CN117597189A - 用于台式生物反应器的宏观鼓泡器 - Google Patents
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Abstract
一种用于台式生物反应器(370)的宏观鼓泡器(300)，其包括管(310)和基底(330)。所述基底包括多个鼓泡元件(320)，其与所述管和台式生物反应器的内部气体连通。每个鼓泡元件包括圆柱主体，所述圆柱主体具有由顶表面和底表面形成的内部隔室，顶表面和底表面通过侧壁连接，其中，顶表面和底表面基本为椭圆形。台式生物反应器可以是灌注生物反应器。包含宏观鼓泡器和台式生物反应器的相关系统可以用于进行连续细胞培养。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119要求2021年6月30日提交的系列号为63/216,761的美国临时申请的优先权权益，本文以该申请的内容为基础并将其通过引用全文纳入本文。
技术领域
本公开一般涉及生物工艺领域，具体涉及用于台式生物反应器的宏观鼓泡器。
背景技术
生物工艺过程包括与由所培养的细胞生产感兴趣的治疗性产品相关的上游工艺和下游工艺，所培养的细胞可以是哺乳动物、昆虫或微生物细胞。生物制药行业的生物工艺过程正在发生变革，以降低产品成本，提高生产速度并提高生产灵活性。生物制药行业变革的一个例子是使用下一代方法，例如使用基于灌注的台式生物反应器进行种子制备(seedtrain)强化。一些强化细胞培养工艺在台式规模的生物反应器中以高体积生产率生产生物药品。然而，此类技术很难设计，特别是当生产可能需要利用对剪切敏感的哺乳动物细胞时。
此外，随着台式生物反应器内细胞密度不断增加，对更高传质速率和更有效混合的需求也将增加。因此，台式搅拌生物反应器可以为诸如种子制备强化之类的应用提供更均匀的流动和更高的传质速率。在这样的系统中，气液传质可以通过超表面(顶部空间)方法或表面下(鼓泡)方法来实现。在一些应用中，通过顶部空间曝气足以满足气液传质需求。然而，计算流体动力学(CFD)结果和已发表的数据表明，来自顶部空间的氧气转移不足以达到有意义的细胞密度。
在台式搅拌生物反应器中，氧传递可能受到许多变量的影响，特别是鼓泡器构造和表观气体速度。对剪切敏感的哺乳动物细胞需要温和的曝气。由于需要温和的曝气，强化工艺的鼓泡器必须将几何、孔直径、孔计数和气体进入速度(GEV)作为因素纳入设计中。鼓泡器类型的选择标准也可基于期望的性能和客户需求而变化。商购台式生物反应器配备有不同的曝气构造，包括管式鼓泡器、钻孔鼓泡器和微鼓泡器。
对于种子制备强化用途，商购台式生物反应器通常依赖于微鼓泡器，其产生能有效输送氧气的微尺寸气泡(例如，直径小于或等于约0.5mm)。然而，微鼓泡器饱受各种缺陷之苦。例如，500mL旋转烧瓶的CFD结果表明，与使用受钻孔鼓泡器支持的生物反应器相比，使用受微鼓泡器支持的生物反应器表现出更低的传质速率。CFD结果是由于微鼓泡器产生了大量气泡，这促进了台式生物反应器的小的工作体积中气泡的聚并，并对传质速率产生不利影响。另一个问题涉及难以控制从微鼓泡器发出的气体进入速度，这可能是生物反应器中细胞死亡的重要原因。此外，微鼓泡器遭受着在液体表面上方形成的过多泡沫，从而导致台式生物反应器的生产率降低。
此外，用于台式生物反应器的商购宏观鼓泡器通常由一定长度的管道或管组成，其具有一个或多个开口，这些开口引导气体流进入生物反应器。开口的直径为毫米数量级，这导致形成比微鼓泡器选项更大的气泡。然而，气泡尺寸的增加降低了气液界面表面积，从而导致传质速率降低，这在高细胞密度培养中是不希望的。因此，需要一种用于台式生物反应器的曝气装置，其提供高传质速率并具有最小的泡沫和剪切。
发明内容
在一个方面中，本公开的实施方式涉及用于台式生物反应器的宏观鼓泡器。相比于通常用于台式生物反应器的商购鼓泡器，根据本文所述实施方式的宏观鼓泡器允许有更高的传质速率并具有更少的剪切损伤和泡沫形成。根据本公开实施方式所述的宏观鼓泡器包括用于曝气的多个鼓泡元件，它们是独立可控的。例如，每个鼓泡元件的气体流速、孔的数目和孔的尺寸是独立可控的。
