CN117580866A - 治疗移植物抗宿主病的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及使用抗CD26抗体以及其抗原结合片段治疗移植物抗宿主病的方法。
Description
技术领域
本公开涉及使用抗CD26抗体以及其抗原结合片段治疗移植物抗宿主病(GvHD)的方法。
背景技术
急性GvHD是同种异体造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症(J-Meade等人,2004)。急性GvHD会导致显著的死亡率、发病率,并且使患者管理复杂化,导致器官毒性、频繁感染、营养不良和移植后恢复的严重延迟。急性GvHD通常发生在同种异体HSCT的前3个月至4个月内,并且可能涉及皮肤、肝脏和肠道。据信,供体移植物中含有的T淋巴细胞在体内对受体组织表达的不同的主要(HLA)或次要(非HLA)组织相容性抗原产生反应,引发一系列事件,导致急性GvHD的体征和症状。
急性GvHD的综合征包括以下体征和症状:皮肤受累(斑丘疹)通常是第一体征。病变可能是瘙痒或疼痛,颜色从红色到紫罗兰色,并且通常涉及手掌和足底。肠道急性GvHD可能涉及胃、小肠和结肠,产生持续恶心和呕吐或大量腹泻、肠出血、痉挛、腹痛和麻痹性肠梗阻。肝脏GvHD会导致胆汁淤积性肝脏损伤,伴有高胆红素血症,并且在一些情况下还会导致肝细胞酶升高。
与单药剂或其它组合疗法相比,使用环孢菌素(cyclosporine,CSA)或他克莫司(tacrolimus,FK)加短期甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)降低了急性GvHD的风险,但即使使用这些方案,35%至50%的患者也会发展为II级至IV级急性GvHD(J -Meade等人,2004;HJ Deeg,2007;A.Bacigalupo,2007)。年龄较大的受体或与HLA无关或部分匹配的供体可能会发展为更频繁或可能更具疗法耐性的急性GvHD。
对初始治疗的应答是临床结果的关键预测因素。患有II级至IV级急性GvHD的患者的死亡率在那些对初始治疗没有完全应答的患者中最高(PJ Martin等人,1990;DWeisdorf等人,1990;ML MacMillan等人,2002;J -Meade等人,2005)。非常早期的应答,如在疗法的第5天开始类固醇减量的能力所证明的,也与良好的预后有关(MT VanLint等人,2006)。早期应答者可能情况更好,至少在一定程度上是因为类固醇减量开始得更快,并且降低了并发机会性感染(疾病的常见原因)的风险。通常,皮肤疾病应答迅速,但较低的胃肠道和肝脏受累对疗法的应答较差(ML MacMillan等人,2002)。初始疗法失败的其它风险包括GvHD的早期发作、HLA差异的增加和年龄的增加(PJ Martin等人,1990;MLMacMillan等人,2002)。
与单独使用皮质类固醇相关的次优应答和长期生存率促使了急性GvHD的初始疗法中的另外的免疫抑制剂的研究。不幸的是,到目前为止,与单独使用类固醇相比,这种策略并没有产生更好的结果。在一些情况下,用另外的药剂进行更好的初始GvHD控制的益处被更高的感染风险或其它副作用所抵消。在此背景下,研究最广泛的药剂是抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。泼尼松(prednisone)+ATG作为急性GvHD初始疗法的单组II期研究报告了67%至80%的应答率(MJ Dugan等人,1997;F Graziani等人,2001)。然而,在一项泼尼松龙(prednisolone)±马ATG的随机试验中,应答率或存活率没有差异,但组合免疫抑制组的感染发病率,尤其是CMV疾病和肺炎更高(L Cragg等人,2000)。
尽管GvHD研究领域不断取得进展,但在治疗急性GvHD方面仍有大量的医疗需求未得到满足,因为35%至50%的接受同种异体造血干细胞移植的患者会发展为II级至IV级急性GvHD(J -Meade等人,2004;HJ Deeg,2007;A.Bacigalupo,2007)。到目前为止,急性GvHD的主要治疗选择仍然是除了标准免疫抑制方案外,全身施用皮质类固醇。
发明内容
本公开涉及一种治疗受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法,包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD26抗体,其中以介于4.0毫克/平方米/天与25.0毫克/平方米/天之间的剂量施用所述抗体,并且其中每天施用一次所述抗体,持续五天,随后每隔一天施用,持续总共16个剂量。
一方面,所述抗CD26抗体是全长抗体。另一方面,所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体或其抗原结合片段。另一方面,所述抗体具有选自由以下组成的组的同种型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD和IgE。另一方面,所述抗体具有IgG2b同种型。
一方面,所述抗CD26抗体是贝戈洛单抗(begelomab)、1F7或CM03。另一方面,所述抗CD26抗体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。另一方面,所述抗CD26抗体由以保藏号PD12002保藏于热那亚(意大利)(Genoa(Italy))的CBA-ICLC的杂交瘤细胞系产生。
一方面,所述抗CD26抗体包含:
(a)重链可变区CDR1,所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:7中所示的序列;
(b)重链可变区CDR2,所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:8中所示的序列;
(c)重链可变区CDR3,所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:9中所示的序列;
(d)轻链可变区CDR1,所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:10中所示的序列;
(e)轻链可变区CDR2,所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:11中所示的序列;以及
(f)轻链可变区CDR3,所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:12中所示的序列。另一方面,所述抗CD26抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列。另一方面,所述抗CD26抗体包含重链恒定区和轻链恒定区,所述重链恒定区和所述轻链恒定区分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列。
一方面,以4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/m2的剂量施用所述抗CD26抗体。另一方面,以16mg/m2的剂量施用所述抗CD26抗体。
具体实施方式
为了更容易理解本公开,首先定义某些术语。如在本申请中使用的,除非本文另有明确规定,否则以下术语中的每一个将具有以下阐述的含义。在整个申请中阐述另外定义。
定义
“抗体”(Ab)应该包括但不限于与抗原特异性结合并包括通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白。每个H链包括重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每个轻链包括轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个恒定结构域CL。可以将VH区和VL区进一步细分为称作互补决定区(CDR)的高变区,其散布着更保守的称作构架区(FR)的区域。每个VH和VL包括从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合,包括免疫系统的各种细胞(例如,效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可能具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另有说明,否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号,并且恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。在一个实施方案中,抗体是完整抗体。
免疫球蛋白可以源自任何通常已知的同种型,包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的,并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如,IgM或IgG1)。术语“抗体”包括,例如,单克隆和多克隆抗体;嵌合和人源化抗体;人或非人抗体;全合成抗体;以及单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体内的免疫原性。除非上下文另有说明,否则术语“抗体”包括单特异性、双特异性、多价或多特异性抗体,以及单链抗体。
如本文所使用的,“IgG抗体”具有天然存在的IgG抗体的结构,即其具有与相同亚类的天然存在的IgG抗体相同数量的重链和轻链以及二硫键。例如,抗CD26 IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体由两条重链(HC)和两条轻链(LC)组成,其中两条重链和轻链通过相同数量和位置的二硫键连接,所述二硫键分别出现在天然存在的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4抗体中(除非抗体已经被突变以修饰二硫键)。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如,与CD26特异性结合的分离的抗体基本上不含与除了CD26之外的抗原特异性结合的抗体)。然而,与CD26特异性结合的分离的抗体对如来自不同物种的CD26分子等其它抗原可以具有交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学物质。
