内加入DBU(125 mmol)。加入完成后将反应温度调节至23±5℃，加入异丁酸酐(110 mmol)，将反应在35℃下搅拌1小时，然后冷却至23℃，此时加入乙酸乙酯(150 ml)，加入10%柠檬酸溶液(100 ml)，搅拌1小时后析出大量淡黄色固体，过滤，并用50 ml水洗涤两次。将产物在50℃下干燥，得到22.0 g淡黄色固体，产率为75.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -1.19(m, 1H), -1.00(s, 7H), 1.12(d, 6H),1.26(t, 3H), 1.31-1.48(m, 3H), 1.64(m, 1H), 2.18(s,3H), 4.24(q, 2H), 6.52(s,1H), 6.83(s, 1H), 7.23(s, 1H), 8.20(s, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.68,18.52, 25.37, 29.27, 31.77, 34.41, 43.25, 61.45, 67.01, 77.65, 91.85, 96.30,106.54,113.36, 128.90, 133.93, 143.93, 144.26, 156.78, 158.07, 159.13,163.55, 164.61,173.73, 177.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 584[M+H]。
实施例2、化合物2的制备
向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(50 mmol)和LiCl(100 mmol)的NMP溶液中在1小时40分钟内加入DBU(70 mmol)，保持内部温度不高于35℃。加入完毕后，将反应温度调节至23±5℃，并将反应搅拌2小时。当环化完成时，加入盐酸氮杂环丁烷-3-醇(54 mmol)，在2小时内加入DBU(125mmol)。加入完成后将反应温度调节至23±5℃，加入异丁酸酐(110 mmol)，将反应在35℃下搅拌1小时，然后冷却至23℃，此时加入乙酸乙酯(150 ml)，加入10%柠檬酸溶液(100 ml)，搅拌1小时后析出大量固体，过滤，并用50 ml水洗涤两次。将产物在50℃下干燥，得到18.4g淡黄色固体，产率为69.5%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16(d, 6H), 1.27(t, 3H), 2.48(s, 3H), 2.55(m, 1H), 4.02(t, 4H), 4.32(m, 2H), 4.95(m, 1H),7.03(s, 1H), 7.35(s, 1H), 8.56(s, 1H). 8.65(s, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.07, 19.19, 24.97, 34.59,55.07, 60.69, 70.08, 107.53, 108.48, 110.42, 119.14, 123.99,135.25, 141.33,145.78, 147.82, 153.79, 155.24, 165.94, 174.41, 176.03. LC-MS(ESI, pos, ion)m/z: 530[M+H]。
实施例3、化合物3的制备
向乙烯基酰胺、(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯)(50 mmol)和LiCl(100 mmol)的NMP溶液中在1小时40分钟内加入DBU(70 mmol)，保持内部温度不高于35℃。加入完毕后，将反应温度调节至23±5℃，并将反应搅拌2小时。当环化完成时，加入盐酸哌啶-3-醇(54 mmol)，在2小时内加入DBU(125 mmol)。加入完成后将反应温度调节至23±5℃，加入异丁酸酐(110 mmol)，将反应在35℃下搅拌1小时，然后冷却至23℃，此时加入乙酸乙酯(150 ml)，加入10%柠檬酸溶液(100 ml)，搅拌1小时后析出固体，过滤，并用50 ml水洗涤两次。将产物在50℃下干燥，得到21.0 g类白色固体，产率为75.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.29(t, 3H),1.76-1.93(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.57(m,2H), 3.84(m, 2H), 4.32(m,2H), 4.90(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.33(s, 1H), 8.66(d, 2H).13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.10, 19.19, 22.91, 24.90, 29.76, 34.58, 50.52, 54.67, 60.08,72.75, 107.52, 109.36, 110.42, 119.13, 123.71, 136.43, 141.35, 147.21,147.93,154.20, 155.03, 155.26, 165.94, 173.04, 176.38. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 558[M+H]。
试验例1、体外抗肿瘤细胞增殖的活性的测定
Cell Counting Kit-8（简称CCK-8）可用于简便而准确的细胞增殖和毒性分析。其基本原理为：该试剂中含有WST-8，其化学名2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯（1-Methoxy PMS）的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物（Formazan dye）。生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。因此可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析。本发明实施例1、实施例2和实施例3中所得化合物的抗肿瘤细胞增殖活性使用CCK-8法测定。培养在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的RPMI1640培养基中的肺癌细胞A549，生长覆盖率大于90%后，用胰蛋白酶消化。然后转移至96孔板上（2000细胞/孔）。继续培养过夜后，将实施例1、实施例2和实施例3中所得化合物以指定的工作浓度（10uM和100uM）处理细胞。孵育48小时后，加入10ulL CCK8于孔中。继续孵育3小时后，然后在450 nm波长下测量OD值。
结果见表1。结果表明实施例1、实施例2和实施例3中所得化合物在100uM的工作浓度处理下，均对肺癌细胞的增殖具有超过50%以上抑制作用，且实施例2所得化合物的抑制活性最强，达到89.97%。
表1实施例1-3所得化合物对于肺癌细胞的增殖抑制效果。
注：数值为抑制百分比。
试验例2、蛋白质免疫印迹法测定肿瘤细胞的凋亡机制。
培养好的A549细胞用胰蛋白酶消化后，转移至6孔板上（1X106细胞/孔）。继续培养过夜后，将实施例2所得化合物以50uM和100uM的工作浓度分别处理细胞。处理12小时后，收获细胞。培养的细胞收获后，使用全细胞裂解液（whole cell lysates，WCL）裂解后离心，加入样品缓冲液煮沸，进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后将蛋白转移到PVDF膜上，5% BSA封闭后，一抗AMPK和p-AMPK（激活的磷酸化的AMPK）和内参蛋白（GAPDH））孵育过夜，冲洗后HPR-标记的二抗室温孵育两个小时，冲洗后化学发光法检测Enhanced chemiluminescence(ECL) detection system。如图1所示，本发明所得化合物可以显著增加磷酸化AMPK（p-AMPK）的表达量，表明本发明所得化合物通过激活AMPK来抑制肿瘤的生长。
