CN117615772A - 含有五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分预防或治疗肝病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含来自藤黄果和五加属的提取物，更具体地涉及用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
Description
技术领域
本申请要求2021年5月12日提交的韩国专利申请第2021-0061558号和2022年5月4日提交的韩国专利申请第2022-0055720号的优先权，并且其全部说明书通过引用并入本文。
本发明涉及用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含五加属和藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分，更具体地，涉及用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
背景技术
肝脏除了在内脏器官中具有重要的代谢功能外，还具有多种功能，例如糖原储存、红细胞分解、血浆蛋白合成和解毒。由于肝脏是防止摄入外来物质造成损害的第一防御器官，因此肝功能下降可能会因病毒或各种药物而导致严重疾病。对肝脏有毒性的药物也是引起肝病的主要原因。大约一半的严重肝病是由药物引起的，其中大多数变成慢性肝病。
乙醇作为酒精的主要成分，对人体具有广泛而多样的生理和精神影响，已经对其代谢过程和毒性进行了研究。酒精代谢的结果是产生大量脂肪酸，并且脂肪在肝脏中蓄积，称为“酒精性脂肪肝”。这种酒精性脂肪肝病常常发展成慢性疾病，其中10％至35％的病例发生酒精性肝炎，8％至20％的病例发生肝硬化。
另一方面，非酒精性肝损伤是指尽管没有被认为对肝脏有害的饮酒史，但肝脏活检显示作为酒精性肝炎的特征性表现的脂肪改变(脂肪变性)和小叶性肝炎(脂肪性肝炎)的病例。非酒精性肝病的治疗原则是改善诸如饮食、运动疗法的生活习惯，但这难以可靠实施。由于非酒精性脂肪性肝炎进展为肝硬化或肝细胞癌的风险很高，因此需要更积极的药物治疗。正在尝试旨在改善氧化应激和胰岛素抵抗的治疗，氧化应激和胰岛素抵抗被认为在非酒精性脂肪性肝炎的发生和进展中很重要。然而，目前尚无已建立足够科学证据的治疗方法。
以姜黄素为主要成分的姜黄以及含有水飞蓟素为其主要成分的蓟科植物水飞蓟(Milk thistle)，作为国内肝功能改善剂，包含抗氧化剂维生素和类黄酮作为主要成分，由蒲公英根和枳椇树果实制成的产品正在出售。尤其是，食品和药物管理局目前批准的与改善肝功能相关的三种功能性原料为中国枳椇(Hovenia chinensis)、香菇菌丝体、水飞蓟，大部分原料依赖于进口。
发明内容
技术问题
因此，本发明的发明人进行了反复研究以开发出对各种肝病具有优异效果且副作用较少的新材料。结果发现，与单独施用每种物质相比，施用藤黄果提取物和五加属提取物或五加三萜苷元的组合产生了改善肝功能的协同效应，并且完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果(Garcinia cambogia)提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属(Acanthopanax)提取物、五加三萜苷元(Chiisanogenin)或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
因此，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
因此，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
因此，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
本发明的另一个目的是提供(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物用于制备用于治疗肝病的组合物的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗肝病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
技术方案
为了实现本发明的上述目的，本发明提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
此外，本发明提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物基本上由作为活性成分的以下组成：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供了(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物用于制备用于治疗肝病的组合物的用途。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供一种治疗肝病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
以下，将对本发明进行详细说明。
本发明提供一种用于预防或治疗肝病的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
几个世纪以来，藤黄果在印度和南亚一直被用作猪肉和鱼肉的酸味剂以及咖喱的香料。在韩国，根据《食品法典》，藤黄果提取物被用作控制体重的配方中的辅助成分(其使用的最低量应为5％以下，每日摄入量不得超过6g)。此外，在外国如美国，藤黄果作为膳食补充剂或食品成分出售，摄入水平为500至4,500mg/天。由于有报道称食用藤黄果会导致一些消费者出现急性肝毒性，因此在用量和施用周期方面需要特别注意。