抗体可以是已经改变的抗体(例如,通过突变、缺失、取代、与非抗体部分缀合)。例如,抗体可以包括一种或多种改变抗体的性质(例如,功能性质)的变体氨基酸(与天然存在的抗体相比)。例如,本领域已知许多此类改变,所述改变影响例如患者体内抗体的半衰期、效应子功能和/或免疫应答。术语抗体还包括人工多肽构建体,所述人工多肽构建体包括至少一个抗体源性抗原结合位点。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单一分子组合分的抗体分子的非天然存在的制备物,即一级序列基本上相同,并且对特定表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。mAb是分离的抗体的实例。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的抗体,在所述可变区中,框架区和CDR区两者源自人种系免疫球蛋白序列。此外,如果抗体含有恒定区,则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列(例如,通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)编码的氨基酸残基。然而,本文所使用的术语“人抗体”不旨在包括其中来源于如小鼠等另一种哺乳动物物种的种系的CDR序列已经移植到人构架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR结构域外的氨基酸中的一些、大部分或全部氨基酸被源自人免疫球蛋白的对应氨基酸替换的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施方案中,CDR结构域外的氨基酸中的一些、大多数或全部氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换,而一个或多个CDR区内的一些、大多数或全部氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、取代或修饰是可允许的,只要其不消除抗体与特定抗原结合的能力即可。“人源化”抗体保留与原始抗体的抗原特异性类似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区源自一个物种并且恒定区源自另一个物种的抗体,如其中可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原”抗体是指与抗原特异性结合的抗体。例如,抗CD26抗体与CD26特异性结合。
抗体的“抗原结合部分”(也被称为“抗原结合片段”)是指保留与由整个抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。已经表明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段或部分执行。术语抗体,例如本文所描述的抗CD26抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内所涵盖的结合片段的实例包括:
(1)Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或由VL结构域、VH结构域、LC结构域和CH1结构域组成的类似单价片段;
(2)f(ab')2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的类似二价片段;
(3)由VH结构域和CH1结构域组成的Fd片段;
(4)由抗体单臂的VL结构域和VH结构域组成的Fv片段;
(5)由VH结构域组成的单结构域抗体(dAb)片段(Ward等人,(1989)《自然(Nature)》341:544-46);
(6)由通过铰链连接的两个VH结构域组成的双单结构域抗体(双亲和力再靶向抗体(DART));
(7)双可变结构域免疫球蛋白;
(8)分离的互补决定区(CDR);以及
(9)可以任选地通过合成接头连接的两个或更多个分离的CDR的组合。此外,虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码,但是这两个结构域可以使用重组方法通过使这两个结构域能够成为单个蛋白链的合成接头来连接,在所述单个蛋白链中,VL区和VH区配对以形成单价分子(被称为单链Fv(scFv);参见例如,Bird等人,(1988)《科学(Science)》242:423-426;以及Huston等人,(1988)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》85:5879-5883)。此类单链抗体还旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内。使用本领域的技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段,并且以与完整抗体相同的方式筛选片段的实用性。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学切割产生。在一些实施方案中,抗体是抗原结合片段。
术语“CD26”是指二肽基肽酶4(DPP4)。术语CD26和DPP4在本文中可互换使用。术语“CD26”包括变体、同种型、同源物、直系同源物和旁系同源物。例如,在某些情况下,对人CD26蛋白具有特异性的抗体可以与来自除人类之外的物种的CD26蛋白交叉反应。在其它实施方案中,对人CD26蛋白具有特异性的抗体可以对人CD26蛋白具有完全特异性并且可以不展现物种或其它类型的交叉反应性,或者可以与来自某些其它物种的CD26交叉反应,但不与所有其它物种交叉反应(例如,与猴CD26交叉反应,但不与小鼠CD26交叉反应)。术语“人CD26”是指人序列CD26,如具有GenBank登录号AH005372.3的人CD26的完整氨基酸序列。人CD26序列可以因其具有例如保守突变或非保守区中的突变而不同于GenBank登录号AH005372.3的人CD26,并且CD26具有与GenBank登录号AH005372.3的人CD26基本上相同的生物学功能。
特定人CD26序列将通常在氨基酸序列上与GenBank登录号AH005372.3的人CD26至少90%相同,并且当与其它物种(例如,鼠)的CD26氨基酸序列相比时,含有将氨基酸序列鉴定为人的氨基酸残基。在某些情况下,人CD26在氨基酸序列上可以与GenBank登录号AH005372.3的CD26至少95%,或甚至至少96%、97%、98%或99%相同。在某些实施方案中,人CD26序列将显示出与GenBank登录号AH005372.3的CD26序列不超过10个氨基酸差异。在某些实施方案中,人CD26可以显示出与GenBank登录号AH005372.3的CD26序列不超过5个,或甚至不超过4个、3个、2个或1个氨基酸差异。
如本文所述,关于多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”被定义为在比对序列并引入缺口(如果必要的话)以达到最大序列同一性百分比之后,在与如本文所述的特定多肽序列(例如,以序列表中的序列标识符为特征的特定多肽序列)中的氨基酸残基相同的待比较的所关注候选序列中的氨基酸残基的百分比,而不将任何保守取代视为序列同一性的一部分。用于确定氨基酸序列同一性百分比的序列比对可以根据本领域已知的方法进行,例如在EP 1 241 179 B1中所描述的,其通过引用并入本文,具体包括第9页第35行至第10页第40行,其中使用了定义以及关于可能的保守取代的表1。例如,本领域技术人员可以使用公开可用的计算机软件。用于确定序列同一性的计算机程序方法包括但不限于BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。根据一个实施方案,所使用的软件比对程序可以是BLAST。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数,包括在进行比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法。根据一个实施方案,可以使用WU-BLAST-2计算机程序(Altschul等人,1996,《酶学方法(Methods in Enzymology)》266:460-480,所述文献通过引用并入本文)产生同一性值%。根据一个实施方案,当执行WU-BLAST-2计算机程序时,使用以下参数:大多数WU-BLAST-2搜索参数被设置为默认值。可调整参数被设置为以下值:重叠跨度=1,重叠分数=0.125,单词阈值(T)=11,并且评分矩阵=BLOSUM62。由BLAST-2使用的动态值HSP S和HSP S2参数由程序本身根据所关注序列的组成和搜索序列的数据库的组成来建立。然而,可以调整值以提高灵敏度。序列同一性值%可以通过除以以下数来确定:(a)如本文所述的进行比较的特定氨基酸序列(例如以序列表中的序列标识符为特征的特定多肽序列)与待比较的所关注候选氨基酸序列之间匹配的相同氨基酸残基的数,例如通过WU-BLAST-2确定的匹配的相同氨基酸残基的数;(b)如本文所述的进行比较的多肽序列(例如以序列表中的SEQ.ID.NO.为特征的特定多肽序列)的氨基酸残基总数。
如本文所述,关于核酸序列的“核酸序列同一性百分比(%)”被定义为在比对序列并引入缺口(如果必要的话)以达到最大序列同一性百分比之后,在与如本文所述的特定核酸序列(例如,以序列表中的序列标识符为特征的特定多肽序列)中的核苷酸相同的待比较的所关注候选序列中的核苷酸的百分比。出于确定核酸序列同一性百分比的目的比对可以根据本领域已知的方法进行,例如在EP 1 241 179 B1中所描述的。例如,本领域技术人员可以使用公开可用的计算机软件,如使用公开可用的计算机软件,如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数,包括在进行比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法。根据优选实施方式,可以使用WU-BLAST-2计算机程序产生同一性值%。根据优选实施方案,使用以下计算机程序和参数:本文所使用的相同值由设置为默认参数的WU-BLAST-2的BLASTN模块产生,其中重叠跨度和重叠分数分别设置为1和0.125。核酸序列同一性值%可以由(a)除以(b)得到,其中(a)如本文所述的进行比较的特定核酸序列(例如以序列表中的序列标识符为特征的特定核酸序列)与待比较的所关注比较核酸分子之间匹配的相同核苷酸的数,例如通过WU-BLAST-2确定的匹配的相同核苷酸的数;(b)如本文所述的进行比较的特定核酸序列(例如以序列表中的序列标识符为特征的特定核酸序列)的核苷酸残基总数。
