CN212770765U - 用于生物反应器的通气装置 - Google Patents

Abstract

本公开公开了用于生物反应器的通气装置，所述生物反应器具有容纳动物细胞和液体的混合溶液的罐体，所述通气装置包括：气体分布器，所述气体分布器构造为浸没在罐体的混合溶液内，并且包括分布器主体和由分布器主体支撑的膜片，所述分布器主体具有通气槽，所述膜片构造成将通气槽中的气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中；进气单元，所述排气单元与通气槽流体连通并向通气槽输送进气气体，和排气单元，所述排气单元与通气槽流体连通，并将通气槽中的未溶解的气体排出分布器主体。通气装置大大提高了生物反应器对生物过程中的氧气消耗速率的监测水平。

Description

用于生物反应器的通气装置

技术领域

本公开总体上涉及生物反应器领域。更具体来说，本公开涉及一种用于生物反应器的通气装置。

背景技术

在动物细胞的生物反应器设计中，氧气在培养基中的溶解能力一直是最重要的设计参数之一。一般情况下，氧气的传递速率要大于动物细胞的氧气消耗速率，以其维持动物细胞的正常代谢水平。深层通气式生物反应器通常采用各种方法来使空气气泡尽可能小，以提高单位气体量下的传质比表面积，增大氧气的传递效率。但是研究发现，越小的气泡上升过程中的破裂产生的剪切力越大，这会对较为脆弱的动物细胞造成不可逆的影响。

目前，大多数一次性生物反应器采用厘米级气泡分布器和微米级气泡分布器的结合。厘米级气泡分布器产生的气泡直径较大，传质比表面积较小。因此，厘米级气泡分布器排出二氧化碳的能力较好，但是传递氧气的能力较差，一般用来吹散溶解在培养基中的多余二氧化碳气泡。微米级气泡分布器通常采用金属或塑料材质的烧结方法制成，其最小孔径可以控制到2-20um。在相同流量的气体条件下，微米级气泡分布器产生的气泡数量众多，有效地提高了传质比表面积。但是，微米级气泡分布器产生的过小气泡会对动物细胞(尤其是干细胞)造成较为显著的伤害。因此，在用于动物细胞的生物反应器设计中，氧气传递和气泡剪切力的矛盾较为突出。

因此，传质系统的无气泡设计是未来发展的方向。但是，现有的无气泡生物反应器采用反应器外循环传质的方式，利用蠕动泵将培养基泵送出培养体系，增加了蠕动泵对动物细胞的剪切力伤害。另外，现有的生物反应器以不锈钢罐为主，在使用过程中均需湿热灭菌，因此很难应用很多新开发的微孔膜材质。

另一方面，在生物反应器的工艺控制上，监控动物细胞的氧气消耗速率十分重要。通常的做法是将生物反应器的尾气通入气体质谱检测仪。通过比对进气流量及其气体组成、和排气流量及其气体组成，来推断动物细胞消耗的氧气量(OUR)。但是，在排气过程中，生物反应器内的上方非液体区域会形成尾气缓冲区，使得OUR的计算失效，很难得到实时的OUR数值。另外，气体质谱检测仪非常昂贵，这大大增加了生产成本。

实用新型内容

本公开的目的之一是提供一种能够克服现有技术中至少一个缺陷的通气装置。

本公开的第一方面涉及一种用于生物反应器的通气装置，其中，所述生物反应器具有容纳动物细胞和液体的混合溶液的罐体，所述通气装置包括：

气体分布器，所述气体分布器构造为浸没在罐体的混合溶液内，并且包括分布器主体和由分布器主体支撑的膜片，所述分布器主体具有通气槽，所述膜片构造成将通气槽中的气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中；

进气单元，所述进气单元与通气槽流体连通并向通气槽输送进气气体，和

排气单元，所述排气单元与通气槽流体连通，并将通气槽中的未溶解的气体排出分布器主体。

在一些实施例中，通气槽设置在分布器主体的壁部上，并且构造成引导进气气体在壁部的整个外表面上流动。

在一些实施例中，壁部包括顶部凸缘、底部凸缘和位于顶部凸缘和底部凸缘之间的一个或多个突出部，顶部凸缘、底部凸缘和突出部均从壁部的外表面径向向外突起。

在一些实施例中，顶部凸缘、底部凸缘和/或突出部形成支撑膜片的支撑骨架。

在一些实施例中，通气槽形成在壁部的外表面和相邻突出部的侧表面之间的空间中，和/或形成在壁部的外表面、突出部的侧表面、顶部凸缘的侧表面之间的空间中，和/或形成在壁部的外表面、突出部的侧表面和底部凸缘的侧表面之间的空间中。