另一方面，五加皮(Acanthopanacis Cortex)是属于五加科的灌木植物，具有五片叶片。韩国有15种五加皮，包括刺五加(Acanthopanax senticosus(RUPR.et MAX.)HARMS)、无梗五加(Acanthopanax sessiliflorus(RUPR.etMAX.)SEEM.)和刺五加微刺变种(Acanthopanax senticosus var.subinermisKITAGAWA)。由于无毒副作用，刺五加皮在东方医学中很早就被列为上药，其根、木质部(枝)已用作药物，叶、果实、花也可用作药用部分。五加皮的叶片含刺五加苷(chisanoside)，其根不仅含五加皮糖苷无梗五加苷B(Acanthoside B)和无梗五加苷D，而且还含有丁香苷(sylrgin glycoside)和香豆素苷。此外，五加皮含有水溶性多糖，可增强免疫力。五加皮味辛、苦、性温，已知五加皮作用于肝经和神经，具有祛风、益气、生精作用。此外，已知可缓解五虚(指由五脏虚弱引起的疾病)和七症(指由男性虚弱引起的七种症状)，用于腿不能用，增加身体能量，提高体力，头脑清醒，增强意志力，使身体轻盈，防衰老，净化体内不良血液，治疗各种症状如腰椎酸痛、男性烦躁、膀胱炎、女性烦躁等。
在本发明中，五加属植物的类型不受特别限制，只要它是五加属的植物即可。其非限制性实例可包括无梗五加(Acanthopanax sessiliflorus(RUPR.etMAX.)SEEM.)、刺五加(Acanthopanax senticosus(RUPR.et MAX.)HARMS)、刺五加微刺变种(Acanthopanaxsenticosus var.subinermis KITAGAWA)、药五加(Acanthopanax chiisanense NAKAI)、朝鲜五加(Acanthopanax koreanumNAKAI)、红脉五加(Acanthopanax rufinerve NAKAI)、首尔五加(Acanthopanaxseoulense NAKAI)、西博尔五加(Acanthopanax sieboloians)和紫花五加(Acanthopanax sieboldianum MAKINO)。在本发明中，无梗五加(RUPR.etMAX.)SEEM的提取物可以为上述五加属植物的单一提取物或其混合提取物，优选为无梗五加(RUPR.etMAX.)SEEM提取物。
在本发明的一方面，藤黄属提取物和五加属提取物可以各自独立地是来自花、叶、根、果实、茎、根皮、茎皮或其组合的提取物。
本发明中，可以使用通过使用本领域已知的提取和分离方法从自然界中提取和分离得到的藤黄果提取物和五加属提取物。本发明中定义的“提取物”是使用适当的溶剂从藤黄果和/或五加属中提取的提取物，并且包括例如藤黄果和/或五加属的粗提取物、极性溶剂可溶性提取物和非极性溶剂可溶性提取物。
作为从藤黄果和/或五加属中提取提取物的适当的溶剂，可以使用任意药学上可接受的有机溶剂，可以使用水或有机溶剂。各种溶剂，例如纯净水、醇(具有1至4个碳原子的无水或含水醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇)、丙酮、乙醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷和环己烷，尽管不限于此，它们可以单独或组合使用。优选地，可以使用10％(v/v)至90％(v/v)的乙醇(酒精)，更具体地可以使用10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的乙醇(酒精)。
提取方法可以选自由热水提取、冷针提取、回流冷却提取、溶剂提取、水蒸气蒸馏、超声提取、洗脱和压缩组成的组。另外，可以对所需的提取物进行常规的分级处理，并且可以通过使用常规的纯化方法来纯化提取物。本发明的生产藤黄果和/或五加属提取物的方法没有限制，可以使用任何已知的方法。
例如，本发明的组合物中所含的藤黄果和/或五加属提取物可以通过将通过热水提取或溶剂提取方法提取的初级提取物进行额外的处理(例如减压蒸馏以及冷冻干燥或喷雾干燥)而制备成粉末形式。此外，初级提取物可以通过使用各种色谱方法进一步纯化，例如硅胶柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
因此，在本发明中，藤黄果和/或五加属提取物包括在提取、分级或纯化的各个阶段获得的所有提取物、级分和纯化物、它们的稀释液、浓缩物或干燥产物。
在本发明的一方面，当该组合物包含藤黄果提取物和五加属提取物作为活性成分时，所述组合物可以通过分别制备藤黄果提取物和五加属提取物，然后将它们混合来制备，或者通过将藤黄果和五加属混合，然后制备提取物来制备。
在本发明中，五加三萜苷元为具有下式1的结构的化合物：
式1
在本发明中，五加三萜苷元可以分离自五加属植物提取物或其级分，是市售使用的，或是通过本领域已知的化学合成方法制备的。
在本发明的一种实施方式中，将五加属提取物使用一定比例的己烷与丙酮(己烷与丙酮的比例为4:1至1:1(w/v))的溶剂进行色谱，依次得到四个级分，其中第二级分使用甲醇与水比例为4:1(w/v)的溶剂进行色谱分离，得到两个亚级分，从第二级分中分离出式1的五加三萜苷元。
在本发明中，五加三萜苷元不仅包括式1的化合物，还包括其药学上可接受的盐，以及可由其制备的可能的溶剂合物、水合物、外消旋体和立体异构体。
本发明中的术语“五加三萜苷元的衍生物”是指与五加三萜苷元具有相同的核心结构的化合物或糖苷，并包括具有改善肝病的效果的化合物，但不限于此。其实例可包括五加三萜苷(chiisanoside)、22-α-五加三萜苷(22-α-hydrochisanoside)和22-α-五加三萜苷元(22-α-hydroxanogenin)等。
根据本发明的一种实施方式，在非酒精性脂肪肝动物模型中，确认了与各物质单独施用相比，藤黄果提取物和五加属提取物或藤黄果提取物和五加三萜苷元的组合施用对改善肝功能具有协同作用。具体地，确认了本发明的组合物具有抑制非酒精性脂肪肝动物模型的肝组织中的中性脂肪积累、改善血清中的LDL水平、以及抑制肝组织中的FAS mRNA表达的效果。考虑到藤黄果提取物可能引起肝毒性，本发明的组合物可以包含藤黄果提取物与五加属提取物或五加三萜苷元的组合，并以各物质不引起副作用或引起副作用的可能性极低的剂量进行施用，从而达到预防或治疗肝病的期望效果。
在本发明中，肝病可以选自非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝损伤、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌，并且可以优选为肝纤维化、肝硬化或由酒精性肝损伤引起的肝衰竭、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。
