CN117623960A - 一种碘美普尔中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘美普尔中间体5‑甲氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸（式1化合物）的制备方法，结构式
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种碘美普尔中间体5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的制备方法。
背景技术
碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X射线造影剂，可广泛地应用于血管内、蛛网膜下和体腔内造影，分别于1993年5月在意大利和1992年12月在英国被批准上市。碘美普尔与现在市场上同类型的非离子型造影剂（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压以及较低的粘度，可制成高达400mg（I）/ml的高浓度制剂，具有更优异的造影效果，因此，碘美普尔具有广阔的潜在应用市场。
5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸是制备碘美普尔的重要中间体，现有技术方案（见专利WO200947319）都是采用浓硫酸作溶剂，浓硫酸用量是5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸重量的7.36倍，再与甲基化试剂38%的甲醛水溶液反应，反应完成后加入大量的水使产品析出，浓硫酸用量大，产生了大量的稀硫酸废水，很难处理。
中国专利CN104356023对上述技术方案进行了改进，采用多聚甲醛作为甲基化试剂，在甲醇和浓硫酸的混合溶剂中反应，反应完成后同样加入大量的水析晶，再用甲醇水精制。该方法减少了浓硫酸的用量，但浓硫酸用量仍然达到了5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸重量的1.3~1.8倍，加水析晶后仍然产生了大量稀硫酸废水，且5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸与甲醇在硫酸的催化下，不可避免的会产生5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸甲酯杂质，影响产品收率和纯度，该专利报道的最高收率为87%。
综上所述，现有制备5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸技术方法都不能够避免浓硫酸的使用，并产生大量的稀硫酸废水，收率和纯度也不能令人满意。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种碘美普尔中间体5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的制备方法。本专利的发明者在研究中发现，利用经典的甲酸/甲醛反应体系可以轻松地将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸中的氨基甲基化，但存在较多的双甲基化副产物。在重复和优化现有工艺技术的时候也发现，大量的浓硫酸对反应很重要，减少浓硫酸的量或浓度同样会增加双甲基化副产物，这也可能是专利CN104356023收率不高的另一原因。
本专利的发明者经过大量的理论和实验对比研究发现：5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸中的氨基被单甲基化后，氮原子的亲核性更强，更容易再甲基化得到双甲基化物，然而在大量的强酸环境下，单甲基化的氨接受酸的质子被钝化，难以再甲基化得到双甲基化物。在此基础上，本专利发明人在甲酸溶液中添加其他酸，发现只有强酸才能钝化甲基化氨阻止生成双甲基化物，且酸性越强、酸的位阻越小，需要强酸的量越小。发明者惊喜地发现，所需强酸的量竟然只需要略大于等摩尔量的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸就会阻止双甲基化物的产生，并且生成的5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸可从甲酸体系中冷却析出，过滤就得到产品，极大地简化了后处理过程，甲酸还可以蒸馏回收后套用，极大地减少了废水的排放量和处理难度。
因此，本发明实际提供了一种改进的制备5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的方法，即通过以下方案来实现：将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸溶于甲酸和另一种强酸组成的混酸中，再加入甲基化试剂，加热反应完毕后，冷却析晶，过滤，得到5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸。本发明的化学方程式为：
。
按上述方案，所述强酸为三氟甲磺酸，高氯酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸或硝酸，优选盐酸，所用强酸与5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的摩尔比为1~3:1，优选1.5~2:1。
按上述方案，所述甲基化试剂为35~38%的甲醛水溶液或多聚甲醛，35~38%的甲醛水溶液或多聚甲醛与5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的摩尔比为5~15:1，优选8~12~:1。
按上述方案，所述反应温度为50~120℃，优选50~80℃；所述反应时间为6~15h，优选8~12h；所述冷却温度为0~30℃，优选0~10℃。
本发明具有以下有益效果：
1、完全避免了大量浓硫酸的使用，消除了使用浓硫酸的安全隐患，无需再处理大量稀硫酸废水；
2、创造性地采用甲酸和强酸组成的混酸做反应介质，强酸的用量最多为5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸重量的0.5倍，甲酸可以回收套用，且不用加入大量水稀释，酸废液相比现在工艺极大减少，极大地降低了废液处理难度和成本；
3、工艺简单易行，反应完后直接冷却析晶，产品收率高（大于90%），纯度好（HPLC纯度大于99%），无需进一步溶剂精制。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步的解释，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实施范围。
实施例1：
在1000ml三口瓶中加入甲酸400ml和35%的盐酸14g，搅拌升温至50℃，加入5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸50g，再缓慢加入37%的甲醛水溶液72.4g，加完升温至60℃反应8h。反应完毕，将反应液冷却至5℃左右，搅拌1h后过滤，滤饼用少量水洗涤，减压60℃干燥8h，得到灰白色5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸固体48.2g，收率94.0%，纯度99.5%。
实施例2：
在1000ml三口瓶中加入甲酸400ml和35%的盐酸18.7g，搅拌升温至50℃，加入5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸50g，再缓慢加入多聚甲醛32.1g，加完升温至80℃反应9h。反应完毕，将反应液冷却至5℃左右，搅拌1h后过滤，滤饼用少量水洗涤，减压60℃干燥8h，得到灰白色5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸固体47.9g，收率93.5%，纯度99.4%。
实施例3：
在1000ml三口瓶中加入甲酸400ml和70%的高氯酸19.3g，搅拌升温至50℃，加入5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸50g，再缓慢加入37%的甲醛水溶液72.4g，加完升温至60℃反应6h。反应完毕，将反应液冷却至5℃左右，搅拌1h后过滤，滤饼用少量水洗涤，减压60℃干燥8h，得到灰白色5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸固体48.5g，收率94.6%，纯度99.5%。
Claims (4)
1.一种碘美普尔中间体5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸溶于甲酸和另一种强酸组成的混酸中，再加入甲基化试剂，加热反应完毕后，冷却析晶，过滤，得到5-甲氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述强酸为三氟甲磺酸，高氯酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸或硝酸，优选盐酸，所用强酸与5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的摩尔比为1~3:1，优选1.5~2:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基化试剂为35~38%的甲醛水溶液或多聚甲醛，35~38%的甲醛水溶液或多聚甲醛与5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸的摩尔比为5~15:1，优选8~12:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度为50~120℃，优选50~80℃；所述反应时间为6~15h，优选8~12h；所述冷却温度为0~30℃，优选0~10℃。
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