在一些实施例中，通气槽通过分布器主体的进气口和进气单元流体连通，并且通过分布器主体的排气口和排气单元流体连通。

在一些实施例中，进气口和排气口呈管状。

在一些实施例中，通气槽在壁部的整个外表面上呈主要沿水平方向蜿蜒的蛇形。

在一些实施例中，通气槽在壁部的整个外表面上呈主要沿竖直方向蜿蜒的蛇形。

在一些实施例中，通气槽呈绕着壁部的整个外表面从底部延伸到顶部的螺旋形。

在一些实施例中，膜片设置在壁部的外表面上，并且覆盖通气槽。

在一些实施例中，膜片固定到壁部的顶部凸缘、底部凸缘和/或突出部的径向外表面上。

在一些实施例中，膜片采用致密膜的形式或者微孔膜的形式。

在一些实施例中，微孔膜的孔径构造成使得膜片在一定压力下通气不产生气泡。

在一些实施例中，微孔膜的孔径小于0.05μm。

在一些实施例中，微孔膜的孔径是以下组中的一个或多个：0.01 μm、0.05um、0.10μm、0.20μm、0.04μm。

在一些实施例中，致密膜的厚度介于50μm到500μm之间。

在一些实施例中，膜片采用硅胶、PDMS、PCTE、PETE、PTFE、 PP、PC、尼龙、PES或烧结多孔材料制成。

在一些实施例中，膜片进行亲水和正电荷或负电荷处理，从而不容易被动物细胞吸附而发生堵塞。

在一些实施例中，进气单元通过进气管路和通气槽流体连通，并且包括设置在进气管路上并电连接至控制器的气体流量组分调节器，所述气体流量组分调节器构造成将进气气体的总流量维持为定值，并且根据控制器的指令调节进气气体的组分比例。

在一些实施例中，气体流量组分调节器是质量流量计或气体比例调节阀中的任一个。

在一些实施例中，进气气体包括空气、氧气、二氧化碳，或者包括氮气、氧气、二氧化碳。

在一些实施例中，排气单元通过排气管路与通气槽流体连通，并且包括设置在排气管路中并电连接至控制器的第一溶氧电极，第一溶氧电极构造成检测排气管路中的溶氧浓度值。

在一些实施例中，排气单元还包括设置在排气管路中并电连接至控制器的压力控制阀门和传感器，以控制通气槽中的气体压力。

在一些实施例中，通气槽中的气体压力保持在0.01Mpa-0.1Mpa 之间。

在一些实施例中，通气装置还包括溶液监控单元，所述溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的第二溶氧电极，所述第二溶氧电极构造成检测混合溶液内的溶氧浓度值。

在一些实施例中，溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的pH电极，所述pH电极构造成检测混合溶液内的pH值。

在一些实施例中，控制器构造成通过第一溶氧电极检测的溶氧浓度值Cout和第二溶氧电极检测的溶氧浓度值Csensor，来实时监控和调节罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR。

在一些实施例中，罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR的计算公式是

OUR＝(Cout-Csensor)*KLa，

其中，KLa为气体分布器的传质系数。

在一些实施例中，气体分布器的传质系数和罐体内驱动混合溶液循环流动的马达的转速相关联。

在一些实施例中，控制器构造成通过pH电极检测的pH值，来调节气体流量组分调节器的进气气体中的二氧化碳比例，从而调节混合溶液的pH值。

本公开的第二方面涉及一种用于生物反应器的通气装置，其中，所述生物反应器具有容纳动物细胞和液体的混合溶液的罐体，所述通气装置包括：

气体分布器，所述气体分布器构造为浸没在罐体的混合溶液内，并且构造成将进气气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中；

进气单元，所述进气单元与气体分布器流体连通并向气体分布器输送进气气体，所述进气单元包括气体流量组分调节器，所述气体流量组分调节器构造成将进气气体的总流量维持为定值、并且调节进气气体的组分比例，

排气单元，所述排气单元与气体分布器流体连通，并将气体分布器中的未溶解的气体排出分布器主体，所述排气单元包括构造成检测所述未溶解的气体中的溶氧浓度值的第一溶氧电极；