如本文所使用的,“患者”包括任何患有GvHD的患者。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换地使用。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何方法和递送系统将包含治疗剂的组合物物理引入到受试者体内。本文所公开的调配物的施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。如本文所使用的,短语“肠胃外施用”意指除了肠内施用和局部施用之外的施用模式(通常通过注射),并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中,调配物通过非肠胃外途径施用,在一些实施方案中,口服施用。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径,例如,经鼻内、经阴道、经直肠、舌下或局部。施用也可以执行例如一次、多次和/或历时一个或多个延长的时段。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程或向受试者施用目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢症状、并发症或病状的进展、发展、严重程度或复发或与疾病相关的活性剂。
如本文所使用的,“有效治疗”是指产生有益效果,例如,疾病或病症的至少一种症状的改善的治疗。有益效果可以采取相对于基线改善的形式,即,相对于根据所述方法开始疗法之前进行的测量或观察的改善。
术语“有效量”是指提供期望的生物、治疗和/或预防结果的药剂的量。该结果可以是疾病的体征、症状或病因中的一种或多种的减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解,或生物体系的任何其它期望的改变。
在一个实例中,“有效量”是临床上证明能显著降低GvHD的炎症应答的抗CD26抗体的量。如本文所使用的,术语“固定剂量”、“均匀剂量”和“均匀固定剂量”可互换使用并且是指施用于患者的剂量,与患者的体重或体表面积(BSA)无关。因此,固定或均匀剂量不是作为mg/m2剂量提供的,而是作为药剂(例如,抗CD26抗体)的绝对量提供的。例如,60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的组合物(例如,100mg抗CD26抗体)。
如本文所指的术语“基于体表面积的剂量”意指基于患者的表面积来计算施用于患者的剂量。例如,当具有2.0体表面积(BSA)的患者需要4mg/m2的抗CD26抗体时,可以抽取适当量的抗CD26抗体(即,8mg)。
如本文所使用的,“给药间隔”意指施用于受试者本文所公开的抗CD26抗体的剂量之间经过的时间量。给药间隔因此可以表示为范围。
如本文所使用的,术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文所公开的抗CD26抗体的剂量的频率。给药频率可以表示为每给定时间的剂量次数,例如每周一次或每两周一次。
如本文所使用的,术语“约每周一次(about once a week)”、“约每周一次(onceabout every week)”、“约每两周一次(once about every two weeks)”或任何其它类似的给药间隔术语意指近似值,并且“约每周一次(about once a week)”或“约每周一次(onceabout every week)”可以包括每七天±两天,即,每五天至每九天。因此,“每周一次”的给药频率可以是每五天、每六天、每七天、每八天或每九天。“约每两周一次”可以包括每十四天±三天,即,每十一天至每十七天。类似的近似值适用于例如约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次以及约每十二周一次。在一些实施方案中,约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意指第一剂量可以在第一周的任何一天施用,并且然后下一剂量可以分别在第六周或第十二周的任何一天施用。在其它实施方案中,约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意指第一剂量在第一周的特定一天(例如,星期一)施用,并且然后下一剂量分别在第六周或第十二周的同一天(即,星期一)施用。
与CD26表达相关的术语“CD26阳性”或“CD26表达阳性”是指测试组织样品中的细胞的比例,通常包括肌肉细胞,所述组织样品被评分为表达CD26。
“免疫应答”是指免疫系统的细胞(例如,T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞)和由这些细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用,其导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或消除脊椎动物体内的入侵病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其它异常细胞,或者在自身免疫或病理性炎症的情况下,正常人细胞或组织。
替代方案(例如,“或”)的使用应当被理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。如本文所使用的,不定冠词“一”或“一个”应该被理解为指任何所阐述或所列举的组件中的“一者或多者”。
本文所使用的术语“和/或”将被视为对两个特定特征或组件中具有或不具有另一个的每一者的具体公开。因此,本文中如在如“A和/或B”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样,如在如“A、B和/或C”等短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一者:A、B、和C;A、B、或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);和C(单独)。
应理解的是,当在本文中无论何处用语言“包括”来描述方面时,还提供了关于“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其它类似方面。
术语“约”或“基本上由…组成”是指如由本领域普通技术人员所确定的在具体值或组合物的可接受的误差范围内的值或组合物,这将部分地取决于如何测量或确定值或组合物,即,测量系统的限制。例如,“约”或“基本上由…组成”可以意指按照本领域的实践在1个或多于1个标准差内。可替代地,“约”或“基本上由…组成”可以意指至多10%或20%(即,±10%或±20%)的范围。例如,约3mg可以包括介于2.7mg与3.3mg之间(对于10%)或介于2.4mg与3.6mg之间(对于20%)的任何数字。此外,特别是对于生物学系统和方法,所述术语可以意指值的至多一个数量级或至多5倍。当在本申请和权利要求中提供了具体值或组合物时,除非另外陈述,否则“约”或“基本上由…组成”的含义应被假定在该具体值或组合物的可接受误差范围之内。
如本文所描述的,除非另有说明,否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应被理解为包括所阐述范围内的任何整数的值,并且在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。
除非另有定义,否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如,以下为技术人员提供了在本公开中使用的许多术语的常用词典:《生物医学与分子生物学简明词典(the Concise Dictionaryof Biomedicine and Molecular Biology)》,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社;《细胞与分子生物学词典(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)》,第5版,2013,学术出版社(Academic Press);以及《生物化学与分子生物学牛津词典(the OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)》,2006,牛津大学出版社(OxfordUniversity Press)。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制,其可以通过参考整个说明书来获得。因此,以下紧接定义的术语通过参考整个说明书来更充分地定义。
在以下小节中进一步详细描述了本发明的各个方面。
CD26抗体
一方面,本发明描述了使用抗CD26抗体治疗GvHD的方法。适用于本发明的抗人CD26抗体(或源自其的VH/VL结构域)可以使用本领域熟知的方法产生。可替代地,可以使用本领域公认的抗CD26抗体。
在一些实施方案中,抗CD26抗体由杂交瘤细胞系产生,所述杂交瘤细胞系根据《布达佩斯条约(Budapest Treaty)》于2012年9月11日以保藏PD 12002保藏于Centro diBiotecnologie Avanzate(CBA)——热那亚的Interlab细胞系保藏中心(Interlab CellLine Collection,ICLC)(意大利热那亚L.go R.Benzi,10(L.go R.Benzi,10,Genoa,Italy))。在另一个实施方案中,本发明的方法中使用的抗CD26抗体与由保藏于热那亚(意大利)的CBA-ICLC的杂交瘤细胞系产生的抗体结合相同的表位,所述杂交瘤细胞系保藏为PD 12002。
在一些实施方案中,抗CD26抗体是包含重链和轻链的贝戈洛单抗或其抗原结合片段和变体,所述重链和所述轻链分别包含如SEQ ID NO:1和2所示的序列,如美国专利第9,376,498号和第10,208,126号中所描述,所述美国专利的教导通过引用并入本文。