在本发明中，术语“协同效应”是指当组合施用各组分时出现的效应大于当每种组分单独施用时出现的效应的总和，如文献中描述。
术语“组合施用”是指将提取物或成分一起施用给受试者。提取物或成分一起施用意味着每种成分可以同时或以任何顺序或在不同时间相继施用以实现所需的治疗效果。
确认了，与单独使用每种成分相比，两种成分组合使用显示出更优异的抗脂肪肝效果。本发明的实施例表明，与单独使用每种成分相比，藤黄属提取物和五加属提取物的组合、或者藤黄属提取物和五加三萜苷元的组合可以表现出更优异的抗脂肪肝效果。具体地，与以任何其他比例混合时相比，藤黄属提取物和五加属提取物以1:1的重量比混合，或者藤黄属提取物和五加三萜苷元以3:1的重量比混合可以表现出更优异的抗脂肪肝作用。
在本发明的一方面，(i)和(ii)可以以1:0.005至50的重量比包含。
具体地，(i)和(ii)可以以1:0.005、1:0.006、1:0.007、1:0.008、1:0.009、1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49或1:50的重量比包含。
在本发明的另一个方面，(i)藤黄属提取物和(ii)五加属提取物的特征可以是，它们以1:0.005至25、优选1:0.05至5.0、更优选1:0.2至3、最优选选1:1至2的重量比包含。
在本发明的另一个方面，(i)藤黄属提取物和(ii)五加三萜苷元的特征可以是，它们以1:0.005至10、优选1:0.1至0.5、最优选1:0.2至0.5的重量比包含。
在本发明的一方面，本发明的组合物中包含的(i)和(ii)可以配制为单一组合物或单独的组合物的形式，并且优选配制为单独的组合物的形式。可以使用本领域常用的技术来配制。
在本发明的药物组合物中，(i)和(ii)可以同时、分别或依次施用。例如，如果本发明的药物组合物中包含的组分在单一组合物中，则它们可以同时施用，并且如果组分不在单一组合物中，则它们可以在其他组分施用之前、之后施用和/或与其他组分同时施用。根据本发明的药物组合物中所含的组分的施用顺序，即在什么时间点同时、单独或顺序施用各组分，可以由医生或专家确定。这种施用顺序可以根据许多因素而变化。
根据本发明的药物组合物可以仅包含上述(i)和(ii)，或者可以将它们与药学上可接受的载体一起配制为包含它们的合适形式，并且可以另外包含赋形剂或稀释剂。载体包括所有类型的溶剂、分散介质、水包油或油包水乳液、水性组合物、脂质体、微珠和微粒体。
药学上可接受的载体还可以包括例如用于口服施用的载体或用于肠胃外施用的载体。用于口服施用的载体可以包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。此外，用于口服施用的载体可包括用于口服施用的各种药物递送物质。另外，用于肠胃外施用的载体可以包括水、合适的油、盐水溶液、葡萄糖水溶液、乙二醇等，并且还可以包括稳定剂和防腐剂。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。除了上述成分之外，本发明的药物组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂等。其他药学上可接受的载体和制剂可参考本领域已知的那些。
在本发明中，根据目的或使用方式，组合物的含量没有太大限制，例如基于组合物的总重量，可以为0.01至99重量％，优选0.5至50重量％，更优选1至30重量％。另外，根据本发明的药物组合物除活性成分外还可以包含添加剂，例如药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的药物组合物可以包含0.1至99.9重量％的通过本发明的方法制备的包含(i)和(ii)的组合物，以及99.9％至0.1重量％的载体。
根据本发明的药物组合物可以单独包含药学有效量的化合物，或者可以另外包含一种或多种药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以以单剂量或通过在长时间内施用多剂量的分级治疗方案向患者施用。在上文中，药学有效量是指显示出比阴性对照更大的反应的量，并且优选地是指足以治疗或预防肝病的量。根据本发明的组合物的有效量可以是0.001至1000mg/kg体重/天，并且优选1至2000mg/kg体重/天，但本发明不限于此。然而，药学有效量可以根据多种因素适当变化，例如疾病及其严重程度、患者的年龄、体重、健康状况和性别、施用途径和治疗周期。
本发明的组合物可以通过任何方法(例如口服或肠胃外施用)施用至包括人类在内的哺乳动物。肠胃外施用方法可包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠施用。
本发明的药物组合物可以根据上述施用途径配制为用于口服施用或肠胃外施用的制剂。
在用于口服施用的制剂的情况下，本发明的组合物可以通过使用本领域已知的方法配制成散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。例如，用于口服施用的制剂可以通过如下来制备：将活性成分与固体赋形剂混合，研磨该混合物，向其中添加合适的助剂，并将它们加工成颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂的实例可以包括：糖类，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇；淀粉，包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；以及填充剂，例如明胶和聚乙烯吡咯烷酮。另外，在某些情况下，可以添加交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或海藻酸钠作为崩解剂。此外，本发明的药物组合物还可以包含抗凝血剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂和防腐剂。
在用于肠胃外施用的制剂的情况下，本发明的组合物可以通过本领域已知的方法配制成注射剂、乳霜剂、洗剂、外用软膏剂、油剂、保湿剂、凝胶剂、气雾剂和鼻吸入剂的形式。这些制剂以所有药物化学中公知的配方进行描述。
本发明的组合物的总有效量可以以单剂量施用至患者，或者可以通过在长时间内施用多剂量的分级治疗方案施用。布洛芬和地塞米松的用量是根据配制方法、施用途径、治疗次数以及患者的年龄、体重、健康状况、性别、疾病严重程度、饮食和排泄率等多种因素确定的。因此，考虑到这一点，本领域的任何技术人员将能够确定本发明的组合物的合适的有效剂量。