在一个方面中，本公开的实施方式涉及用于台式生物反应器的宏观鼓泡器，其包括管和基底。所述基底包括多个鼓泡元件，其与所述管和台式生物反应器的内部气体连通。每个鼓泡元件包括圆柱主体，所述圆柱主体具有由顶表面和底表面形成的内部隔室，顶表面和底表面通过侧壁连接，其中，顶表面和底表面基本为椭圆形。
在一些实施方式中，顶表面和底表面基本上是平坦的。在一些实施方式中，顶表面包括多个开口，所述隔室通过多个开口与台式生物反应器的内部气体连通。在一些实施方式中，所述多个开口中的每个开口均匀地间隔或均匀地设置在顶表面上。
在一些实施方式中，每个鼓泡元件的顶表面和底表面被构造成与台式生物反应器的底部平行。
在一些实施方式中，所述管与鼓泡元件和气体供应源气体连通。
在一些实施方式中，所述管是挠性或可弯曲的中空管。
在一些实施方式中，所述管由玻璃或聚合物材料形成。
在一些实施方式中，所述管包括基本上垂直的第一部分和基本上水平的第二部分。在一些实施方式中，第二部分连接到基底。
在一些实施方式中，基底还包括连接管。在一些实施方式中，所述连接管将两个鼓泡元件连接到第二部分，所述连接管与所述第二部分相交。
在一些实施方式中，第二部分连接到鼓泡元件。
在一些实施方式中，所述管还包括基本上垂直的第三部分。在一些实施方式中，第一部分连接到第二部分的第一端，并且第二部分的相对端连接到第三部分。
在一些实施方式中，每个鼓泡元件可互换。
在一些实施方式中，鼓泡元件由不可浸出、不可萃取的材料形成。
在一些实施方式中，台式生物反应器是500mL容量的台式生物反应器。在一些实施方式中，每个鼓泡元件的高度在约3mm至约5mm的范围内。在一些实施方式中，所述高度为约4mm。在一些实施方案中，每个鼓泡元件的宽度在约10mm至约20mm的范围内。在一些实施方式中，所述宽度为约15mm。在一些实施方式中，每个鼓泡元件的长度在约20mm至约30mm的范围内。在一些实施方式中，所述长度为约24mm。
在一些实施方式中，台式生物反应器是灌注生物反应器。在一些实施方式中，台式生物反应器是灌注旋转烧瓶。
在一些实施方式中，所述宏观鼓泡器的管延伸通过台式生物反应器的开口或端口。在一些实施方式中，所述开口或端口被设置在台式生物反应器的盖子上。在一些实施方式中，所述盖子可拆卸地附接于台式生物反应器。
在一些实施方式中，所述管被构造成循着生物反应器的内壁。在一些实施方式中，宏观鼓泡器的基底落在生物反应器的底部上。
在一些实施方式中，宏观鼓泡器的基底落在设置于生物反应器中的混合机的底端下方的空间中。在一些实施方式中，所述混合机包括附接于底端的叶轮。在一些实施方式中，所述混合机通过位于生物反应器外部的磁力搅拌板而可旋转。
在以下具体实施方式、附图和权利要求书中部分地提出了本公开的另外方面，而部分应从具体实施方式得出，或可以通过实施本公开而习得。应理解，前面的一般性描述和以下的具体实施方式都只是示例和说明性的，并不限制所公开的本公开内容。
附图说明
图1根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图2根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的俯视图。
图3根据本公开的一个实施方式，示出了在台式生物反应器中的宏观鼓泡器的透视图。
图4根据本公开的一个实施方式，示出了在台式生物反应器中的宏观鼓泡器的透视图。
图5根据本公开的一个实施方式，示出了在台式生物反应器中的宏观鼓泡器的俯视图。
图6根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的俯视图。
图7根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图8根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图9根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图10根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图11根据本公开的一个实施方式，示出了宏观鼓泡器的透视图。
图12根据本公开的一个实施方式，示出了在台式生物反应器中的宏观鼓泡器的侧视图。
图13根据本公开的一个实施方式，示出了在台式生物反应器系统中的宏观鼓泡器的示意图。