溶液监控单元，所述溶液监控单元包括构造成检测混合溶液内的溶氧浓度值的第二溶氧电极；和

控制器，所述控制器构造成通过第一溶氧电极检测的溶氧浓度值 Cout和第二溶氧电极检测的溶氧浓度值Csensor，来实时监控和调节罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR。

在一些实施例中，气体流量组分调节器是质量流量计或气体比例调节阀中的任一个。

在一些实施例中，进气气体包括空气、氧气、二氧化碳，或者包括氮气、氧气、二氧化碳。

在一些实施例中，排气单元还包括构造成控制气体分布器中的气体压力的压力控制阀门和传感器。

在一些实施例中，气体分布器中的气体压力保持在0.01Mpa-0.1Mpa之间。

在一些实施例中，溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的pH电极，所述pH电极构造成检测混合溶液内的pH值。

在一些实施例中，罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR的计算公式是

OUR＝(Cout-Csensor)*KLa，

其中，KLa为气体分布器的传质系数。

在一些实施例中，气体分布器的传质系数和罐体内驱动混合溶液循环流动的马达的转速相关联。

在一些实施例中，气体控制器构造成通过pH电极检测的pH值，来调节气体流量组分调节器的进气气体中的二氧化碳比例，从而调节混合溶液的pH值。

在一些实施例中，气体分布器包括分布器主体和由分布器主体支撑的膜片，所述分布器主体具有通气槽，所述膜片构造成将通气槽中的气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中。

在一些实施例中，膜片采用致密膜的形式或者微孔膜的形式。

在一些实施例中，微孔膜的孔径构造成使得膜片在压力下通气不产生气泡。

在一些实施例中，微孔膜的孔径小于0.05μm。

在一些实施例中，微孔膜的孔径是以下组中的一个或多个：0.01 μm、0.05um、0.10μm、0.20μm、0.04μm。

在一些实施例中，致密膜的厚度介于50μm到500μm之间。

在一些实施例中，膜片采用硅胶、PDMS、PCTE、PETE、PTFE、 PP、PC、尼龙、PES或烧结多孔材料等材料制成。

在一些实施例中，膜片进行亲水和正电荷或负电荷处理，从而不容易被动物细胞吸附而发生堵塞。

本公开的主题技术的其它特征和优点将在下面的描述中阐述，并且部分地将从所述描述显而易见，或者可以通过实践本公开的主题技术来学习。通过在书面说明书及其权利要求书以及附图中特别指出的结构，将实现和获得本公开的主题技术的优点。

应当理解，前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对要求保护的本公开的主题技术的进一步说明。

附图说明

在结合附图阅读下文的具体实施方式后，将更好地理解本公开的多个方面，在附图中：

图1是根据本公开实施例的通气装置的示意图；

图2是图1所示的通气装置的气体分布器的分解立体图；

图3A和图3B是图1所示的通气装置的膜片的示意图；和

图4示出了膜片的传质系数和马达转速、总通气量之间的示例性关系图。

具体实施方式

以下将参照附图描述本公开，其中的附图示出了本公开的若干实施例。然而应当理解的是，本公开可以以多种不同的方式呈现出来，并不局限于下文描述的实施例；事实上，下文描述的实施例旨在使本公开的公开更为完整，并向本领域技术人员充分说明本公开的保护范围。还应当理解的是，本文公开的实施例能够以各种方式进行组合，从而提供更多额外的实施例。

应当理解的是，在所有附图中，相同的附图标记表示相同的元件。在附图中，为清楚起见，某些特征的尺寸可以进行变形。

应当理解的是，说明书中的用辞仅用于描述特定的实施例，并不旨在限定本公开。说明书使用的所有术语(包括技术术语和科学术语) 除非另外定义，均具有本领域技术人员通常理解的含义。为简明和/ 或清楚起见，公知的功能或结构可以不再详细说明。

说明书使用的单数形式“一”、“所述”和“该”除非清楚指明，均包含复数形式。说明书使用的用辞“包括”、“包含”和“含有”表示存在所声称的特征，但并不排斥存在一个或多个其它特征。说明书使用的用辞“和/或”包括相关列出项中的一个或多个的任意和全部组合。说明书使用的用辞“在X和Y之间”和“在大约X和Y之间”应当解释为包括X和Y。本说明书使用的用辞“在大约X和Y之间”的意思是“在大约X和大约Y之间”，并且本说明书使用的用辞“从大约X至Y”的意思是“从大约X至大约Y”。