另一方面，当(i)和(ii)以单一制剂的形式施用时，制剂可以通过如下来制备：适当地选择混合比例，使得每日剂量等于或低于各组分的最大允许值，并且混合制剂可以每日一次或分几次剂量施用。
根据本发明的药物组合物在其制剂、施用途径和施用方法方面没有特别限制，只要其表现出本发明的效果即可。
(i)和(ii)的混合比例、剂量和施用时间可以由本领域技术人员考虑患者的疼痛水平、患者对药物的敏感性、副作用等来选择和施用。
根据本发明的药物组合物通过组合施用两种组分(i)和(ii)，可以表现出与单独施用它们各自相比，预防或治疗肝病的效果增加，并且有效地减少由于每种药物过量给药或长期施用可能引起的副作用。
本发明还提供一种用于预防或改善肝病的食品组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
本发明的食品组合物包括常规意义上的所有食品，包括诸如功能性食品、营养补充剂、保健食品、食品添加剂等所有形式。这种类型的食品组合物可以根据本领域已知的常规方法制备成各种形式。
本发明的食品组合物可以包含保健功能食品。本发明中使用的术语“保健功能食品”是指采用具有对人体有用的功能特性的原料或成分制造和加工成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体剂和丸剂形式的食品。这里，“功能性”是指与人体的结构和功能相关的达到对健康目的有用的效果，例如调节营养或发挥生理功能。本发明的保健功能食品可以通过本领域常用的方法来制备，并且可以通过添加本领域常用的原料和组分来制备。
另外，保健功能食品的制剂可以不受限制地制造，只要其是被认可为保健功能食品的制剂即可。本发明的食品组合物可以以多种制剂制造。此外，与一般药物不同，它以食物为原料，因此具有不存在长期服用药物可能产生的副作用、便于携带的优点。因此，本发明的保健功能食品可以作为改善肝病或增强治疗效果的佐剂消耗。
例如，保健功能食品可以以包含上述(i)和(ii)的茶、果汁和饮料的形式消耗，或者可以通过造粒、胶囊化和粉末化来消耗。另外，可以通过将其与已知对预防、改善或治疗肝病具有作用的已知物质或活性成分混合而以组合物的形式制备。
另外，本发明的食品组合物可以含有各种营养素、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精和碳酸饮料中使用的碳酸化剂。食品组合物还可以含有用于生产天然果汁、果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。这些成分可以单独使用或组合使用。尽管这样的添加剂的比例不是很重要，但通常在每100重量份本发明的食品组合物中选择0.01至0.3重量份。然而，本发明不限于此。
此外，如常规饮料一样，本发明的食品组合物可以包含各种调味剂或天然碳水化合物作为附加组分。碳水化合物包括单糖如葡萄糖和果糖，二糖如麦芽糖和蔗糖，多糖如糊精和环糊精，以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。甜味剂可包括天然甜味剂例如奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物，或合成甜味剂例如糖精和阿斯巴甜。每100mL本发明的组合物中天然碳水化合物的比例通常可为约0.01至0.04g，优选约0.02至0.03g，但本发明不限于此。
本发明还提供一种用于预防或改善肝病的兽用组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
根据常规方法，本发明的兽用组合物还可包含根据常规方法的合适的赋形剂和稀释剂。赋形剂和稀释剂可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、鲸蜡醇、硬脂醇、液体石蜡、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和矿物油。
根据本发明的兽用组合物还可包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。根据本发明的兽用组合物可通过使用本领域熟知的方法配制以在施用至动物后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。制剂可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软明胶胶囊或硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、无菌外用制剂等形式。
根据本发明的兽用组合物可以根据动物的年龄、性别和体重而变化，但是可以以0.1至100mg/kg的量每天一次或多次施用。另外，剂量可以根据施用途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少。因此，剂量不以任何方式限制本发明的范围。
本发明还提供一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
除了根据本发明的组合物之外，“饲料组合物”可以包含食品标准和规范(“食品法典”)中描述的可用作食品的食品原料和食品添加剂法典中描述的食品添加剂作为活性成分，除了根据本发明的上述组分之外。此外，即使饲料组合物不包含可用作食品的食品原料或食品添加剂，也可以包含属于“饲料标准和规范”附件1中单一饲料范围内的原料以及属于附件2中辅助饲料的范围内的原料。
“饲料组合物”可以是根据“饲料标准和规范”的补充饲料中的提取剂，或者可以是包含补充饲料的配合饲料。
当制备饲料组合物时，(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元衍生物的含量不需要特别限制，只要饲料组合物显示出预防或改善肝病即可，但可以是例如0.1至99重量％，0.5至95重量％，其可以以1至90重量％、2至80重量％、3至70重量％、4至60重量％和5至50重量％包含。
饲料组合物中活性成分(i)和(ii)的含量可以根据摄取动物的状况、体重以及疾病的存在、程度和时期而变化，但是可以由本领域技术人员适当地选择。例如，基于每日剂量，其可以是1至5,000mg，优选5至2,000mg，更优选10至1,000mg，甚至更优选20至800mg，并且最优选50至500mg。施用次数不需要特别限制，但可以由本领域技术人员在每天3次至每周1次的范围内调整。在出于健康和保健目的或健康控制而长期摄入的情况下，可以低于上述范围。