图14示出了描绘气体流速对500mL旋转烧瓶内的传质速率的影响的图像。
具体实施方式
在一个方面中，本文所述的主题涉及用于台式生物反应器的宏观鼓泡器或宏鼓泡器。相比于常规用于台式生物反应器的商购鼓泡器，根据本文所述实施方式的宏观鼓泡器允许有更高的传质速率并具有更少的剪切损伤和泡沫形成。本文所述的宏观鼓泡器实施方式被构造成在高细胞密度下提供高水平的溶解氧(大于约45 1/hr(升/小时))，所述高细胞密度例如大于100×10^6个细胞/mL的细胞密度。所述宏观鼓泡器包括用于曝气的多个鼓泡元件，并且每个鼓泡元件的气体流速、孔的数目和孔的尺寸是独立可控的。
在一些实施方式中，所述宏观鼓泡器被构造成在台式生物反应器中提供高的传质速率并具有更少的泡沫形成。例如，高的传质速率可以是大于45 1/hr的传质速率。在一些实施方式中，所述传质速率可以是约50 1/hr。在一些实施方式中，不同的鼓泡元件被构造成实现不同的期望的传质速率，其中，该不同性通过在鼓泡元件的顶表面上提供不同数目的多个开口和/或不同尺寸的多个开口来实现。
本文实施方式所述的宏观鼓泡器允许以温和有效的方式将气体传递到细胞培养基中。相比于用于台式生物反应器的常规鼓泡器，本文所述的宏观鼓泡器在生物反应器中提供了改进的二氧化碳(CO2)去除率，并且允许增大传质速率及增大气液接触面积。本文所述的宏观鼓泡器允许在整个生物反应器中有更均匀的气泡分布，允许控制气体进入速度和鼓泡器表面处的剪切，以及易于放大的设计。
所述设计易于放大是因为宏观鼓泡器的几何的缘故。例如，在放大期间，在不同的尺度上保持传质比恒定非常重要，这可利用使用本文所述实施方式的宏观鼓泡器构造，通过在不同尺度下改变鼓泡元件中的孔计数来实现。而且，使用本文所述实施方式的宏观鼓泡器构造允许气体进入速度在不同的尺度上保持恒定。
鼓泡器包括多个基本上为椭圆形状的鼓泡元件，其可在每个鼓泡元件的顶表面上容纳直径尺寸不同的孔或开口，以及不同数目的孔或开口。在一些实施方式中，鼓泡元件可互换且可拆卸。鼓泡元件的数量取决于期望的传质速率。每个基本上为椭圆形状的鼓泡元件可连接到独立可控的气体源。因此，通过调整到达每个基本上为椭圆形状的鼓泡元件的气体的流动，可实现期望的传质速率和气体进入速度。
本文所述实施方式的方面涉及用于曝气台式生物反应器的宏观鼓泡器，以为种子制备强化过程供氧。使用本文所述的宏观鼓泡器的实施方式，可实现高的传质比并具有更少的泡沫形成，而在常规用于台式生物反应器的微鼓泡器中，这是主要的挑战。
在根据本文所述实施方式的一个方面中，提供了一种宏观鼓泡器，其包括多个基本上为椭圆形状的鼓泡元件。每个鼓泡元件可在该鼓泡元件的顶表面上容纳多个开口或孔。不同的鼓泡元件可以在各鼓泡元件的顶表面上具有不同数目的孔或开口。另外，一个鼓泡元件上的每个孔或开口的尺寸或直径可以与另一个鼓泡元件上的每个孔或开口不同。每个鼓泡元件的表面上的不同尺寸的开口及不同数目的开口得到了高的传质速率。
宏观鼓泡器可以由任何合适的材料形成。在一些实施方式中，宏观鼓泡器的各部件由不同材料形成。在一些实施方式中，宏观鼓泡器的管由第一材料形成，并且鼓泡元件由第二材料形成。
所述管可以由适于细胞培养用途的任何材料形成。在一些实施方式中，所述管由聚合物或玻璃材料形成。聚合物材料管的非限制性实例包括硅酮管和聚乙烯或高密度聚乙烯管。在一个实施方式中，玻璃材料可以包括硼硅酸盐玻璃或者专有的玻璃制剂，例如玻璃(纽约州，康宁市，康宁股份有限公司(Corning Incorporated))。
多个鼓泡元件可以由任何合适的材料构建。在一些实施方式中，鼓泡元件由不可浸出、不可萃取的材料形成。在一些实施方式中，所述材料是液体不可渗透、气体不可渗透的材料。不可浸出或不可萃取的材料的非限制性实例包括不锈钢(SS)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)或者其他不可浸出且不可萃取的聚合物材料。
图1示出了宏观鼓泡器100的一个实施方式的透视图，图2示出了宏观鼓泡器100的俯视图。宏观鼓泡器包括管110和基底130。管110包括气体不可渗透的中空管，其可以是可弯曲或挠曲的。管110包括基本上垂直的第一部分113。管110还包括从第一部分113基本上垂直延伸的第二部分115。第二部分115以基本上水平的方向延伸向宏观鼓泡器的基底130。第二部分115在连接管140的中心处连接到基底130。