在说明书中，称一个元件位于另一元件“上”、“附接”至另一元件、“连接”至另一元件、“耦合”至另一元件、或“接触”另一元件等时，该元件可以直接位于另一元件上、附接至另一元件、连接至另一元件、联接至另一元件或接触另一元件，或者可以存在中间元件。相对照的是，称一个元件“直接”位于另一元件“上”、“直接附接”至另一元件、“直接连接”至另一元件、“直接耦合”至另一元件或、或“直接接触”另一元件时，将不存在中间元件。在说明书中，一个特征布置成与另一特征“相邻”，可以指一个特征具有与相邻特征重叠的部分或者位于相邻特征上方或下方的部分。

在说明书中，诸如“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”、“高”、“低”等的空间关系用辞可以说明一个特征与另一特征在附图中的关系。应当理解的是，空间关系用辞除了包含附图所示的方位之外，还包含装置在使用或操作中的不同方位。例如，在附图中的装置倒转时，原先描述为在其它特征“下方”的特征，此时可以描述为在其它特征的“上方”。装置还可以以其它方式定向(旋转90 度或在其它方位)，此时将相应地解释相对空间关系。

图1示出根据本公开实施例的通气装置1的示意图，该通气装置 1用于各种小型生物反应器，例如一次性的动物细胞生物反应器。生物反应器包括罐体2，以容纳动物细胞和培养基的混合溶液、或者动物细胞和其他液体的混合溶液。通气装置1用于向罐体2中的动物细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液输送一种或多种气体，例如氧气、二氧化碳和空气的混合气体，或者氧气、二氧化碳和氮气的混合气体。如图所示，通气装置1可以包括气体分布器10、以及与气体分布器10流体连通的进气单元20和排气单元30。进气单元20用于向气体分布器10输送气体。空气分布器10用于将从进气单元20接收的气体溶解到罐体2的动物细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液中。排气单元30用于将空气分布器10中未溶解至混合溶液的剩余气体排出空气分布器10。通气装置1还可以包括溶液监控单元40，以监控罐体2内的混合溶液的各参数，例如包括溶氧浓度和pH值等。通气装置1还可以包括电连接至进气单元20、排气单元30和溶液监控单元 40的控制器(未示出)。

气体分布器10浸没在罐体2的动物细胞和培养基(或其他液体) 的混合溶液中。如图2所示，气体分布器10可以呈大致中空筒体状，筒体的横截面可以为圆形、椭圆形、三角形、四边形或者任意其他的形状。气体分布器10可以包括分布器主体11、和由分布器主体11支撑的膜片19。分布器主体11将从进气单元20接收的气体输送到整个膜片19的一侧。膜片19将气体以无气泡的方式传递和溶解到位于其另一侧的动物细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液中。

如图所示，分布器主体11可以包括壁部12、以及在壁部12上延伸的通气槽13。壁部12可以包括顶部凸缘14、底部凸缘15和位于顶部凸缘14和底部凸缘15之间的一个或多个突出部16。顶部凸缘14、底部凸缘15和突出部16均从壁部12的外表面径向向外突起。顶部凸缘14、底部凸缘15和/或突出部16可以形成支撑膜片19的支撑骨架，由此保持膜片19平整。

通气槽13形成在壁部12的外表面和相邻突出部16的侧表面之间的空间中，或者形成在壁部12的外表面、突出部16的侧表面、顶部凸缘14的侧表面之间的空间中，或者形成在壁部12的外表面、突出部16的侧表面和底部凸缘15的侧表面之间的空间中。通气槽13用于引导气体在壁部12的整个外表面上流动，以增大气体在气体分布器10内的停留时间、并促进气体传质。通气槽13通过分布器主体11的进气口17和进气单元20流体连通，并且通过分布器主体12的排气口 18和排气单元30流体连通，由此在分布器主体12上形成经过进气口17、通气槽13和排气口18的气体流动通道。气体可以从进气口17 流入通气槽13中，并且通过通气槽13上方的膜片19溶解到罐体2 的动物细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液中，未溶解的气体通过排气口18流出通气槽13。