本发明还提供(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物用于制备用于治疗肝病的组合物的用途。
本发明还提供一种治疗肝病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
本发明的术语“有效量”是指当施用至受试者时表现出改善、治疗、检测、诊断伤口或者抑制或减少伤口进展的效果的量。另外，术语“个体”可以是动物，优选哺乳动物，特别是包括人类在内的动物，并且还可以是源自动物的细胞、组织或器官。受试者可以是需要该效果的患者。
本发明的术语“治疗”泛指改善受伤区域或由伤口引起的症状，可以包括治愈、基本上预防或改善伤口的状况，并且包括减轻、治愈或预防由疾病引起的一种或大部分症状，但本发明不限于此。
如本文所用，术语“包含”以与“包括”或“特征在于”相同的含义使用。根据本发明的组合物或方法不排除未具体提及的额外组分或方法步骤。另外，术语“由......组成”是指排除未单独描述的额外元素、步骤或组分。术语“基本上由......组成”是指，除了所描述的材料或步骤之外，基本上不影响其基本特性的材料或步骤也可以包含在组合物或方法的范围内。
有益效果
本发明提供的组合物通过施用藤黄果提取物与五加属提取物或五加三萜苷元组合，与单独施用每种物质相比，可以表现出增强的预防或治疗肝病的效果，并且可以有效减少因过量或长期施用各物质而可能引起的任何副作用的可能性。
附图说明
图1是显示根据提取五加属的条件(例如溶剂和温度)的五加三萜苷元的收率的结果。
图2是从五加属提取物中获得五加三萜苷元的分级步骤的示意图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明。但以下实施例仅用于说明本发明，本发明并不限于此。
实施例1：实验材料的制备
(1)藤黄果提取物的制备
使用Sabinsa Korea Corporation出售的原料(批号C150292E)作为藤黄果提取物，HCA购自Chromadex(ASB-00008387-250)。
(2)五加属提取物的制备
3g压碎的五加属叶(学名：无梗五加(Eleutherococcus sessiliflorus(Rupr.&Maxim.))，Voucher编号：KRIB 0079085-0079086，获得自忠清南道天安市修身面)放入瓶中，添加100mL对应于上述溶剂条件的溶剂，在以下温度条件下在水浴中提取5小时，然后在室温下冷却1小时。将混合物在滤纸(advantecNO.2，5μm)上过滤，然后浓缩，精确量取30mL50％(30℃和60℃的样品)和100％MeOH(90℃的样品)溶剂以完全溶解提取物，然后以相同方式重复提取一次，通过注射器过滤(advantec，0.2μm)后进行UPLC分析。使用获得的提取物(30mg/mL)进行响应面分析。
通过应用各种乙醇浓度(30％、60％和90％)和提取温度(30℃、60℃和90℃)最终得到9种提取物，并测量干燥原料中的五加三萜苷元含量，如图1。
参考图1，确认了在某种提取条件下，原料中的五加三萜苷元的含量显得较高。特别地，确认了，在所有浓度的乙醇溶剂中，60℃的提取温度使五加三萜苷元含量最高。此外，作为使用minitab 18(Eretec Inc.)进行响应面分析的统计分析结果，确认60℃下的60％乙醇是最佳条件。
(3)五加三萜苷元的分离
将15.0kg五加属叶在30℃的温度下用80％甲醇进行溶剂提取，3天内重复3次。将2.9kg提取物进行开柱色谱(N.P.)以获得四个级分(即Fr1至Fr4)。此时使用的溶剂具有的己烷与丙酮的比例为4∶1至1∶1(W/V)。四个级分中，Fr.2(28.38g)采用甲醇与水比例为4∶1(W/V)的溶剂进行开柱层析，得到两个小级分(即Fr.2-1和Fr.2-2)，从而获得具有以下物理性质的呈木脂素结构的由式1表示的化合物1(Fr.2-2，五加三萜苷元，13.0g)(图2)。
式I
白色无定形粉末；[α]25D+7.8(c 0.1，CH3OH)；HRESI-MS：m/z 483.3176[M-H]-(C30H43O5的计算值：483.3110)；1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δH：3.72(1H，d，J＝8.0Hz，H-1)，2.82(1H，dd，J＝8.0，15.0Hz，H-2a)，3.12(1H，d，J＝15.0Hz，H-2b)，2.84(1H，m，H-5)，1.85(1H，m，H-6a)，1.49(1H，m，H-6b)，1.43(1H，m，H-7a)，1.20(1H，m，H-7b)，2.75(1H，d，J＝9.0Hz，H-9)，4.61(H，d，J＝9.0Hz，H-11)，2.58(1H，m，H-12a)，1.56(1H，m，H-12b)，2.89(1H，m，H-13)，1.15(1H，m，H-15a)，1.75(1H，m，H-15b)，2.55(1H，m，H-16a)，1.79(1H，m，H-16b)，1.68(1H，s，H-18)，3.52(1H，dd，J＝5.0，11.0Hz，H-19)，2.19(1H，m，H-21a)，1.47(1H，m，H-21b)，2.25(1H，s，H-22a)，1.54(1H，s，H-22b)，5.02(1H，s，H-23a)，5.13(1H，s，H-23b)，1.87(3H，s，H-24)，0.99(3H，s，H-25)，1.00(3H，s，H-26)，1.07(3H，s，H-27)，4.64(1H，m，H-29a)，4.94(1H，d，J＝2.0Hz，H-29b)，1.69(3H，s，H-30)；13C NMR(125MHz，吡啶-d5)δC：70.8(C-1)，39.1(C-2)，173.4(C-3)，148.0(C-4)，49.8(C-5)，25.5(C-6)，32.7(C-7)，41.9(C-8)，44.4(C-9)，44.3(C-10)，75.7(C-11)，32.9(C-12)，35.6(C-13)，42.5(C-14)，29.9(C-15)，33.9(C-16)，56.7(C-17)，49.9(C-18)，48.1(C-19)，150.8(C-20)，31.1(C-21)，37.6(C-22)，114.2(C-23)，23.8(C-24)，19.3(C-25)，18.1(C-26)，14.0(C-27)，179.1(C-28)，110.9(C-29)，19.2(C-30)。
使用ACQUITYTM超高效液相色谱(UPLC)和电荷气溶胶检测器(CAD)检测器对提取物和级分的组分进行分析。此时，使用0.1％FA(甲酸)/DW作为溶剂A，使用0.1％FA/ACN(乙腈)溶剂作为溶剂B。在下表1所示的梯度条件和下表2所示的CAD条件下进行分析。
表1
| 时间(min) | 流速(ml/min) | ％A | ％B |
| 0.00 | 0.400 | 90 | 10 |
| 1.20 | 0.400 | 90 | 10 |
| 3.00 | 0.400 | 70 | 30 |
| 4.00 | 0.400 | 65 | 35 |
| 9.00 | 0.400 | 30 | 70 |
| 11.00 | 0.400 | 0 | 100 |
| 13.10 | 0.400 | 0 | 100 |
| 13.20 | 0.400 | 90 | 10 |
| 15.00 | 0.400 | 90 | 10 |
表2
| 条件 | |
| 过滤器 | 2.0 |
| 数据速率 | 20Hz |
使用BEH C18，1.7μm，2.1X 100mm作为色谱柱。5μl的提取物以1mg/ml的浓度使用。
实施例2：肝功能改善效果评价
(1)实验方法
1)非酒精性脂肪肝动物模型
1-1)样品的处理方法
8周龄雄性C57bl/6J小鼠适应基础饲料(AIN-76A饮食)2周，然后从10周龄起饲喂含有60kcal％饮食诱导的肥胖饮食配方(D12451)的HFD饮食2周。当小鼠的平均体重达到至少28克时，将单一样品(即藤黄属提取物、五加属提取物或五加三萜苷元)及其复合样品与HFD饮食一起施用10周。
1-2)非酒精性脂肪肝动物模型的分析
分析了与施用单一组合物相比，通过施用藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元的复合组合物是否抑制由于高脂肪饮食摄入而在肝脏中累积的甘油三酯含量。为了测量肝脏中沉积的脂肪含量，将0.1g肝脏匀浆，并使用自动生化分析仪(Hitachi-720，日立医疗，日本)测量上清液中的甘油三酯(TG)含量。结果如下表1所示。为了测量血清中的低密度脂蛋白(LDL)，使用自动生化分析仪测量从实验动物分离的血浆。结果如下表2所示。使用RNAsolB(Tel-Test)溶液提取RNA，然后使用一步式SYBR Green PCR试剂盒(ABscience)进行cDNA合成和实时PCR分析，以确定从每只实验动物中提取的肝脏中脂肪酸合酶(FAS)基因的表达模式。作为PCR的引物，使用正向5'-CTGAGATCCCAGCACTTCTTGA-3'(SEQ ID NO：1)和反向5'-GCCTCCGAAGCCAAATGAG-3'(SEQ ID NO：2)。使用Applied Biosystems7500实时PCR系统(Applied Biosystems，美国)进行实时定量PCR。结果如下表3所示。
2)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型
2-1)样品的处理方法
8周龄的雄性C57bl/6J小鼠被饲喂NASH诱导饮食(#A06071302饮食)8周，并且从第9周开始，将单一样品(即藤黄属提取物、五加属提取物或五加三萜苷元)及其复合样品与NASH膳食饲料(#A06071302饮食)一起施用8周。
2-2)非酒精性脂肪性肝炎动物模型的分析
为了通过使用非酒精性脂肪性肝炎(NASH)诱导的动物模型来验证藤黄属提取物(公告原料，60％HCA)和五加三萜苷元或其混合物在每个非临床施用浓度下的功效，观察通过饲喂诱导NASH饮食饲料(#A06071302)引起的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)C57bl/6J小鼠模型血清中的肝组织损伤生物标志物天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的变化，结果分别如表11和表12所示。另外，对肝组织中的肝纤维化生物标志物羟脯氨酸的变化的观察结果如表13所示。
3)脂肪酸诱导的细胞内脂肪堆积的实验
人肝源性HepG2细胞系购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，VA，美国)。HepG2细胞在37℃，供应5％二氧化碳的培养箱中培养。对于细胞培养，使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％抗生素(青霉素-链霉素，Gibco)的MEM(Gibco目录号11095-098)培养基。将HepG2细胞以1X104个细胞/孔接种在96孔板中，24小时后用150μM油酸(油酸钠，Sigma，美国)处理24小时以增加细胞内脂肪积累。药物处理组在用油酸处理前1小时进行处理。实验完成后，用4％甲醛固定细胞10分钟，并用PBS缓冲液洗涤两次。添加含有BODIPY 490/503(InvitrogenCorporation，NY，美国)的溶液并在室温下培养30分钟。此时荧光染料BODIPY的终浓度为2μg/ml。反应完成后，用PBS缓冲液洗涤板3次，当只剩下最少量的PBS时，使用SpectraMax M4酶标仪(Molecular Devices，美国)对荧光进行定量。此时，激发波长为485nm，发射波长为525nm。该实验是通过用铝箔阻挡光线以允许尽可能少的光线进入来进行的。结果如下表6和表7所示。
在本发明的实验条件下，如CCK-8(Dojindo)试剂盒中所述，通过将90μl培养基与10μl CCK-8溶液混合，每孔添加100μl并使混合物反应至少30分钟至1小时，然后测量450nm处的吸光度，来测定细胞活力。以阴性对照为100％，根据下面的公式1计算细胞活力，结果如下表8和9所示。
公式1
细胞活力(％)＝(提取物处理组的OD450nm值/阴性对照组的OD450nm值)×100
4)酒精性肝损伤恢复疗效的分析