宏观鼓泡器的鼓泡器占用区域或基底的宽度通过WMS表示，并且可以是比要使用的生物反应器的直径小的任何合适宽度。所述连接管140是与管110和多个鼓泡元件120气体连通的中空管。如图1和图2所示，所述多个鼓泡元件包括第一鼓泡元件和第二鼓泡元件。每个鼓泡元件包括基本上椭圆形状的顶表面125，其通过侧壁123连接到基本上椭圆形状的底表面127，由此在鼓泡元件中形成隔室。鼓泡元件的长度表示为LSE，并且鼓泡元件的宽度表示为WSE。为了形成基本上形状的顶表面，长度应大于宽度。每个鼓泡元件的高度HSE可以是允许在生物反应器底部的空间中，在生物反应器中有期望的曝气的任何合适高度。这样的空间可以由生物反应器的底部以及可以延伸向生物反应器的混合机限制。作为一个非限制性实例，当对于宏观鼓泡器基底而言，可用的生物反应器空间为约6mm时，HSE可以在约3mm至约5mm的范围内。每个鼓泡元件120的隔室或内部被构造成通过每个鼓泡元件120的顶表面125上的多个开口或孔而与生物反应器的内部气体连通。
在图3中，宏观鼓泡器300位于生物反应器370中。管310延伸通过生物反应器370的开口或端口380。管310的第一部分313沿着生物反应器370的侧壁373基本上垂直延伸，并且管310弯曲，使得管310的第二部分315(和包括多个鼓泡元件320和连接管340的基底330)沿着生物反应器370的底部377基本上水平延伸。
在图4中，宏观鼓泡器400位于生物反应器470中。管410在生物反应器470的开口或端口480处延伸通过盖子或帽485。管410弯曲，使得管410的第一部分413沿着生物反应器470的侧壁473基本上垂直延伸，并且管410再次弯曲，使得管410的第二部分415(和包括多个鼓泡元件420和连接管440的基底430)沿着生物反应器470的底部477基本上水平延伸。
图5示出了位于生物反应器570中的宏观鼓泡器500的俯视图。生物反应器系统570包括侧壁573，其形成圆柱容器，具有半径R和内部体积575。出于图5的目的，生物反应器是半径R为约37mm的500mL旋转烧瓶。在该实施方式中，鼓泡元件的长度LSE可以在约20mm至30mm的范围内，并且在一些实施方式中，可以为约24mm。在该实施方式中，鼓泡元件的宽度WSE可以在10mm至20mm的范围内，并且在一些实施方式中，可以为约15mm。在该实施方式中，宏观鼓泡器的基底的宽度或者宏观鼓泡器占用区域WMS可以为约50mm。
图6示出了宏观鼓泡器600的基底630的一个实施方式的放大图，其中，所述多个开口或孔621可见。从第一鼓泡元件620的一侧到第二鼓泡元件620的一侧设置有连接管640。连接管640与宏观鼓泡器管610的第二部分615相交。第一和第二鼓泡元件620以相同的方向或取向被布置在连接管640的任一侧。每个鼓泡元件620包括基本上椭圆形状的顶表面625。顶表面625包括多个开口621。在图6所示的实施方式中，所述多个开口包括在顶表面625上均匀间隔的16个开口或孔。开口可以是圆形并且可以具有任何合适的直径。例如，每个开口的直径可以是约100微米。在一些实施方式中，例如，在期望较低的传质速率的实施方式中，孔或开口的直径可以大于100微米。此外，孔或开口的数目可以基于应用的需要变化。例如，在一些实施方式中，所述多个孔或开口中的孔的数目大于16。在一些实施方式中，所述多个孔或开口中的孔的数目少于16。
在一些实施方式中，所述多个鼓泡元件中的每个鼓泡元件可以相同的取向或方向布置或定位，例如，一个基本上椭圆形状的鼓泡元件的较长侧可以平行于另一个基本上椭圆形状的鼓泡元件的较长侧布置。在一些实施方式中，所述多个鼓泡元件中的一个或多个鼓泡元件可以相对于多个鼓泡元件中的其他鼓泡元件以垂直取向或方向布置或定位。例如，一个基本上椭圆形状的鼓泡元件的较长侧可以垂直于另一个基本上椭圆形状的鼓泡的较长侧布置。
在一些实施方式中，基本上椭圆形状的鼓泡元件可以通过在鼓泡元件的一侧连接到连接管或第二部分而与宏观鼓泡器管的连接管或第二部分气体连通。在一些实施方式中，鼓泡元件的该侧可以包括基本上椭圆形状的鼓泡元件的较长侧。在一些实施方式中，鼓泡元件的该侧可以包括基本上椭圆形状的鼓泡元件的较短侧。