以上说明本发明所制备的化合物在肿瘤治疗中有积极意义，尤其是在肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）的治疗中能够有效抑制肿瘤细胞的生长，并激活AMPK通路，为抗肿瘤药物的研发提供了一条新的研究思路。
Claims (9)
1.一种二氢喹啉类衍生物，其化学结构通式如式I所示，
，式中，R选自/>、/>或/>。
2.如权利要求1所述的一种二氢喹啉类衍生物式I的合成路线为：
。
3.如权利要求1所述二氢喹啉类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在合适的溶剂中，以2,4-二氟-5-硝基苯甲酸，酰氯和3-乙氧基-3-氧代丙酸钾为原料，反应得到3-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
(2)以3-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺为原料，反应得到(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯；
(3)以(Z)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,4-二氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，相应的仲胺衍生物和异丁酸酐为原料，反应得到最终产物。
4.如权利要求3，所述合成步骤(1)中所述的溶剂优选为甲苯。
5.如权利要求3，所述合成步骤(1)中所述的酰氯优选为亚硫酰氯。
6.如权利要求1所述的二氢喹啉类衍生物在治疗肿瘤中的应用。
7.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述疾病肿瘤指肺癌。
8.如权利要求4所述的应用，其特征是，所述肺癌为非小细胞肺癌和小细胞肺癌等。
9.如权利要求4所述的应用，其特征是，所述肺癌为鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌、唾液腺型癌和未分类癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311680091.3A CN117624133A (zh) | 2023-12-08 | 2023-12-08 | 一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311680091.3A CN117624133A (zh) | 2023-12-08 | 2023-12-08 | 一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117624133A true CN117624133A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=90019810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311680091.3A Pending CN117624133A (zh) | 2023-12-08 | 2023-12-08 | 一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117624133A (zh) |
-
2023
- 2023-12-08 CN CN202311680091.3A patent/CN117624133A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20100016432A (ko) | Ｐｉ３ｋ 저해제로서 2-모르폴린-4-일-피리미딘 | |
| CN110483485A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN110194762B (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN108101926B (zh) | 含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN111423419B (zh) | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112300082B (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| CN106083704B (zh) | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 | |
| CN106336382A (zh) | 4‑饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂 | |
| CN117624133A (zh) | 一种二氢喹啉类衍生物及在肺癌治疗中的应用 | |
| CN108752412B (zh) | 乳香酸衍生物及其应用 | |
| CN113995758B (zh) | 咔唑-嘧啶衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112279834B (zh) | 一种fgfr4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用 | |
| WO2022032867A1 (zh) | 一类用于抑制前列腺癌细胞迁移的化合物 | |
| CN106146468B (zh) | 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂 | |
| CN110577546B (zh) | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN116096372A (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| CN113493443A (zh) | 对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法 | |
| CN113121370A (zh) | 十六烷氨丁三醇化合物、合成方法及其在抗肿瘤、抗真菌方面的应用 | |
| CN106632065B (zh) | 苯并咪唑类化合物及其应用 | |
| CN111675919A (zh) | Pcp及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110041336A (zh) | 嘧啶酮类化合物及其制得的组合物 | |
| CN110437149A (zh) | 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用 | |
| CN106866684B (zh) | 用于治疗肿瘤的大环衍生物 | |
| CN111004245B (zh) | 吡唑-嘧啶并咪唑类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN111423413B (zh) | 含(3-甲氧基-4-取代吡啶甲氧基)苯基单元的吡唑衍生物的制备与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |