CN117608163A - 一种微珠的自组装方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种微珠的自组装方法，涉及生物芯片技术领域。微珠的自组装方法包括将光刻胶涂敷于基板并在所述基板的第一表面形成光刻胶基底；在所述光刻胶基底形成凹槽阵列区，然后将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中；再对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理，以将微珠固定于所述凹槽内。本申请提供的微珠的自组装方法，通过加热的处理方式能够将形成于光刻胶基底的各个凹槽的尺寸略微缩小，从而降低凹槽与微珠之间的间隙，使微珠更稳固地组装于凹槽内，且在后续试验过程中不易脱落，提高了微珠组装的稳固性。

Description

一种微珠的自组装方法
技术领域
本申请涉及生物芯片技术领域，具体而言，涉及一种微珠的自组装方法。
背景技术
生物芯片(biochip)技术是80年代发展起来的一门新兴技术，通常生物芯片是以硅片、玻璃或者高分子材料等作为基底材料，并集成有DNA、RNA、多肽、蛋白质等至少一种生物活性物质，然后利用荧光探针或同位素探针与生物活性物质进行杂交，再采用先进的成像设备获取图像信息，从而获取微观数据信息。生物芯片主要有基因芯片(DNA芯片)、蛋白质芯片和组织芯片三大类。其中，基因芯片(DNA芯片)现已经成为一种有效的基础及临床医学研究办法，可以支持一次性检测几万种基因表达水平或者几百万个DNA遗传标记，为科研和临床工作者提供了强大的技术平台。基因芯片是通过检测基底材料与带有荧光标记的DNA探针分子杂交后的信号强弱来获取DNA样品分子的数量和序列信息。
自组装(self-assembly)，是指基本结构单元(分子，纳米材料，微米或更大尺度的物质)自发形成有序结构的一种技术。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发地组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。在我们生活中，自组装无处不在。从宏观角度，一个系统从无序变成有序的过程，就是一种自组装的过程；从微观角度，细胞的演变以及基于细胞的组织生长，也是自组装的过程；自组装也是合成各种纳米结构有效的策略，促进纳米科学的发展；自组装是许多动态结构单元系统的共同点，从智能材料和自愈结构到网状传感器和计算机网络。目前定向组装方法中最有前途的几种：毛细管力组装、静电组装、光学打印、基于DNA的组装和电泳沉积，其中毛细管力组装和静电组装效果最佳。毛细管力组装主要是利用表面张力，有一个向下的残余力，将颗粒推入空腔。而静电组装则是在基底上引入带电荷物质(如正负电荷)将带电荷的颗粒(如负正电荷)吸引。
现有的生物芯片的自组装方法通常是以硅基板作为基板，在硅基板的表面刻蚀出数十万、数百万甚至上亿的小孔。然后将表面共价偶联有DNA探针的微珠按一定比例混合均匀，随机组装在硅基板上，硅基板上的每个小孔用来容纳一个微珠，最终组装成高密度基因芯片。而微珠组装的好坏不仅直接影响到基因芯片的装载密度，更关系到后续检测性能的好坏。因此如何更稳固地完成微珠的组装，使微珠在后续试验过程中不易脱落是基因芯片生产制造过程的重难点问题。
发明内容
本申请提供一种微珠的自组装方法。该方法可以使微珠更稳固地组装于凹槽内，且在后续试验过程中不易脱落。
具体地，本申请是通过如下技术方案实现的：
本申请提供了一种微珠的自组装方法，包括：
将光刻胶涂敷于基板并在所述基板的第一表面形成光刻胶基底；在所述光刻胶基底形成凹槽阵列区，然后将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中；
对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理，以将微珠固定于所述凹槽内。
可选地，所述加热处理的温度为大于25℃且小于100℃。
可选地，所述加热处理的时间为5～60min。
可选地，所述凹槽的直径与所述微珠的直径的差值为不大于0.5um。
可选地，在对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理之前，还包括对组装有所述微珠的光刻胶基底进行真空处理。
可选地，所述真空处理的真空压力为-20KPa～-60KPa，所述真空处理的时间为5～60min。
可选地，将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中包括：将均匀分散的微珠溶液滴加于所述光刻胶基底的凹槽阵列区；将承载有所述微珠溶液的光刻胶基底相对于水平面倾斜设置于超声波装置中，并使所述凹槽阵列区朝向所述超声波装置的上方；所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角不大于30°；然后在超声波的条件下，将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中。
可选地，所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角为15～20°。
可选地，所述凹槽阵列区内各个凹槽的直径为5.1～5.3um，所述微珠的直径为4.8～5.0um，相邻两个凹槽之间的间距为2.8～3um。
可选地，所述超声波处理的时间为15～20min。超声波的功率为70W～100W。
本申请提供的技术方案可以达到以下有益效果：
本申请提供了一种微珠的自组装方法，通过加热的处理方式能够将形成于光刻胶基底的各个凹槽的尺寸略微缩小，从而降低凹槽与微珠之间的间隙，使微珠更稳固地组装于凹槽内，且在后续试验过程中不易脱落，提高了微珠组装的稳固性。
附图说明
图1为本申请一示例性实施例示出的微珠的自组装方法的一种流程图。
图2为本申请一示例性实施例示出的微珠的自组装方法的一种具体流程图。
图3为本申请实施例1将微珠固定于凹槽内的光刻胶基底置于SEM扫描电镜下的微观结构图。
图4为本申请实施例6将微珠固定于凹槽内的光刻胶基底置于SEM扫描电镜下的微观结构图。
图5为本申请对比例1将组装好微珠的光刻胶基底置于SEM扫描电镜下的微观结构图。
具体实施方式
为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的微珠的自组装方法进行详细说明，本申请的保护范围不受以下实施例的限制。
请参阅图1，本申请提供的微珠的自组装方法，包括如下步骤：
S1、将光刻胶涂敷于基板并在所述基板的第一表面形成光刻胶基底；在所述光刻胶基底形成凹槽阵列区，然后将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中；
S2、对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理，以将微珠固定于所述凹槽内。
在上述方案中，由于凹槽形成于光刻胶基底，而并非直接形成于普通基板，因此通过加热的处理方式能够将形成于光刻胶基底的各个凹槽的尺寸略微缩小，从而降低凹槽与微珠之间的间隙，使微珠更稳固地组装于凹槽内，且在后续试验过程中不易脱落，提高了微珠组装的稳固性。
需要说明的是，凹槽阵列区可以包括多个凹槽。其中，凹槽的形状不做具体限定，只要满足与微珠的形状相适配即可。例如，凹槽的横截面可以为圆形、椭圆形或三角形等任意图形，相应地，微珠的横截面也可以对应设计为圆形、椭圆形或三角形等任意图形，但并不限于此。
“光刻胶”是利用光刻法将掩膜版上的图形转移到光刻胶基底上时所采用的感光材料。例如，在一个实施例中，S1步骤的具体操作流程为：先将Rzj390光刻胶滴加于基板例如硅基板的第一表面，通过旋涂的方式在硅基板的第一表面形成光刻胶基底。然后通过光线例如紫外光曝光，使紫外光经过掩模版后将携带有掩模版图案信息的部分光线通过激光直写的方式照射在光刻胶基底上。再通过显影试剂将曝光后的光刻胶基底中与紫外光发生化学反应的部分除去或保留，以将掩模版上的图形复制到光刻胶基底上，在光刻胶基底上形成凹槽阵列区。当然，在刻胶基底上形成凹槽阵列区的具体方式也并不限于此。
需要说明的是，为了避免光刻胶发生光学反应，在向硅基板的第一表面滴加光刻胶时，应避免白炽灯或者其它灯光照射。而旋涂和光刻法均为现有已知的技术，在此不做过多赘述。
在一个实施例中，所述加热处理的温度为大于25℃且小于100℃。由此，避免温度过高导致光刻胶基底发生软化，而影响微珠的组装效果。优选地，所述加热处理的温度为60℃～70℃。由此，能够使微珠更稳固地组装于凹槽内的同时，也能够很好地保护生物探针的分子结构不受损坏。
在一个实施例中，所述加热处理的时间为5～60min。由此，避免加热处理时间太长而导致微珠组装效率过低，避免加热时间太短导致微珠尺寸变化不足，而影响微珠组装的稳固性。