如图2所示，进气口17和排气口18呈管状，并且可以设置在顶部凸缘14上。通气槽13可以呈主要沿水平方向蜿蜒的蛇形，并且在壁部12的外表面的一部分上从顶部凸缘14的进气口17蜿蜒、逐渐向下到达底部凸缘15处，并在壁部12的外表面的另一部分上从底部凸缘15蜿蜒逐渐向上到达顶部凸缘14的排气口18处。进气口17、排气口18也可以设置在壁部12的其他位置处，并且通气槽13也可以以各种其他图案设置在壁部12上。例如，在一个实施例中，进气口17 和排气口18可以布置在顶部凸缘14上，并且通气槽13在壁部12的整个外表面上呈主要沿竖直方向蜿蜒的蛇形，并且与进气口17和排气口18流体连通。在另一个实施例中，进气口17和排气口18中的一个布置在顶部凸缘14上、而另一个布置在底部凸缘15上，并且通气槽 13可以呈绕着壁部12的整个外表面从底部延伸到顶部的螺旋形，并且与进气口17和排气口18流体连通。

膜片19用于将气体以无气泡方式传递和溶解到动物细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液中。膜片19设置在壁部12的外表面上，并且覆盖通气槽13。膜片19可以通过粘接、焊接或其他方式固定到壁部12上，例如固定到壁部12的顶部凸缘14、底部凸缘15和/或突出部16的径向外表面上。膜片19可以采用硅胶、PDMS、PCTE、PETE、 PTFE、PP、PC、尼龙、PES或烧结多孔材料等材料制成。膜片19 可以进行亲水和正电荷或负电荷处理，从而不容易被动物细胞吸附而发生堵塞。如图3A所示，膜片19可以采用微孔膜的形式。微孔膜根据生物工艺(比如干细胞、肿瘤细胞、CHO细胞或微载体工艺等)不同可以采用多种孔径，这些孔径小于0.05μm，例如包括但不限于0.01 μm、0.05um、0.10μm、0.20μm、0.04μm等，并且在上述孔径条件下，膜片19在一定压力下通气不会产生气泡。另外，如图3B所示，膜片19也可以采用致密膜的形式。致密膜可以例如由PDMS的硅胶材料制成。致密膜没有孔径的概念，但在厚度上要求尽量薄，例如在 50μm到500μm之间。

返回图1，进气单元20通过进气管路21与进气口17连接，并且设置在罐体2之外。进气单元20以受控的方式将气体从外界输送到通气槽13中。进气单元20包括设置在进气管路21上的气体流量组分调节器(例如质量流量计或气体比例调节阀等)22。气体流量组分调节器22调节进气气体的流量和组分比例。在本实施例中，进气气体可以主要由空气、氧气、二氧化碳组成，也可以主要由氮气、氧气、二氧化碳组成。进气气体的整体流量之和为定值，即空气、氧气、二氧化碳的流量之和为定值，或者氮气、氧气、二氧化碳的流量之和为定值。气体流量组分调节器22由控制器控制，以将进气气体的总流量维持为一个定值，并且实时调节总流量中的氧气比例，从而调节混合溶液中的溶氧浓度。

排气单元30通过排气管路31与排气口18连接，并且设置在罐体 2之外。排气单元30以受控的方式将通气槽13中未溶解的气体排出，以防止气体分布器10内的压力增大影响到进气单元20的气体控制。排气单元30包括设置在排气管路31中的溶氧电极(未示出)。溶氧电极用于检测排气管路31中的溶氧浓度值，并反馈给控制器。排气单元30还包括设置在排气管路31中的压力控制阀门和传感器，以控制气体分布器10的通气槽13中的气体压力(一般保持在 0.01Mpa-0.1Mpa之间)，从而维持膜片19的传质效率。

溶液监控单元40包括电连接到控制器的溶氧电极41和pH电极 42。溶氧电极41和pH电极42可以设置在罐体2的细胞和培养基(或其他液体)的混合溶液中。溶氧电极41用于检测混合溶液的溶氧浓度值，并反馈给控制器。pH电极42用于检测混合溶液的pH值，并反馈给控制器。