为了培养HepG2细胞(人源性肝癌细胞系)，使用补充有10％胎牛血清的DMEM培养基(WEKGEBE，韩国)将细胞以1×106个细胞/孔的浓度悬浮，并在60mm培养皿(ThermoFisher Scientific)中培养细胞24小时。为了在24小时后诱导酒精性肝损伤，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为含有0.4M乙醇(Sigma aldrich)的培养基，并将细胞培养24小时。为了确认药物在酒精性肝损伤期间的作用，在换液过程中用药物处理培养基。为了确认肝损伤的恢复，将5mg/ml MTT溶液(噻唑蓝四唑溴化物，Sigma Aldrich)添加到每个培养皿中至浓度为100mg/ml，并孵育30分钟。然后除去MTT溶液，将所得甲臜溶解于2ml DMSO中，各100μl转移至96孔板中，在540nm处测定吸光度。根据上述公式1计算细胞生长速率，结果如下表10所示。
(2)实验结果
根据上述实验方法进行的各实验的结果如下表3至表9所示。
表3
取决于藤黄属提取物和五加属提取物的混合比例的脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝细胞模型中细胞内脂肪积累的抑制作用
如上表3所示，确认与单独处理藤黄属提取物和五加属提取物时相比，当组合处理藤黄属提取物和五加属提取物时观察到协同效应。特别地，确认当藤黄属提取物与五加属提取物的重量比为60:15至15:22.5时，其组合使用显示出最佳效果。
表4
取决于藤黄属提取物和五加三萜苷元的混合比例的脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝细胞模型中细胞内脂肪积累的抑制作用
如上表4所示，确认与单独处理藤黄属提取物和五加三萜苷元时相比，当组合处理藤黄属提取物和五加三萜苷元时观察到协同效应。特别地，确认当藤黄属提取物与五加三萜苷元的重量比为30:4.8至15:5.4时，其组合使用显示出最佳效果。
表5
藤黄属提取物(公告原料，60％HCA)和五加属提取物各自处理及其组合处理后脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝细胞模型细胞活力的变化
表6
藤黄属提取物(公告原料，60％HCA)和五加三萜苷元各自处理及其组合处理后脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝细胞模型细胞活力的变化
同时，表5和表6分别是显示在与表3和表4中的实验相同条件下的细胞活力的结果，并且确认了在该实验的条件下用药物处理没有引起细胞活力的显著变化。
根据细胞实验结果，实验组以显示最佳组合效果的含量比例形成，并进行后续的体内效果评价实验。
表7
藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元对非酒精性脂肪肝动物模型肝组织中的中性脂肪积累的抑制率
相对于正常组，##p＜0.01；相对于HFD对照组，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
如上表7所示，发现与藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，降低因高脂肪饮食摄入而积累在肝脏中的甘油三酯含量的效果更高。
表8
藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元化合物对非酒精性脂肪肝动物模型血清中LDL的改变
相对于正常组，##p＜0.01；相对于HFD对照组，*p＜0.05。
如上表8所示，确认了与藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，降低因HFD施用而增加的血清中LDL水平的效果显著更高。
表9
藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元化合物对非酒精性脂肪肝动物模型肝组织中FAS mRNA表达的抑制作用
相对于正常组，##p＜0.01；相对于HFD对照组，**p＜0.01，***p＜0.001。
如上表9所示，确认了与藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物、五加属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，降低从实验动物肝脏中提取的肝脏中FAS基因表达的效果显著更高。
表10
酒精性肝损伤恢复细胞实验
如上表10所示，确认了与藤黄属提取物和五加属提取物各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物和五加属提取物的复合组合物的组中，对酒精导致的细胞死亡的抑制作用(即肝细胞保护作用)增强更多。
表11
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型血清中AST的变化
AST是存在于肝细胞中的一种酶，是一种肝损伤生物标志物，当肝损伤发生时，该酶会渗入血液中。如上表11所示，确认了与藤黄属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型血清中天冬氨酸转氨酶(AST)的抑制作用(即肝细胞保护作用)增强更多。
表12
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型血清中ALT的变化
ALT是存在于肝细胞中的一种酶，是一种肝损伤生物标志物，当肝损伤发生时，该酶会渗入血液中。如上表12所示，确认了与藤黄属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型血清中丙氨酸转氨酶(ALT)的抑制作用(即肝细胞保护作用)增强更多。
表13
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型肝组织中纤维化标志物(羟脯氨酸)的变化
羟脯氨酸是胶原蛋白的主要成分，也是肝纤维化的生物标志物。如上表13所示，与藤黄属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，对非酒精性脂肪性肝炎动物模型肝组织中羟脯氨酸的抑制作用(即肝细胞保护作用)增强更多。
如上表11至13所示，与藤黄属提取物和五加三萜苷元各自单独施用的组相比，在施用了藤黄属提取物和五加三萜苷元的复合组合物的组中，改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关指标的效果增强更多。