在一个实施例中，所述凹槽的直径与所述微珠的直径的差值为不大于0.5um。由此，可以确保光刻胶基底在加热的状态下能够使凹槽尽可能地接近甚至接触微珠，提高微珠组装的稳固定；避免两者的直径差值过大，即便凹槽的尺寸得到收缩，也依然容易导致微珠从凹槽中掉落，降低微珠组装的稳固性。
在一个实施例中，在对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理之前，还包括对组装有所述微珠的光刻胶基底进行真空处理。由此，可以去除凹槽底部与微珠之间的空气，使得凹槽内的压力降低，微珠可以进一步提高进坑深度，使微珠不易脱落。例如，可以将组装有微珠的光刻胶基底放置于真空干燥箱中，先进行抽真空处理，然后再进行加热处理。
在一个实施例中，所述真空处理的真空压力为-20KPa～-60KPa，所述真空处理的时间为5～60min。由此，避免真空压力过大而影响微珠性能，也避免真空压力过小，不容易抽取出凹槽底部与微珠之间的空气，从而导致微珠的进坑深度高低不一。
请参阅图2，在一个实施例中，S1、将光刻胶涂敷于基板并在所述基板的第一表面形成光刻胶基底；在所述光刻胶基底形成凹槽阵列区，然后将均匀分散的微珠溶液滴加于所述光刻胶基底的凹槽阵列区；将承载有所述微珠溶液的光刻胶基底相对于水平面倾斜设置于超声波装置中，并使所述凹槽阵列区朝向所述超声波装置的上方；所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角不大于30°；然后在超声波的条件下，将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中；
S2、对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理，以将微珠固定于所述凹槽内。
在上述方案中，通过将光刻胶基底倾斜设置于超声波装置中，相邻两个凹槽之间的光刻胶基底壁能够为微珠起到引导作用，使微珠更容易组装于凹槽内，大大提高了微珠的组装效率。
其中，超声波装置可选用超声波清洗器，为了避免超声波清洗器中的水对微珠的组装过程造成影响。通常在将均匀分散的微珠溶液滴加于所述光刻胶基底的凹槽阵列区以后，需要在光刻胶基底上覆盖载玻片，并确保位于载玻片之下的液体中不会存有空气后，然后用封口膜缠绕密封。最后将封装好的硅基板放入承载泡沫中预先设好的安装斜槽内，
需要说明的是，可以通过在承载物例如承载泡沫板上开设倾斜的凹槽，然后设置在基底上的光刻胶基底设置于倾斜的凹槽内，使得光刻胶基底可通过承载泡沫倾斜地设置于超声波装置中。当然，承载物的具体结构也并不限于此，例如可以为承载支架等。另外，可以通过搅拌、超声波震荡的方式将微珠溶液进行混合均匀。
在一个实施例中，所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角为15～20°。由此，避免倾斜幅度过大导致微珠在光刻胶基底的引导下速度过快，很难精准落入凹槽内，降低微珠的入孔率；避免倾斜幅度过小，导致微珠大量堆叠于相邻两个凹槽之间的，而阻碍其它微珠进入凹槽内，依然会降低微珠的入孔率。
在一个实施例中，所述凹槽阵列区各个凹槽的直径为5.1～5.3um，所述微珠的直径为4.8～5.0um，相邻两个凹槽之间的间距为2.8～3um。由此，能够避免相邻两个凹槽之间的间距过小，导致引导微珠进入凹槽内的效果不明显，也避免相邻两个凹槽之间的间距过大，而导致微珠堆叠在两个凹槽之间，容易降低微珠的引导作用，且不便于后续清洗。
在一个实施例中，所述超声波处理的时间为15～20min。超声波的功率为70W～100W。在一个实施例中，在将微珠固定于所述凹槽内之后，还包括采用液体冲洗微珠；所述液体的冲洗速率为5mL/min；冲洗时间为1min。
实施例1
S1、在无白炽灯照射的条件下，在硅基板(10mm×10mm×1mm)的第一表面旋涂一层Rzj390光刻胶，旋涂的转速为2000r/min，旋涂的时间为1min；然后再进行烘干处理，烘干温度为120℃，烘干时间为2min，以在硅基板的第一表面获得厚度为2.5um的光刻胶基底。然后通过光刻法在光刻胶基底上形成凹槽阵列区；其中，凹槽阵列区的凹槽形状为圆形，圆形凹槽的直径为5.3um，相邻两个圆形凹槽的间距为3um；