在其它实施方案中,抗体具有贝戈洛单抗的重链CDR或可变区和轻链CDR或可变区。因此,在一个实施方案中,抗体包含贝戈洛单抗的VH区的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域,所述贝戈洛单抗的VH区具有如SEQ ID NO:3所示的序列,以及贝戈洛单抗的VL区的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域,所述贝戈洛单抗的VL区具有如SEQ ID NO:5所示的序列。在另一个实施方式中,抗体包含分别包含如SEQ ID NO:7、8和9所示的序列的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域,以及分别包含如SEQ ID NO:10、11和12所示的序列的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域。在另一个实施方案中,抗体包含VH和/或VL区,其分别包含如SEQ ID NO:3和/或如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中,抗体包含重链可变(VH)和/或轻链可变(VL)区,其分别由如SEQ ID NO:4和/或如SEQ ID NO:6所示的核酸序列编码。在另一个实施方案中,所述抗体与上述抗体竞争与CD26上的相同表位结合和/或结合至CD26上的与上述抗体相同的表位。在另一个实施方案中,所述抗体与上述抗体具有至少约90%可变区氨基酸序列同一性(例如,与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5具有至少约90%、95%或99%可变区同一性)。
在一些实施方案中,抗CD26抗体或其抗原结合部分与贝戈洛单抗交叉竞争与人CD26结合。在其它实施方案中,抗CD26抗体或其抗原结合部分与贝戈洛单抗结合相同的表位。
在一些实施方案中,抗CD26抗体是针对宿主细胞中的表达进行密码子优化的。在一个实施方案中,抗CD26抗体是针对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的表达进行密码子优化的贝戈洛单抗。在另一个实施方案中,密码子优化的贝戈洛单抗分别包含如SEQ ID NO:15和16所示的重链和轻链。
在一个实施方案中,抗CD26抗体是以下中描述的抗体或其抗原结合片段:美国专利第7,658,923号(例如,1F7);美国专利第7,462,698号(例如,CM03);美国专利第8,771,688号;以及EP专利第3 348 276A1号。也可以使用与任何上述引用的本领域公认的抗体竞争结合CD26的抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中,抗CD26抗体用于确定CD26表达。在一些实施方案中,针对抗CD26抗体与福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本中的CD26结合的能力对其进行选择。在其它实施方案中,抗CD26抗体能够与冷冻组织中的CD26结合。在另外的实施放案中,抗CD26抗体能够区分CD26的膜结合、细胞质和/或可溶形式。
免疫抑制剂
在一些实施方案中,本发明的方法的特征在于使用一种或多种免疫抑制剂与抗CD26抗体组合来治疗GvHD。在一个实施方案中,免疫抑制剂被认为是治疗GvHD的护理标准。“免疫抑制剂”是抑制或阻止免疫系统的活性的化合物。在一个实施方案中,免疫抑制剂是皮质类固醇。皮质类固醇在本领域是众所周知的并且可以包括具体地盐皮质激素和糖皮质激素。糖皮质激素可以是抗炎剂。如本文所使用的,术语皮质类固醇可以包括可以具体地在脊椎动物的肾上腺皮质中产生的类固醇,以及可以涵盖合成皮质类固醇或合成或天然皮质类固醇类似物,包括模拟天然类固醇激素活性的化合物,例如可的松(cortisone)和氢化可的松(hydrocortisone)。皮质类固醇类似物可以具体地涵盖合成或天然化学化合物,其在结构和/或功能上类似于任何由肾上腺皮质加工的天然存在的类固醇。
一种或多种皮质类固醇可以选自由以下组成的组:二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、安西奈德(amcinonide)、安西那非(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍氯米松(beclamethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、丙酸氯倍他松(clobetasone propionate)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯可的松(clocortelone)、皮质醇(cortisol)、可的松、可托多松(cortodoxone)、二氟松二乙酸盐(diflurosone diacetate)、地西龙(descinolone)、地奈德(desonide)、defluprednate、二羟基可的松(dihydroxycortisone)、去氧米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、地夫可特(deflazacort)、双氟拉松(diflorasone)、二乙酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、地氯松(dichlorisone)、倍他米松的酯类(esters ofbetamethasone)、氟扎可特(fluazacort)、氟西奈德(flucetonide)、氟二氯松(flucloronide)、氢氟的松(fludrotisone)、氟可的松(fluorocortisone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟轻松(fluocinolone)、丙酮化氟新龙(fluocinolone acetonide)、氟可龙(flucortolone)、甲氟龙(fluperolone)、氟强的松龙(fluprednisolone)、氟氢缩松缩丙酮(fluroandrenoloneacetonide)、丙酮化氟新龙(fluocinolone acetonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟米龙(fluoromethalone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氢化可的松、氢化可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、氢可他酯(hydrocortamate)、氯替泼诺(loteprendol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、6-甲基强的松龙(6-methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、醋酸帕拉米松(paramethasone acetate)、泼尼松、泼尼松龙、泼尼定(prednidone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacatonide)、替可的松泼尼松龙(tixocortol prednisolone)和曲安西龙(triamcinolone)、其药学上可接受的盐、其衍生物和其混合物。在其它实施方案中,免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、烷化剂如环磷酰胺、亚硝基脲和铂化合物,以及单克隆抗体如利妥昔单抗、托珠单抗、阿仑单抗和沙夫林单抗(saflimumab)。在一个实施方案中,免疫抑制剂包括任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物;以及上述两者或多者的组合。
药物组合物
适用于施用于人类患者的药物组合物通常例如在液体载体中进行调配以用于肠胃外施用,或适用于重构成液体溶液或悬浮液以用于静脉内施用。
通常,此类组合物通常包括药学上可接受的载体。如本文所使用的,术语“药学上可接受的”意指由政府监管机构批准的或在《美国药典(U.S.Pharmacopeia)》或其它公认的药典中列出的用于动物,具体地用于人的。术语“载体”是指化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药物载体可以是无菌液体,如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的油,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯等。可以采用水或水性溶液盐以及水性右旋糖和甘油溶液作为载体,特别是对于注射溶液(例如,包括抗CD26抗体)而言。用于肠胃外施用的液体组合物可以被调配成通过注射或连续输注施用。通过注射或输注施用的途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内和皮下。在一个实施方案中,静脉内施用抗CD26抗体。
本发明的方法
在一些实施方案中,本公开涉及一种研究抗CD26抗体(例如,贝戈洛单抗)的药代动力学、药效学、安全性和临床活性的方法,所述抗体作为急性GvHD的初始治疗与标准类固醇疗法组合。在一些实施方案中,所述方法是旨在研究抗CD26抗体(例如,贝戈洛单抗)的药代动力学、药效学、安全性和临床活性的剂量递增研究,所述抗体作为急性移植物抗宿主病的初始治疗与标准类固醇疗法组合。在一些实施方案中,试验的目的是:(1)根据CD26/CD3淋巴细胞活性的调节来确定静脉内输注贝戈洛单抗的最佳生物剂量(OBD);(2)研究递增多剂量的贝戈洛单抗后贝戈洛单抗的药代动力学和药效学;(3)研究功效终点;以及(4)研究多剂量的贝戈洛单抗在患有急性移植物抗宿主病的患者中的安全性和耐受性。
实施例
总体研究设计和计划描述
研究设计
这是一项在连续队列中的II期、多中心、开放标签、剂量递增的研究,旨在研究与标准类固醇疗法组合的贝戈洛单抗作为急性移植物抗宿主病的初始治疗的药代动力学、药效学、安全性和临床活性。
项研究将分为两期。在初始阶段,每个队列至多6位患者将被纳入接受增加的多剂量贝戈洛单抗的连续队列;每位受试者将只参加一个队列。研究计划包括至多四个剂量水平;可以按照需要添加两个另外的剂量水平。在第二阶段,达到最佳生物剂量(OBD)后,将根据与剂量递增期相同的治疗时间表,纳入至多24位另外的受试者并在OBD下进行治疗。
起始剂量水平将是4.0mg/m2,而后续队列的剂量增量将基于新出现的安全性、耐受性和CD26+结合数据决定。将剂量递增到下一个更高水平的决定需要审查前一组中的至少四位完成完整治疗时段的受试者的安全性、耐受性和药效学数据。剂量递增将在达到第6.2节中概述的普遍接受的安全性和耐受性标准、OBD的预定义标准或达到NOAEL暴露后停止,以首先发生的为准。待测试的最大剂量水平是25.0毫克/平方米/天。