控制器通过排气单元30的溶氧电极检测的溶氧浓度值、溶液监控单元40的溶氧电极41检测的溶氧浓度值，来实时监控动物细胞消耗的氧气量(OUR)，并调节进气单元20的气体流量组分调节器22的进气气体中的氧气比例。例如，培养过程中混合溶液的溶氧设定为不低于40％，则随着混合溶液中动物细胞数量的增加，为了维持同样的溶氧，氧气流量也需要增加、并且在总气体流量中的比例也增加。另外，控制器通过溶液监控单元40的pH电极42检测的pH值，来调节进气单元20的气体流量组分调节器22的进气气体中的二氧化碳比例，从而调节混合溶液的pH值。例如，培养过程中混合溶液的pH 值设定为一个定值，则随着培养过程中pH的持续升高，为了维持恒定的pH值，二氧化碳流量也需要增加、并且在总气体流量中的比例也增加。

根据本公开的通气装置1可以较为精确地检测OUR。通气装置1 采用微孔膜或致密膜的设计，气体通过通气装置1排出，在生物反应器内的上方非液体区域不会产生尾气缓冲区。因此可以减小OUR计算中这部分的误差。排气单元30的溶氧电极检测到排气单元30的排气管路31中的溶氧浓度值Cout，溶液监控单元40的溶氧电极41检测到罐体2内的混合溶液的溶氧浓度值Csensor。因此，通过如下公式得到生物反应器的罐体2内的氧气消耗速率OUR：

OUR＝(Cout-Csensor)*KLa

其中，KLa为气体分布器10的传质系数。

传质系数KLa和罐体2内驱动混合溶液循环流动的马达转速、气体分布器10的总通气量、罐体2内的气泡大小等参数相关。根据本公开的通气装置1采用无气泡设计，因此罐体2内不会产生气泡。图4 示出了氧气传递速率(与传质系数KLa成正比的一个参数)和马达转速、总通气量之间的示例性关系图(以常压下的100um PDMS硅胶薄膜为例)。因为通气装置1采用了等通气量的通气方式，所以不管工艺如何变化，气体分布器10的总通气量是不变的。因此，气体分布器 10的传质系数KLa只和马达转速相关。通气装置1的控制器可以在预设程序中内置传质系数KLa与马达转速之间的关系，并且马达转速在较短的时间内不会发生大幅度的变化。因此，本公开的通气装置1 可以预先较为准确地测定气体分布器10的传质系数KLa。

因此，控制器通过排气单元30的溶氧电极和溶液监控单元40的溶氧电极41检测的溶氧浓度值，能够将参数OUR计算出来，并将计算结果向操作者实时显示。参数OUR与动物细胞的生长状态和生物量息息相关。这些参数可以与细胞计数或活细胞电极的结果结合形成单个动物细胞的氧气消耗速率等关键参数，这对生物反应器来说至关重要。

根据本公开的通气装置1的传质系数KLa受其他因素影响较小，由此可以预先较为准确地测定。另外，根据本公开的通气装置1的总进气量基本维持不变。因此，可以通过氧气进气量的变化直接得出 OUR，这极大提高了OUR的计算精度。

根据本公开的通气装置1可以采用溶氧电极、而不是昂贵的尾气质谱仪检测仪来计算氧气消耗速率，这大大提高了生物反应器对生物过程中的氧气消耗速率的监测水平，并且减少了昂贵检测质谱仪的采购成本。

根据本公开的通气装置1采用微孔膜或者致密膜来溶解二氧化碳，更有利于二氧化碳的传递效果。根据本公开的通气装置1不会出现有气泡通气模式下，二氧化碳气体在粘度较高区域无法排出，导致局部二氧化碳浓度过高，动物细胞出现二氧化碳中毒的现象。

根据本公开的通气装置1可以用于一次性塑料材质的生物反应器，其不需要湿热灭菌、只需要辐射杀菌即可使用。因此，一次性塑料材质的反应器可以使用新型的微孔膜材质提高氧气传递的效果，做到无气泡传质。根据本公开的通气装置1填补了这种设计的空白。

虽然已经描述了本公开的示范实施例，但是本领域技术人员应当理解的是，在本质上不脱离本公开的精神和范围的情况下能够对本公开的示范实施例进行多种变化和改变。因此，所有变化和改变均包含在权利要求所限定的本公开的保护范围内。本公开由附加的权利要求限定，并且这些权利要求的等同物也包含在内。

Claims (48)

1.一种用于生物反应器的通气装置，其特征在于，所述生物反应器具有容纳动物细胞和液体的混合溶液的罐体，所述通气装置包括：

气体分布器，所述气体分布器构造为浸没在罐体的混合溶液内，并且包括分布器主体和由分布器主体支撑的膜片，所述分布器主体具有通气槽，所述膜片构造成将通气槽中的气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中；