将120μL的浓度为1mg/mL的聚苯乙烯微球溶液(微珠直径为5um)，均匀滴加在光刻胶基底上，然后在光刻胶基底上覆盖载玻片，并确保位于载玻片之下的液体中不会存有空气后，然后用封口膜缠绕密封。再将封装好的光刻胶基底放入承载泡沫中预先设好的安装斜槽内，使光刻胶基底所在平面与水平面之间的角度为20°，然后将承载泡沫水平放置于超声波清洗器中，并让光刻胶基底朝向超声波装置的上方。再采用70W的功率进行超声组装15min，以将微珠组装于凹槽阵列区中的凹槽内；然后再采用去离子水以冲洗速率为5mL/min进行冲洗1min。
S2、将组装好微珠的光刻胶基底放置于真空干燥箱中进行加热处理，加热温度为60℃，加热的时间为30min；以将微珠固定于凹槽内。
其中，微珠固定于凹槽内的光刻胶基底在SEM扫描电镜下的微观结构图如图3所示。
实施例2
与实施例1的区别在于：加热的温度为26℃，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例3
与实施例1的区别在于：加热的温度为40℃，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例4
与实施例1的区别在于：加热的温度为70℃，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例5
与实施例1的区别在于：加热的温度为90℃，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例6
与实施例1的区别在于：加热的温度为100℃，其他制备方法和条件与实施例1相同。
其中，微珠固定于凹槽内的光刻胶基底在SEM扫描电镜下的微观结构图如图4所示。
实施例7
与实施例1的区别在于：加热的时间为5min，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例8
与实施例1的区别在于：加热的时间为60min，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例9
与实施例1的区别在于：S2步骤在进行加热处理之前，先进行抽真空；真空压力为-60KPa，真空时间为10min；其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例10
与实施例9的区别在于：真空压力为-20KPa，真空时间为60min；其他制备方法和条件与实施例9相同。
实施例11
与实施例1的区别在于：真空压力为-30KPa，真空时间为50min；其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例12
与实施例1的区别在于：光刻胶基底所在平面与水平面之间的角度为15°，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例13
与实施例1的区别在于：光刻胶基底所在平面与水平面之间的角度为30°，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例14
与实施例1的区别在于：光刻胶基底所在平面与水平面之间的角度为25°，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例15
与实施例1的区别在于：光刻胶基底所在平面与水平面之间的角度为45°，其他制备方法和条件与实施例1相同。
实施例16
与实施例1的区别在于：圆形凹槽的直径为5.5um，相邻两个圆形凹槽的间距为3.2um；其他制备方法和条件与实施例1相同。
对比例1
与实施例1的区别在于：在完成S1步骤后，将组装好微珠的光刻胶基底放置于常温环境，并未进行S2步骤。
其中，组装好微珠的光刻胶基底在SEM扫描电镜下的微观结构图如图5所示。
对比例2
与实施例1的区别在于：S1步骤中直接将封装好的光刻胶基底水平放置于承载泡沫中预先设好的水平槽内，保证光刻胶基底所在平面与水平面平行，其他制备方法和条件与实施例1相同。
对上述实施例1-16和对比例1-2组装好微珠的光刻胶基底进行清洗(采用水流倾斜冲洗光刻胶基底，水流冲洗的流速为5mL/min，清洗1min)试验后，测试结果见下表1。
表1