对于此研究,OBD被定义为导致最大受体占用率并产生最期望的临床效果的剂量。
每位患者的总研究持续时间将为约26周,由以下组成:筛查时段(第-1天至第0天)、27天的治疗和四次治疗后安全随访访视,分别安排在第28-1/+2天、第56±3天、第100±7天和第180±7天(治疗的第一天定义为第1天)。
研究目的
试验的目的将是:
·根据CD26/CD3淋巴细胞活性的调节来确定静脉内输注贝戈洛单抗的最佳生物剂量;
·研究递增多剂量的贝戈洛单抗后贝戈洛单抗的药代动力学和药效学;
·研究功效终点;
·研究多剂量的贝戈洛单抗在患有急性移植物抗宿主病的患者中的安全性和耐受性。
研究终点
主要终点
研究的主要终点将是在测试的剂量范围4.0至25.0毫克/平方米/天内,引起最大受体占用率的贝戈洛单抗的剂量(如使用流式细胞术确定的)。
次要终点
次要终点将是:
·第28天、第56天、第100天和第180天的累积总体应答。
总体应答被定义为移植物抗宿主病(GvHD)完全应答(CR)或部分应答(PR),定义为:
-GvHD CR是在所有可评估器官中完全解决急性GvHD的所有体征和症状,而无需干预挽救;
-GvHD PR是1个或多个涉及GvHD症状的器官的改善,而其它器官没有进展。
·总体应答的持续时间[时间范围:从基线至第180天]。
定义为从首次应答到GvHD进展或死亡的时间。
·II级至IV级内脏急性GvHD在第+28天、第56天、第100天和第180天的总体应答。
内脏急性GvHD的等级和阶段将根据MAGIC标准确定(AC Harris等人,2015)。根据临床患者的状况,建议在可能的情况下进行确认活检,以确定胃肠道GvHD的诊断。
·系统性感染的发病率和严重程度[时间范围:第28天、第100天和第180天]。
·经历过至少一次感染的参与者的数量。
·第28天、第56天、第100天和第180天的总体存活率[时间范围:从基线到第180天]。
存活至第28天、第56天、第100天和第180天的参与者的比例。
·在第100天和第180天的GvHD无复发存活率[时间范围:第100天和第180天]。
·第28天、第56天、第100天和第180天的移植相关死亡率。
·类固醇治疗的累积剂量[时间范围:第7天、第15天、第28天、第56天、第100天、第180天]。
每位患者的累积类固醇剂量将通过以累积方式通过添加剂量来计算(以泼尼松当量表示)。
·与初始给药相比,类固醇剂量的减少百分比[时间范围:第28天、第56天、第100天、第180天]。
·在第28天、第56天、第100天和第180天出现类固醇耐药性急性GvHD的发病率。
·第100天和第180天慢性GvHD的发病率。
·慢性GvHD的等级和阶段将根据NIH共识标准2014确定(MH Jagasia等人,2014)。
·如通过Cmax、tmax、AUC0-t、CL、t1/2λz以及Cmax和AUC的累积比率确定的贝戈洛单抗的药代动力学[时间范围:从第1天至第31天]。
·人抗鼠抗体(HAMA)的发生率和滴度时间过程及其中和能力[时间范围:第1天(开始贝戈洛单抗之前)、第5天、第11天、第17天、第28天、第56天、第100天和第180天]。
·循环CD26+的时间过程[时间范围:从第-1天至第180天]。
·不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)发生率[时间范围:从基线至第28天、第100天、第180天]。
·输注贝戈洛单抗后具有治疗相关AE(TRAE)的参与者比例[时间范围:从基线至第28天、第100天和第180天]。
·TRAE被定义为与研究用药有明确/确定、可能或可能因果关系的事件。此研究将使用NCI CTCAE v4.0中关于血液学和非血液学毒性的描述和分级量表。
探索性终点将是探索性生物标志物[时间范围:从基线至第180天]。如果患者同意参与此研究的任选的探索性生物标志物研究部分,则可以分析计划的分析完成后剩余的生物样品进行进一步研究(例如,探索性生物标志物),以评估与疾病活动、研究药物的效果和临床结果的相关性。
研究群体
研究群体将包括年龄为12岁以上的患者,无论性别如何,所述患者被诊断患有急性GvHD宿主病II级至IV级。
项研究将分为两期。在初始阶段,每个队列至多6位患者将被纳入接受增加的多剂量贝戈洛单抗的连续队列;每位受试者将只参加一个队列。研究计划包括至多四个剂量水平;可以按照需要添加两个另外的剂量水平。在第二阶段,达到最佳生物剂量后,将根据与剂量递增期相同的治疗时间表,纳入至多24位另外的受试者并在OBD下进行治疗。
只有签署了知情同意书并符合所有纳入标准且没有排除标准的患者才会被试验包括。
纳入标准
为了有资格纳入此研究,每位患者必须满足以下所有纳入标准:
-年龄≥12岁。
-受试者必须愿意并能够遵守研究要求,留在诊所,并且在研究时段期间按照本方案中的规定返回诊所进行随访评估。
-受试者必须能够并愿意提供签署的知情同意书。对于青少年患者,将从其父母或法定监护人获得知情同意书。
-接受所有类型同种异体移植的患者,离体移植的患者除外
T细胞耗竭的移植物。
-根据MAGIC标准,患有II级、III级和IV级急性GvHD的患者,发生在使用骨髓(BM)、外周血干细胞(PBSC)或脐血(CB)进行同种异体造血移植后,或供体淋巴细胞输注(DLI)后。
如果临床可行,则需要进行确认性活检,以确认皮肤GvHD的诊断,并且在胃肠道和肝脏受累的情况下可行时建议进行。任何遗漏活检的原因将记录在CRF中。
如果在基线访视时没有活检结果可用,则在排除其它病因的情况下,可以根据推定诊断开始用贝戈洛单抗治疗。
-需要全身疗法的新发急性GvHD。GvHD被定义为在可能发生急性GvHD的背景下出现皮疹和/或持续恶心、呕吐和/或腹泻和/或胆汁淤积,并且不太可能或已经排除其它病因,如药疹、肠道感染或肝毒性综合征。
如果临床可行,则需要进行确认性活检,以确认皮肤GvHD的诊断,并且在胃肠道和肝脏受累的情况下可行时建议进行。任何遗漏活检的原因将记录在CRF中。
如果在基线访视时没有活检结果可用,则在排除其它病因的情况下,可以根据推定诊断开始用贝戈洛单抗治疗。
-患者必须之前没有接受过用于治疗急性GvHD的全身免疫抑制疗法,除非在急性GvHD发作后,在≤2.0mg/kg甲基强的松龙或等效物下进行了最长72小时的既往全身皮质类固醇疗法。
-骨髓植入的证据(绝对中性粒细胞计数(ANC)≥500个/μL)。
-没有证据表明患者需要HSCT的潜在疾病复发。
-具有足够肾储备的患者,定义为血清肌酐<3×正常上限(ULN)或使用Cockroft-Gault方程(1976)计算的肌酐清除率(CLcr)>30毫升/分钟。
-通过静息时的脉搏血氧计,如通过≥92%的血氧饱和度(SaO2)所评估的充足的肺功能。
-心脏射血分数>40%。
-年龄<16岁的患者兰斯基性能评分(Lansky performance score)≥70%,或年龄≥16岁的患者的卡诺夫斯基性能评分(Karnofsky performance score)≥50%。
-预期寿命超过1个月。
-有生育潜力的女性和男性必须同意采取适当的避孕措施,以避免在研究过程期间(或在最后一剂量的研究药物后至少3个月内,以时间较长者为准)其性伴侣的任何怀孕。可接受的节育方法包括口服、注射或植入激素避孕方法、放置宫内节育器(IUD)或宫内节育系统(IUS)、屏障避孕方法:带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套或闭塞帽(隔膜或子宫颈/穹窿帽)。只有当禁欲是个人的日常生活方式时,其才被认为是可接受的避孕方式。
-女性在筛查和基线时必须进行阴性妊娠测试,并且不得哺乳。
研究产品
在此研究中,研究药物产品(IMP)将是贝戈洛单抗,这是一种在杂交瘤细胞系中产生的抗CD26的鼠单克隆IgG2b抗体。起始剂量将为4.0毫克/平方米/天。在一些方面,以4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25毫克/平方米/天的剂量施用抗CD26抗体。在一些方面,以16毫克/平方米/天的剂量施用抗CD26抗体。
研究药物产品将通过专用导管(即CVC或PICC)以1小时静脉输注的方式在纳入后五天内每天施用一次(第1天至第5天),随后每隔一天施用另外十一个剂量(第7天、第9天、第11天、第13天、第15天、第17天、第19天、第21天、第23天、第25天、第27天),持续总共16个剂量。治疗的第一天定义为第1天。
在每个队列中,在将其它受试者纳入队列之前,将对第一位受试者前五个剂量(第1天至第5天)后的所有可用安全性和耐受性数据进行审查。不会出现队列内剂量递增的情况。
在达到最佳生物剂量后,将纳入至多24位患者的另外的队列,并且在OBD下进行如上所述的治疗。
研究指导委员会、剂量递增和数据审查间隔
试验指导委员会(TSC)将包括至少四位成员,并且将包括:医学监督员、一位主要研究者、药代动力学专家和主办方代表。委员会将做出有关剂量递增(或递减)的所有决定,并且评估OBD的实现。所有决定都将被记录在案。
在研究的第一阶段(剂量递增期),剂量评估时段将从第一次施用贝戈洛单抗到每个队列最后的IMP施用后的第7天。一个队列中最后的IMP施用后的第7天和下一个队列的第一次给药之间将有至少10天的时间,以便有足够的时间审查数据。
研究计划包括至多四个剂量水平;可以按照需要添加两个另外的剂量水平。在剂量递增期结束时,将分析来自所有队列的数据,以确定最佳生物活性剂量,以便在扩展队列中进行进一步评估。可能会生成中期研究报告,其中包括在剂量递增期期间收集的数据,以要求科学建议并与监管机构进行讨论。
在研究的第二阶段(队列扩展),TSC将持续监测累积功效和安全性数据,以确保风险效益状况对指定群体仍然有利。扩展队列计划包括至多24位患者。TSC可以根据新出现的结果和来自监管机构的最终输入决定提前停止纳入或延长应计项目。
剂量递增评估过程
每次剂量递增前,TSC将开会审查所有可用的安全性、耐受性、PK和PD数据。只有当在下一个更高的剂量水平下预期不符合剂量递增停止标准(第6.2.4节)时,才可以决定将剂量递增。
需要来自每个队列的至少四位可评估的受试者来做出剂量递增决定;‘可评估受试者’定义为在最后剂量的IMP后第7天之前完成了方案中详细说明的所有计划的研究活动的受试者。
剂量递增增量
剂量增量将在审查所有可用的安全性、耐受性、PK和PD数据后决定,同时考虑非线性药代动力学的可能性。剂量增量不会超过三倍,并且不会比前一队列中的剂量水平高出30%。
最佳生物剂量被认为是如通过流式细胞术确定的引起最大受体占用率并产生最期望的临床效果的剂量。
既往疗法和伴随疗法
既往用药是指在筛查前30天内开始并在第一次施用研究治疗前停止的用药。伴随用药是指在第一次施用研究治疗之前开始并在第一次施用研究治疗之后继续的用药,或在第一次施用研究治疗之后直到随访访视的任何时间服用的用药。
所有伴随用药的使用将记录在受试者的CRF中,无论其是允许还是禁止的用药,直到研究第57天或研究治疗的最后剂量后30天,以较晚者为准。
研究期间为受试者的福利所需的任何伴随用药可以由研究者自行决定。然而,研究者有责任确保有关用药的详细信息完整记录在CRF中。最低要求是记录药物名称、剂量、适应症和施用日期。伴随用药的任何变化也将记录在受试者的CRF中。
标准疗法
除了研究治疗外,还将向受试者施用以下药物作为基线疗法:
-剂量≤2毫克/千克/天的甲基强的松龙IV(或其它类固醇和剂量当量);
-钙调神经磷酸酶抑制剂(或其它替代性、持续的GvHD预防)。
其将由主要研究者自行决定,并且根据标准实践和机构/国际指南施用。对于恶化的急性GvHD,甲基强的松龙或类固醇等效剂量可能会递增。类固醇减量可以遵循当地机构实践。然而,对于好转的病情,类固醇减量可能不会在纳入研究后3天内开始,并且类固醇剂量不得在第28天减量到小于0.25毫克/千克/天的泼尼松(或0.2毫克/千克/天的甲基强的松龙)。
序列
SEQ ID NO:1重链恒定区氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
AKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGK
SEQ ID NO:2轻链恒定区氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
SEQ ID NO:3重链可变区(VH)氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFRSYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTKYNEKFKGKATLTTDKSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARWTVVGPGYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO:4重链可变区(VH)核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
caggtccagctgcagcagtctggagctgaactggtaaagcctggggcttcagtgaagttgtcctgcaaggcttctggctacaccttcagaagttatgatataaactgggtgagacagaggcctgaacagggacttgagtggattggatggatttttcctggagatggtagtactaagtacaatgagaagttcaagggcaaggccacactgactacagacaaatcctccagcacagcctacatgcagctcagcaggctgacatctgaggactctgctgtctatttctgtgcaagatggacggtagtaggcccagggtacttcgatgtctggggcgcagggaccacggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:5轻链可变区(VL)氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMNWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPNTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:6轻链可变区(VL)核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
Caaattgttctcacccagtctccagcaatcatgtctgcatctccaggggagaaggtcaccataacctgcagtgccagctcaagtgtaagttacatgaactggttccagcagaagccaggcacttctcccaaactctggatttatagcacctccaacctggcttctggagtccctgctcgcttcagtggcagtggatctgggacctcttactctctcacaatcagccgaatggaggctgaagatgctgccacttattactgccagcaaaggagtagttacccgaacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaa
SEQ ID NO:7重链CDR1氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
GYTFRSYDIN
SEQ ID NO:8重链CDR2氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
WIFPGDGSTKYNEKFK
SEQ ID NO:9重链CDR3氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
WTVVGPGYFDV
SEQ ID NO:10轻链CDR1氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
SASSSVSYMN
SEQ ID NO:11轻链CDR2氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
STSNLAS
SEQ ID NO:12轻链CDR3氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
QQRSSYPNT
SEQ ID NO:13重链恒定区核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
gccaaaacaacacccccatcagtctatccactggcccctgggtgtggagatacaactggttcctccgtgactctgggatgcctggtcaagggctacttccctgagtcagtgactgtgacttggaactctggatccctgtccagcagtgtgcacaccttcccagctctcctgcagtctggactctacactatgagcagctcagtgactgtcccctccagcacctggccaagtcagaccgtcacctgcagcgttgctcacccagccagcagcaccacggtggacaaaaaacttgagcccagcgggcccatttcaacaatcaacccctgtcctccatgcaaggagtgtcacaaatgcccagctcctaacctcgagggtggaccatccgtcttcatcttccctccaaatatcaaggatgtactcatgatctccctgacacccaaggtcacgtgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagacgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtacacacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactatccgggtggtcagcaccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggagttcaaatgcaaggtcaacaacaaagacctcccatcacccatcgagagaaccatctcaaaaattaaagggctagtcagagctccacaagtatacatcttgccgccaccagcagagcagttgtccaggaaagatgtcagtctcacttgcctggtcgtgggcttcaaccctggagacatcagtgtggagtggaccagcaatgggcatacagaggagaactacaaggacaccgcaccagtcctggactctgacggttcttacttcatatatagcaagctcaatatgaaaacaagcaagtgggagaaaacagattccttctcatgcaacgtgagacacgagggtctgaaaaattactacctgaagaagaccatctcccggtctccgggtaaa
SEQ ID NO:14轻链恒定核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
cgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagttatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt
SEQ ID NO:15重链核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗-CHO优化的)
caagtgcagcttcagcagtccggagccgaactcgtgaagccgggagcttccgtgaagctgagctgcaaggcatcggggtataccttccgctcctacgacatcaactgggtcagacagaggcccgaacagggtctggaatggattggctggatcttccctggcgacggttccaccaagtacaacgagaagttcaagggcaaagccaccctgaccactgacaagtcctcatcgaccgcgtacatgcaattgagccggctgacctccgaggatagcgccgtgtacttctgtgcccggtggactgtcgtgggaccaggctactttgatgtctggggggccggaactaccgtgacggtgtcatcagccaagactacccctccgtccgtgtacccccttgctccgggatgtggagacaccaccggctcgtccgtcactctgggatgcctcgtgaagggatacttccccgaatccgtcaccgtgacctggaacagcggaagcctgtcctcgtccgtgcatactttccctgccctgctgcaatccggcctgtacaccatgagctccagcgtgaccgtgccatcctcgacctggcccagccagaccgtgacttgctcagtggcgcaccctgcctcatccactaccgtggacaagaagctcgagccctccggtccgatttcaaccatcaacccttgcccaccctgcaaagaatgccataagtgtcccgctccgaatctagaaggcggcccatccgtctttatcttccctcccaacattaaggacgtgctgatgattagtctgaccccgaaagtcacttgcgtggtggtggacgtgtccgaagatgacccagacgtgcagatctcatggttcgtgaacaacgtggaggtgcacacggcccagacccagacgcaccgggaggactacaactcgactatccgcgtggtgtccacccttccgatccaacaccaggattggatgtcggggaaggagttcaagtgcaaggtcaacaacaaggatctcccgtcccccattgagaggacaatctctaagatcaagggcctcgtcagagcgcctcaggtctacatcttgcctcctcccgccgaacagttgagccggaaggatgtgtccctgacttgtctggtcgtggggttcaatccgggagacatctccgtggagtggacctcgaacggacacaccgaggaaaactacaaggacactgcaccggtgctggattccgacggctcctatttcatctactcgaagctgaacatgaaaacctcgaaatgggaaaagactgacagcttcagctgcaacgtgcgccacgagggtctgaagaactactacctgaaaaagaccatttcacggtccccggggaaa