在一些实施方式中，在宏观鼓泡器的基底上的基本上椭圆形状的鼓泡元件是可互换和可拆卸的。曝气元件(基本上椭圆形状的鼓泡元件)的数目或数量取决于期望的传质速率。图7-11示出了宏观鼓泡器的实施方式的多个鼓泡元件的不同构造。
图7示出了宏观鼓泡器700的一个实施方式。从第一鼓泡元件720的一侧到第二鼓泡元件720的一侧设置有连接管740。鼓泡器管710的第二部分715从第一部分813基本上垂直延伸。第二部分715连接到连接管740，垂直于该连接管并且在连接管的中心处。第一和第二鼓泡元件720以相同的方向或取向被布置在连接管740的任一侧。每个鼓泡元件720包括基本上椭圆形状的顶表面725和基本上椭圆形状的底表面727，并且顶表面和底表面通过侧壁723连接以在鼓泡元件中形成隔室。顶表面725包括多个开口(未示出)，并且鼓泡元件中的隔室通过该多个开口与生物反应器的内部气体连通。
图8示出了宏观鼓泡器的一个实施方式。在图8所示的实施方式中，所述多个鼓泡元件包括三个鼓泡元件820。在第一鼓泡元件820的一侧设置有连接管840并且其延伸到第二鼓泡元件820的一侧。连接管840与宏观鼓泡器管810的第二部分815相交。宏观鼓泡器管810的第二部分815从宏观鼓泡器管810的第一部分813水平延伸到第三鼓泡元件820的一侧。在所示的实施方式中，第一、第二和第三鼓泡元件具有相同的方向或取向。
图9示出了宏观鼓泡器的一个实施方式。在图9所示的实施方式中，所述多个鼓泡元件包括三个鼓泡元件920。在第一鼓泡元件920的一侧设置有连接管940并且其延伸到第二鼓泡元件920的一侧。连接管940与宏观鼓泡器管910的第二部分915相交。宏观鼓泡器管910的第二部分915从宏观鼓泡器管910的第一部分913水平延伸到第三鼓泡元件920的一侧。在所示的实施方式中，第一和第二鼓泡元件具有相同的方向或取向，而第三鼓泡元件被设置成方向或取向垂直于第一和第二鼓泡元件的方向或取向。
图10示出了旨在实现提高生物反应器的CO2去除率的宏观鼓泡器的一个实施方式。在CO2积聚的情况中，宏观鼓泡器包括三个基本上椭圆形状的鼓泡元件。在第一鼓泡元件1020的一侧设置有连接管1040并且其延伸到第二鼓泡元件1020的一侧。连接管1040与宏观鼓泡器管1010的第二部分1015相交。宏观鼓泡器管1010的第二部分1015从宏观鼓泡器管1010的第一部分1013水平延伸到第三鼓泡元件1020的一侧。在所示的实施方式中，第一和第二鼓泡元件具有相同的方向或取向，而第三鼓泡元件被设置成方向或取向垂直于第一和第二鼓泡元件的方向或取向。第三鼓泡元件可以定位成更加远离生物反应器的中心，因此更加远离叶轮，以便提高生物反应器的CO2去除率。
图11示出了旨在具有不止一个气体连接的宏观鼓泡器的一个实施方式。例如，每个基本上椭圆形状的鼓泡元件可连接到独立可控的气体源。因此，通过调整到达每个基本上椭圆形状的鼓泡元件的气体的流动，可实现期望的传质速率和气体进入速度。
图12示出了位于生物反应器1270中的宏观鼓泡器1200的一个实施方式。所示的生物反应器1270是灌注旋转烧瓶，并且其位于磁力搅拌板1290上。生物反应器1270包括具有底部1277和内部体积1275的容器。生物反应器包括朝向生物反应器顶部的一个或多个开口或端口1280。宏观鼓泡器1200延伸通过一个这样的开口或端口1280。宏观鼓泡器管1210延伸通过开口或端口1280，第一部分1213可以弯曲以沿着生物反应器的侧壁基本上垂直向下行进，其中，HP是从生物反应器的底部到端口的高度，并且第二部分1215可以再次弯曲以沿着生物反应器的底部基本上水平行进到宏观鼓泡器的基底1230。宏观鼓泡器的基底1230可以位于生物反应器的底部1277的中心处。生物反应器1270可以包括混合机1285，其具有轴杆1287和位于轴杆1287的端部或底部的叶轮1289。宏观鼓泡器的基底1230可以位于混合机1285的底部下方且在生物反应器的底部1277的上方，在具有高度HM的空间中。在一些实施方式中，生物反应器是500mL的旋转烧瓶，HP为约91mm，并且HM为约6mm。
参考图13，其是根据本公开实施方式示出系统1301的基本部件的示意图，包括在台式生物反应器1370中的宏观鼓泡器1300。生物反应器1370可以包括由侧壁和底部形成的内部体积1375，开口或端口1380，以及开口或端口的任选的盖子。