如上所述，确认了与藤黄属提取物和五加属提取物或五加三萜苷元各自单独施用的组相比，施用了藤黄属提取物和五加属提取物或五加三萜苷元的复合组合物的组显示出显著改善的预防或治疗肝病的效果。
工业实用性
本发明提供的组合物通过施用藤黄果提取物与五加属提取物或五加三萜苷元组合可以表现出，与单独施用每种物质相比增强的预防或治疗肝病的效果，并且可以有效减少因过量或长期施用各物质而可能引起的任何副作用的可能性。因此，该组合物具有很高的工业实用性。
<110> 韩国生命工学研究院(Korea Research Institute of Bioscience andBiotechnology)
<120> 含有五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分预防或治疗肝病的组合物
<130> OP22-0016/PCT
<150> KR 10-2021-0061558
<151> 2021-05-12
<150> KR 10-2022-0055720
<151> 2022-05-04
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 正向引物
<400> 1
ctgagatccc agcacttctt ga 22
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 反向引物
<400> 2
gcctccgaag ccaaatgag 19
Claims (15)
1.一种用于预防或治疗肝病的药物组合物，所述组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果(Garcinia cambogia)提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述藤黄属提取物和所述五加属提取物各自独立地是来自花、叶、根、果实、茎、根皮、茎皮或其组合的提取物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述五加属提取物是选自由以下组成的组中的至少一种提取物：无梗五加(Acanthopanax sessiliflorus(RUPR.et MAX.)SEEM.)、刺五加(Acanthopanax senticosus(RUPR.et MAX.)HARMS)、刺五加微刺变种(Acanthopanaxsenticosus var.subinermis KITAGAWA)、药五加(Acanthopanax chiisanense NAKAI)、朝鲜五加(Acanthopanax koreanum NAKAI)、红脉五加(Acanthopanax rufinerve NAKAI)、首尔五加(Acanthopanax seoulense NAKAI)、西博尔五加(Acanthopanax sieboloians)和紫花五加(Acanthopanax sieboldianum MAKINO)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肝病选自由非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝损伤、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌组成的组。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述藤黄果提取物和所述五加属提取物各自独立地或同时通过如下提取：(a)使用提取溶剂进行溶剂提取，所述提取溶剂选自由以下组成的组：水、具有1至4个碳原子的无水或含水醇、丙二醇、丁二醇、甘油、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、己烷及其组合；(b)超临界提取；或(c)超声提取。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述五加三萜苷元分离自五加属植物。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，(i)和(ii)是单一组合物或单独的组合物形式。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，(i)和(ii)同时、分别或依次施用。
9.一种用于预防或改善肝病的食品组合物，所述组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
10.一种用于预防或改善肝病的兽药组合物，所述组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
11.一种用于预防或改善肝病的饲料组合物，所述组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
12.(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物用于制备用于治疗肝病的组合物的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述肝病选自由非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝损伤、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌组成的组。
14.一种治疗肝病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含以下作为活性成分：(i)藤黄果提取物、羟基柠檬酸(HCA)或羟基柠檬酸的衍生物；和(ii)五加属提取物、五加三萜苷元或五加三萜苷元的衍生物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述肝病选自由非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝损伤、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌组成的组。
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