进气单元，所述进气单元与通气槽流体连通并向通气槽输送进气气体，和

排气单元，所述排气单元与通气槽流体连通，并将通气槽中的未溶解的气体排出分布器主体。

2.根据权利要求1所述的通气装置，其特征在于，通气槽设置在分布器主体的壁部上，并且构造成引导进气气体在壁部的整个外表面上流动。

3.根据权利要求2所述的通气装置，其特征在于，壁部包括顶部凸缘、底部凸缘和位于顶部凸缘和底部凸缘之间的一个或多个突出部，顶部凸缘、底部凸缘和突出部均从壁部的外表面径向向外突起。

4.根据权利要求3所述的通气装置，其特征在于，顶部凸缘、底部凸缘和/或突出部形成支撑膜片的支撑骨架。

5.根据权利要求3所述的通气装置，其特征在于，通气槽形成在壁部的外表面和相邻突出部的侧表面之间的空间中，和/或形成在壁部的外表面、突出部的侧表面、顶部凸缘的侧表面之间的空间中，和/或形成在壁部的外表面、突出部的侧表面和底部凸缘的侧表面之间的空间中。

6.根据权利要求2所述的通气装置，其特征在于，通气槽通过分布器主体的进气口和进气单元流体连通，并且通过分布器主体的排气口和排气单元流体连通。

7.根据权利要求6所述的通气装置，其特征在于，进气口和排气口呈管状。

8.根据权利要求2所述的通气装置，其特征在于，通气槽在壁部的整个外表面上呈主要沿水平方向蜿蜒的蛇形。

9.根据权利要求2所述的通气装置，其特征在于，通气槽在壁部的整个外表面上呈主要沿竖直方向蜿蜒的蛇形。

10.根据权利要求2所述的通气装置，其特征在于，通气槽呈绕着壁部的整个外表面从底部延伸到顶部的螺旋形。

11.根据权利要求2-10中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片设置在壁部的外表面上，并且覆盖通气槽。

12.根据权利要求3-5中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片固定到壁部的顶部凸缘、底部凸缘和/或突出部的径向外表面上。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片采用致密膜的形式或者微孔膜的形式。

14.根据权利要求13所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径构造成使得膜片在一定压力下通气不产生气泡。

15.根据权利要求14所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径小于0.05μm。

16.根据权利要求14所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径是以下组中的一个或多个：0.01μm、0.05um、0.10μm、0.20μm、0.04μm。

17.根据权利要求13所述的通气装置，其特征在于，致密膜的厚度介于50μm到500μm之间。

18.根据权利要求1-10中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片采用硅胶、PDMS、PCTE、PETE、PTFE、PP、PC、尼龙、PES或烧结多孔材料制成。

19.根据权利要求1-10中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片进行亲水和正电荷或负电荷处理，从而不容易被动物细胞吸附而发生堵塞。

20.根据权利要求1所述的通气装置，其特征在于，进气单元通过进气管路和通气槽流体连通，并且包括设置在进气管路上并电连接至控制器的气体流量组分调节器，所述气体流量组分调节器构造成将进气气体的总流量维持为定值，并且根据控制器的指令调节进气气体的组分比例。

21.根据权利要求20所述的通气装置，其特征在于，气体流量组分调节器是质量流量计或气体比例调节阀中的任一个。

22.根据权利要求20所述的通气装置，其特征在于，进气气体包括空气、氧气、二氧化碳，或者包括氮气、氧气、二氧化碳。

23.根据权利要求20所述的通气装置，其特征在于，排气单元通过排气管路与通气槽流体连通，并且包括设置在排气管路中并电连接至控制器的第一溶氧电极，第一溶氧电极构造成检测排气管路中的溶氧浓度值。

24.根据权利要求20所述的通气装置，其特征在于，排气单元还包括设置在排气管路中并电连接至控制器的压力控制阀门和传感器，以控制通气槽中的气体压力。

25.根据权利要求24所述的通气装置，其特征在于，通气槽中的气体压力保持在0.01Mpa-0.1Mpa之间。

26.根据权利要求23所述的通气装置，其特征在于，通气装置还包括溶液监控单元，所述溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的第二溶氧电极，所述第二溶氧电极构造成检测混合溶液内的溶氧浓度值。

27.根据权利要求26所述的通气装置，其特征在于，溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的pH电极，所述pH电极构造成检测混合溶液内的pH值。