新鲜培养基瓶1390的内容物(即，新鲜培养基)可以通过蠕动泵1345的泵头被泵送到内部体积1375中，同时，废培养基和细胞分泌物质可以通过蠕动泵1345的另一个泵头泵送出生物反应器1370的内部体积1375进入到废培养基瓶1395中。空气泵1305(也被称为鼓泡泵)和空气流量计1306可以结合宏观鼓泡器1300用于控制生物反应器1370的内部体积1375中细胞经历的曝气量。磁力搅拌板1390可以使用其中的旋转磁体容器来旋转生物反应器1370的内部体积1375中的混合机的叶轮和轴杆。鉴于前文描述，公开了一种台式生物反应器1370，其具有内部体积1375(内隔室)，其中，通过混合机1385提供的搅拌，细胞可在生长培养基中得到培养。新鲜培养基1390可以通过进料管1393连续地进料到生物反应器1370的内部体积1375(内隔室)，同时营养物被消耗的培养基1395可以通过真空端口(例如，废培养基管1397)从生物反应器1370的内部体积1375流出。
在实施方式中，盖子可以可拆卸地附接于生物反应器的开口、孔口或端口，或者可以永久地附接于生物反应器。盖子可以附接(例如，拧动、推进)至生物反应器以覆盖开口。在实施方式中，盖子则是与生物反应器成一体，从而允许生物反应器一旦组装，则成为封闭的一体装置。在实施方式中，盖子可以是可拆卸的，这允许用户拆卸生物反应器并且允许用户可获取内容物。
在一些实施方式中，新鲜培养基端口和废培养基端口均可以延伸通过盖子。在一些实施方式中，新鲜培养基端口和废培养基端口可以延伸通过生物反应器的开口或孔口。新鲜培养基端口被构造成接收新鲜培养基管，该管的一端位于生物反应器的内部体积中。新鲜培养基管用于将新鲜培养基供应给生物反应器的内部体积。废培养基端口被构造成接收废培养基管，该管的一端位于生物反应器的内部体积中。废培养基管用于从生物反应器去除废培养基和细胞分泌物质(例如，重组蛋白、抗体、病毒颗粒、DNA、RNA、糖、脂质、生物柴油、无机颗粒、丁醇、代谢副产物)。
在实施方式中，可以使用任何合适的混合机。所述混合机可以包括轴杆，并且在轴杆的底部或端部处具有叶轮。叶轮和轴杆均可以设置在生物反应器的内部体积中。例如，叶轮可以附接于轴杆的底端，而轴杆的另一端可以可旋转地附接于可拆卸的盖子并且从可拆卸的盖子向下延伸。混合机可以是磁力的。可以通过位于生物反应器下方的磁力搅拌板来旋转。
在一些实施方式中，台式生物反应器系统还可以包括位于生物反应器外部的磁力搅拌板。该磁力搅拌板被构造成使叶轮和轴杆旋转。
根据本公开实施方式所述的气体鼓泡器也被称为宏观鼓泡器，其可以优化台式生物反应器中容纳的细胞对氧的可获得性。该宏观鼓泡器可以用于向生物反应器的内部体积中的培养基添加氧。
在一些实施方式中，台式生物反应器系统还可以包括多个传感器(例如，温度、DO2、CO2、pH、细胞密度传感器)。任选地，传感器端口可以连接到传感器，并且该传感器的一端位于生物反应器的内部体积中。例如，传感器可以是溶解氧(DO2)传感器、二氧化碳(CO2)传感器、pH传感器、细胞密度传感器、葡萄糖传感器、或者流动或剪切应力和温度传感器、或者任何其他传感器。
生物反应器可以连续操作。组装好的宏观鼓泡器、台式生物反应器和其他系统部件可以经伽马照射、电子束灭菌、紫外(UV)灭菌、乙醇灭菌或气体灭菌。在一些实施方式中，所述宏观鼓泡器和台式生物反应器系统可以位于孵育器内以在孵育期间使用。
生物反应器可以是塑料、玻璃、陶瓷或不锈钢。在实施方式中，生物反应器可以是刚性容器或者可以是挠性袋。
生物反应器可以为任何尺寸。在一些实施方式中，生物反应器具有约0.1升至约1000升或更大的尺寸。在一些实施方式中，台式生物反应器可以是灌注生物反应器，例如US2019/0048305中所述，该文献的内容被纳入本文。在一些实施方式中，生物反应器是500mL旋转烧瓶灌注生物反应器。