SEQ ID NO:16轻链核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗-CHO优化的)
Cagatcgtgcttacccaatccccggcgattatgtcagccagccccggagaaaaggtcaccattacttgctcggcatcctcctccgtgtcgtacatgaactggttccagcaaaagcccggcactagcccaaagctgtggatctattccacgtccaacctggcgtcaggagtgcctgcccgcttttcgggttctggcagcgggactagctactccctcaccatctcgagaatggaagctgaggacgccgccacctactactgtcagcagcggtcctcctacccgaacaccttcgggggaggcaccaaactggagatcaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccatcgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt
序列表
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<160> 16
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
<400> 1
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Ser Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Ser Val His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys
85 90 95
Leu Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Lys Glu Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
130 135 140
Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
145 150 155 160
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
165 170 175
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val
180 185 190
Ser Thr Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
195 200 205
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr
210 215 220
Ile Ser Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Ile Leu
225 230 235 240
Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys
245 250 255
Leu Val Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser
260 265 270
Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp
275 280 285
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser
290 295 300
Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly
305 310 315 320
Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 2
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Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
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Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
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Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
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Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Asn Thr
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<212> DNA
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<223> 轻链可变区(VL)核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
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caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
ataacctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatgaact ggttccagca gaagccaggc 120
acttctccca aactctggat ttatagcacc tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggca gtggatctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
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<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR3氨基酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
<400> 12
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Asn Thr
1 5
<210> 13
<211> 1008
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
<400> 13
gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt 60
tcctccgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact 120
tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga 180
ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc 240
acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc 300
gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct 360
cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc 420
atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca 480
gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc 540
catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag 600
gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc 660
atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg 720
ccgccaccag cagagcagtt gtccaggaaa gatgtcagtc tcacttgcct ggtcgtgggc 780
ttcaaccctg gagacatcag tgtggagtgg accagcaatg ggcatacaga ggagaactac 840
aaggacaccg caccagtcct ggactctgac ggttcttact tcatatatag caagctcaat 900