28.根据权利要求26所述的通气装置，其特征在于，控制器构造成通过第一溶氧电极检测的溶氧浓度值Cout和第二溶氧电极检测的溶氧浓度值Csensor，来实时监控和调节罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR。

29.根据权利要求28所述的通气装置，其特征在于，罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR的计算公式是

OUR＝(Cout-Csensor)*KLa，

其中，KLa为气体分布器的传质系数。

30.根据权利要求29所述的通气装置，其特征在于，气体分布器的传质系数和罐体内驱动混合溶液循环流动的马达的转速相关联。

31.根据权利要求27所述的通气装置，其特征在于，控制器构造成通过pH电极检测的pH值，来调节气体流量组分调节器的进气气体中的二氧化碳比例，从而调节混合溶液的pH值。

32.一种用于生物反应器的通气装置，其特征在于，所述生物反应器具有容纳动物细胞和液体的混合溶液的罐体，所述通气装置包括：

气体分布器，所述气体分布器构造为浸没在罐体的混合溶液内，并且构造成将进气气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中；

进气单元，所述进气单元与气体分布器流体连通并向气体分布器输送进气气体，所述进气单元包括气体流量组分调节器，所述气体流量组分调节器构造成将进气气体的总流量维持为定值、并且调节进气气体的组分比例，

排气单元，所述排气单元与气体分布器流体连通，并将气体分布器中的未溶解的气体排出分布器主体，所述排气单元包括构造成检测所述未溶解的气体中的溶氧浓度值的第一溶氧电极；

溶液监控单元，所述溶液监控单元包括构造成检测混合溶液内的溶氧浓度值的第二溶氧电极；和

控制器，所述控制器构造成通过第一溶氧电极检测的溶氧浓度值Cout和第二溶氧电极检测的溶氧浓度值Csensor，来实时监控和调节罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR。

33.根据权利要求32所述的通气装置，其特征在于，气体流量组分调节器是质量流量计或气体比例调节阀中的任一个。

34.根据权利要求32所述的通气装置，其特征在于，进气气体包括空气、氧气、二氧化碳，或者包括氮气、氧气、二氧化碳。

35.根据权利要求32所述的通气装置，其特征在于，排气单元还包括构造成控制气体分布器中的气体压力的压力控制阀门和传感器。

36.根据权利要求35所述的通气装置，其特征在于，气体分布器中的气体压力保持在0.01Mpa-0.1Mpa之间。

37.根据权利要求32所述的通气装置，其特征在于，溶液监控单元包括设置在混合溶液中并电连接至控制器的pH电极，所述pH电极构造成检测混合溶液内的pH值。

38.根据权利要求32所述的通气装置，其特征在于，罐体内的动物细胞消耗的氧气量OUR的计算公式是

OUR＝(Cout-Csensor)*KLa，

其中，KLa为气体分布器的传质系数。

39.根据权利要求38所述的通气装置，其特征在于，气体分布器的传质系数和罐体内驱动混合溶液循环流动的马达的转速相关联。

40.根据权利要求37所述的通气装置，其特征在于，气体控制器构造成通过pH电极检测的pH值，来调节气体流量组分调节器的进气气体中的二氧化碳比例，从而调节混合溶液的pH值。

41.根据权利要求32-40中任一项所述的通气装置，其特征在于，气体分布器包括分布器主体和由分布器主体支撑的膜片，所述分布器主体具有通气槽，所述膜片构造成将通气槽中的气体以无气泡的方式溶解到混合溶液中。

42.根据权利要求41所述的通气装置，其特征在于，膜片采用致密膜的形式或者微孔膜的形式。

43.根据权利要求42所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径构造成使得膜片在压力下通气不产生气泡。

44.根据权利要求43所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径小于0.05μm。

45.根据权利要求43所述的通气装置，其特征在于，微孔膜的孔径是以下组中的一个或多个：0.01μm、0.05um、0.10μm、0.20μm、0.04μm。

46.根据权利要求42所述的通气装置，其特征在于，致密膜的厚度介于50μm到500μm之间。

47.根据权利要求32-40中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片采用硅胶、PDMS、PCTE、PETE、PTFE、PP、PC、尼龙、PES或烧结多孔材料等材料制成。

48.根据权利要求32-40中任一项所述的通气装置，其特征在于，膜片进行亲水和正电荷或负电荷处理，从而不容易被动物细胞吸附而发生堵塞。

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