图14示出了描绘气体流速对500mL旋转烧瓶内的传质速率的影响的图像。对于哺乳动物细胞培养，通过鼓泡器的气体流速取决于鼓泡器的类型。对于宏观鼓泡器，例如根据本文所述实施方式的宏观鼓泡器，总的气体流速在0.1-0.3vvm之间(气体体积流速/单位体积的培养基)。因此，为了评估气体流速对500mL旋转烧瓶内的传质速率的影响，考虑了两种不同的气体流速。如图14所示，左边的示图考虑了0.2vvm的气体流速，而右边的示图考虑了0.3vvm的气体流速。左边和右边的示图均考虑了气体鼓泡元件的相同的孔直径(100微米)和相同的孔数目(15个孔)。如图14所示，在相同的孔直径和相同的孔数目的情况下，将气体流速从0.2vvm增加到0.3vvm使传质系数(kLa)从32.1(1/hr)增强到159.9(1/hr)。另外，在0.3vvm的最大推荐气体流速下，所获得的159.9(1/hr)的传质速率显著高于种子制备强化所需的约50(1/hr)的传质速率。因此，使用根据本文所述的实施方式的宏观鼓泡器，可以较低的气体流速下满足高细胞密度培养的氧需求，进而最大程度地减少了细胞损伤和在生物反应器中起泡沫。
应理解，各个公开的实施方式可以涉及与特定实施方式一起描述的特定特征、元素或步骤。还应理解，虽然以涉及一个特定实施方式的形式进行描述，但是特定特征、元素或步骤可以各个未例示的组合或排列方式中的替换性实施方式互换或组合。
还应理解的是，本文所用术语“该”、“一个”或“一种”表示“至少一个(一种)”，不应局限为“仅一个(一种)”，除非明确有相反的说明。因此，例如，提到的“一种开口”包括具有两个或更多个这类“开口”的实例，除非文中另行明确指明。
本文中，范围可表示为从“约”一个具体值开始和/或至“约”另一个具体值终止。当表述这种范围时，实例包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地，当用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解具体数值构成了另一个方面。还应理解，每个范围的端点在与另一个端点有关及独立于另一个端点时都是重要的。
本文表示的所有数值应理解为包括“约”，无论是否如此陈述，除非另有明确指明。然而，还应当理解的是，所述的每个数值也可以考虑是精确值，无论其是否以“约”该数值表示。因此，“小于10mm的尺寸”和“小于约10mm的尺寸”都包括“小于约10mm的尺寸”和“小于10mm的尺寸”的实施方式。
除非另有表述，否则都不旨在将本文所述的任何方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序，都不旨在暗示该任意特定顺序。
虽然使用过渡语“包含”可以公开特定实施方式的各个特征、元素或步骤，但是应理解的是，这暗示了包括可采用过渡语“由……构成”或“基本上由……构成”描述在内的替代性实施方式。因此，例如，包含A+B+C的方法的隐含的替代性实施方式包括其中方法由A+B+C组成的实施方式以及其中方法基本上由A+B+C组成的实施方式。
虽然参照附图以及前面的具体实施方式已经例示了本公开的多个实施方式，但是应理解的是，本公开不限于所公开的实施方式，在不偏离由以下权利要求书列出和限定的本公开的情况下，能够进行各种重排、修改和替换。
Claims (34)
1.一种用于台式生物反应器的宏观鼓泡器，包括
管；和
基底，所述基底包括多个鼓泡元件，其与所述管和台式生物反应器的内部气体连通，每个鼓泡元件包括：
圆柱主体，所述圆柱主体具有由顶表面和底表面形成的内部隔室，顶表面和底表面通过侧壁连接，
其中，顶表面和底表面基本上是椭圆形状。
2.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，顶表面和底表面基本上是平坦的。
3.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，顶表面包括多个开口，所述隔室通过多个开口与台式生物反应器的内部气体连通。
4.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述多个开口中的每个开口在顶表面上均匀地间隔。
5.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，每个鼓泡元件的顶表面和底表面被构造成与台式生物反应器的底部平行。
6.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述管与鼓泡元件和气体供应源气体连通。
7.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述管是挠性或可弯曲的中空管。
8.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述管由玻璃或聚合物材料形成。
9.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述管包括基本上垂直的第一部分和基本上水平的第二部分。
10.如权利要求9所述的宏观鼓泡器，其中，第二部分连接到基底。
11.如权利要求10所述的宏观鼓泡器，其中，所述基底还包括连接管。
12.如权利要求11所述的宏观鼓泡器，其中，所述连接管将两个鼓泡元件连接到第二部分，所述连接管与所述第二部分相交。
13.如权利要求10所述的宏观鼓泡器，其中，第二部分连接到鼓泡元件。
14.如权利要求9所述的宏观鼓泡器，其中，所述管还包括基本上垂直的第三部分。
15.如权利要求14所述的宏观鼓泡器，其中，第一部分连接到第二部分的第一端，并且第二部分的相对端连接到第三部分。
16.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，每个鼓泡元件是可互换的。
17.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，鼓泡元件由不可浸出、不可萃取的材料形成。
18.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，台式生物反应器是500mL容量的台式生物反应器。
19.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，每个鼓泡元件的高度在约3mm至约5mm的范围内。
20.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，所述高度为约4mm。
21.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，每个鼓泡元件的宽度在约10mm至约20mm的范围内。
22.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，所述宽度为约15mm。
23.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，每个鼓泡元件的长度在约20mm至约30mm的范围内。
24.如权利要求18所述的宏观鼓泡器，其中，所述长度为约24mm。
25.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，台式生物反应器是灌注生物反应器。
26.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，台式生物反应器是灌注旋转烧瓶。
27.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述宏观鼓泡器的管延伸通过台式生物反应器的开口或端口。
28.如权利要求27所述的宏观鼓泡器，其中，所述开口或端口被设置在台式生物反应器的盖子上。
29.如权利要求28所述的宏观鼓泡器，其中，所述盖子可拆卸地附接于台式生物反应器。
30.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，所述管被构造成循着生物反应器的内壁。
31.如权利要求1所述的宏观鼓泡器，其中，宏观鼓泡器的基底落在生物反应器的底部上。
32.如权利要求31所述的宏观鼓泡器，其中，宏观鼓泡器的基底落在设置于生物反应器中的混合机的底端下方的空间中。
33.如权利要求32所述的宏观鼓泡器，其中，所述混合机包括附接于底端的叶轮。
34.如权利要求33所述的宏观鼓泡器，其中，所述混合机通过位于生物反应器外部的磁力搅拌板而可旋转。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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