atgaaaacaa gcaagtggga gaaaacagat tccttctcat gcaacgtgag acacgagggt 960
ctgaaaaatt actacctgaa gaagaccatc tcccggtctc cgggtaaa 1008
<210> 14
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链恒定核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗)
<400> 14
cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct 60
ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag 120
tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac 180
agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacgt tgaccaagga cgagtatgaa 240
cgacataaca gttatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag 300
agcttcaaca ggaatgagtg t 321
<210> 15
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗-CHO优化的)
<400> 15
caagtgcagc ttcagcagtc cggagccgaa ctcgtgaagc cgggagcttc cgtgaagctg 60
agctgcaagg catcggggta taccttccgc tcctacgaca tcaactgggt cagacagagg 120
cccgaacagg gtctggaatg gattggctgg atcttccctg gcgacggttc caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcaa agccaccctg accactgaca agtcctcatc gaccgcgtac 240
atgcaattga gccggctgac ctccgaggat agcgccgtgt acttctgtgc ccggtggact 300
gtcgtgggac caggctactt tgatgtctgg ggggccggaa ctaccgtgac ggtgtcatca 360
gccaagacta cccctccgtc cgtgtacccc cttgctccgg gatgtggaga caccaccggc 420
tcgtccgtca ctctgggatg cctcgtgaag ggatacttcc ccgaatccgt caccgtgacc 480
tggaacagcg gaagcctgtc ctcgtccgtg catactttcc ctgccctgct gcaatccggc 540
ctgtacacca tgagctccag cgtgaccgtg ccatcctcga cctggcccag ccagaccgtg 600
acttgctcag tggcgcaccc tgcctcatcc actaccgtgg acaagaagct cgagccctcc 660
ggtccgattt caaccatcaa cccttgccca ccctgcaaag aatgccataa gtgtcccgct 720
ccgaatctag aaggcggccc atccgtcttt atcttccctc ccaacattaa ggacgtgctg 780
atgattagtc tgaccccgaa agtcacttgc gtggtggtgg acgtgtccga agatgaccca 840
gacgtgcaga tctcatggtt cgtgaacaac gtggaggtgc acacggccca gacccagacg 900
caccgggagg actacaactc gactatccgc gtggtgtcca cccttccgat ccaacaccag 960
gattggatgt cggggaagga gttcaagtgc aaggtcaaca acaaggatct cccgtccccc 1020
attgagagga caatctctaa gatcaagggc ctcgtcagag cgcctcaggt ctacatcttg 1080
cctcctcccg ccgaacagtt gagccggaag gatgtgtccc tgacttgtct ggtcgtgggg 1140
ttcaatccgg gagacatctc cgtggagtgg acctcgaacg gacacaccga ggaaaactac 1200
aaggacactg caccggtgct ggattccgac ggctcctatt tcatctactc gaagctgaac 1260
atgaaaacct cgaaatggga aaagactgac agcttcagct gcaacgtgcg ccacgagggt 1320
ctgaagaact actacctgaa aaagaccatt tcacggtccc cggggaaa 1368
<210> 16
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链核苷酸序列;抗CD26 mAb(贝戈洛单抗-CHO优化的)
<400> 16
cagatcgtgc ttacccaatc cccggcgatt atgtcagcca gccccggaga aaaggtcacc 60
attacttgct cggcatcctc ctccgtgtcg tacatgaact ggttccagca aaagcccggc 120
actagcccaa agctgtggat ctattccacg tccaacctgg cgtcaggagt gcctgcccgc 180
ttttcgggtt ctggcagcgg gactagctac tccctcacca tctcgagaat ggaagctgag 240
gacgccgcca cctactactg tcagcagcgg tcctcctacc cgaacacctt cgggggaggc 300
accaaactgg agatcaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 360
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca tcgtcaagag cttcaacagg aatgagtgt 639
Claims (13)
1.一种治疗受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法,包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD26抗体,其中以介于4.0毫克/平方米/天与25.0毫克/平方米/天之间的剂量施用所述抗体,并且其中每天施用一次所述抗体,持续五天,随后每隔一天施用,持续总共16个剂量。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗CD26抗体是全长抗体。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法,其中所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述抗体具有选自由以下组成的组的同种型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD和IgE。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述抗体具有IgG2b同种型。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述抗CD26抗体是贝戈洛单抗(begelomab)、1F7或CM03。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗CD26抗体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述抗CD26抗体由以保藏号PD 12002保藏于热那亚(意大利)的CBA-ICLC的杂交瘤细胞系产生。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中其中所述抗CD26抗体包含:
(a)重链可变区CDR1,所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:7中所示的序列;
(b)重链可变区CDR2,所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:8中所示的序列;
(c)重链可变区CDR3,所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:9中所示的序列;
(d)轻链可变区CDR1,所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:10中所示的序列;
(e)轻链可变区CDR2,所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:11中所示的序列;以及
(f)轻链可变区CDR3,所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:12中所示的序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述抗CD26抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述抗CD26抗体包含重链恒定区和轻链恒定区,所述重链恒定区和所述轻链恒定区分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述抗CD26抗体以4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/m2的剂量施用。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗CD26抗体以16mg/m2的剂量施用。
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