由表1的实施例1-6与对比例1对比可以看出，对比例1将组装好微珠的光刻胶基底放置于常温环境下，其经过清洗测试后入孔率为80％。本申请通过对组装好微珠的光刻胶基底进行加热处理，再经过清洗测试后能够达到81％以上，尤其是实施例1和实施例3-4再经过清洗测试后能够达到86％以上。表明本申请通过对组装好微珠的光刻胶基底进行加热，能够使微珠更稳固地组装于凹槽内，降低了后续清洗过程中的脱落数量。而通过图3和图5可以看出，经过加热处理的光刻胶基底的凹槽尺寸能够向槽内收缩变小，使得凹槽的内壁与微珠之间的间隙变小，从而使微珠更稳固地组装于凹槽内，提高了微珠组装的稳固性。另外，从图4可以看出，当加热温度达到100℃时，光刻胶基底会发生软化，使得表面变得高低不平，且微珠也会发生形变，例如变成椭圆形等其它不规则形状，从而影响后续的应用。
从实施例1和实施例7-8的测试结果可知，采用相同温度对组装好微珠的光刻胶基底进行加热时，随着加热时间的增长，微珠在后续清洗后的入孔率也会相应提高。而实施例9-11通过在加热之前增设真空处理操作，其微珠在后续清洗后的入孔率也得到进一步的提高，通过分析认为真空处理大概率会将凹槽底部与微珠之间的空气抽走，使凹槽内的压力降低，提供了微珠的入孔深度，然后再经过加热处理能够进一步提高微珠组装的稳定性。
由实施例1、12-15与对比例2对比可以看出，在超声波条件相同的情况下，略微倾斜放置的光刻胶基底的微珠入孔率大于水平放置的光刻胶基底的微珠入孔率。且在倾斜角度为15°～20°之间，微珠的入孔率较高。而当倾斜角度达到45°时，微珠的入孔率甚至比水平放置的光刻胶基底的微珠入孔率还低。这是由于倾斜角度过大，导致微珠在光刻胶基底的引导下速度过快，很难精准落入凹槽内，降低微珠的入孔率。而从实施例1和实施例16相比可知，当微珠的直径不变时，凹槽的直径变大后也会影响清洗后的微珠入孔率。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种微珠的自组装方法，其特征在于，包括：
将光刻胶涂敷于基板并在所述基板的第一表面形成光刻胶基底；在所述光刻胶基底形成凹槽阵列区，然后将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中；
对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理，以将微珠固定于所述凹槽内。
2.根据权利要求1所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述加热处理的温度为大于25℃且小于100℃。
3.根据权利要求2所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述加热处理的时间为5～60min。
4.根据权利要求1所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述凹槽的直径与所述微珠的直径的差值为不大于0.5um。
5.根据权利要求1所述的微珠的自组装方法，其特征在于，在对组装有所述微珠的光刻胶基底进行加热处理之前，还包括对组装有所述微珠的光刻胶基底进行真空处理。
6.根据权利要求5所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述真空处理的真空压力为-20KPa～-60KPa，所述真空处理的时间为5～60min。
7.根据权利要求1至6任一项所述的微珠的自组装方法，其特征在于，将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中包括：
将均匀分散的微珠溶液滴加于所述光刻胶基底的凹槽阵列区；将承载有所述微珠溶液的光刻胶基底相对于水平面倾斜设置于超声波装置中，并使所述凹槽阵列区朝向所述超声波装置的上方；所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角不大于30°；然后在超声波的条件下，将微珠组装于所述凹槽阵列区内的多个凹槽中。
8.根据权利要求7所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述光刻胶基底所在平面与所述水平面之间的夹角为15～20°。
9.根据权利要求7所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述凹槽阵列区内各个凹槽的直径为5.1～5.3um，所述微珠的直径为4.8～5.0um，相邻两个凹槽之间的间距为2.8～3um。
10.根据权利要求8所述的微珠的自组装方法，其特征在于，所述超声波处理的时间为15～20min；超声波的功率为70W～100W。
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