CN117503794A - 治疗胃食管反流的口服组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗胃食管反流的口服组合物。本发明描述了用于治疗和预防胃食管反流的包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的粘膜粘附组合物。还描述了制备此类组合物的方法，用于其施用的剂型和包含其的药盒。

Description

治疗胃食管反流的口服组合物
本申请为2018年9月18日提交的、发明名称为“治疗胃食管反流的口服组合物”的PCT申请PCT/EP2018/075200的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2020年3月11日，申请号为201880059051.8。
发明领域
本发明描述了包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的粘膜粘附组合物，其用于治疗和预防胃食管反流。
本发明还描述了制备此类组合物的方法，其施用剂型和包含此类组合物的药盒。
背景
胃食管反流病(GERD)是一种非常常见的障碍，其发生伴随其主要症状即胃灼热，由于胃内容物进入食管，在此会刺激粘膜，引起疼痛和不适达几分钟或几小时。
胃灼热可能是由许多因素引起的，例如饮食习惯、不同种类的食物、怀孕和药物的副作用。此外，压力增加了对酸的敏感性，并且超重或肥胖个体中的脂肪聚积增加了腹部压力，有利于胃内容物进入食管。
尽管GERD的最常见症状是胃灼热和/或酸反流、胸骨后疼痛和口中酸味，但是GERD常常与其它临床表现有关，例如球状(globus)感觉、非阻塞性吞咽困难、胸痛、慢性咳嗽、打嗝、消化不良或嗳气[Frye JW等人,Gastroenterol Clin North Am 2008；37:845-858]。
尽管基于证据的共识包括咳嗽、刺激性咳嗽、声音嘶哑、喉炎、哮喘和牙腐蚀等非典型表现，但其它非典型症状也很常见，对GERD患者有显著影响[Cho YS等人，Am JGastroenterol 2005；100:747-753]。由于大多数GERD患者在内窥镜检查中未见腐蚀，因此GERD进一步分为腐蚀性反流病(ERD)和非腐蚀性反流病(NERD)[Vakil N等人，Am JGastroenterol 2006；101:1900-1920]。显然，NERD并不是GERD的更温和形式，因为已经证明了对生活质量的类似影响，而与是否存在粘膜损伤无关[Kulig M等人，AlimentPharmacol Ther 2003；18:767-776]。
据报道，在欧洲的多中心研究中，ERD患者的非典型症状比NERD稍大[Jaspersen D等人，Aliment Pharmacol Ther 2003；17:1515-1520]。在韩国进行的一项基于人群的研究已经证实，典型的反流症状(即胃灼热和反流、胸骨后疼痛和口中酸味)与非典型症状显著相关。令人感兴趣的是，在具有非典型症状的患者中发现的典型GERD症状的发生频率要高于没有任何非典型症状的患者[Chin-Hsun Yi等人，J Neurogastroenterol Motil,2012；18:278-283]。
质子泵抑制剂(PPI)代表了针对胃食管反流病的首选药物治疗，因为它们能够为食管损伤包括溃疡提供80-85％的治愈率。然而，PPI并不能解决并发症的发生，并且患者经常继续报告会降低他们生活质量的症状和问题。
同样，非腐蚀性反流患者在用PPI治疗后表现出缓解降低，并且Katz P.O.等人在Alim Pharm Ther 2006,23(Suppl 2),9-22中，报告了这些患者中只有20％可以治疗恢复，但他们大多数在6个月内复发。最近的研究表明，在NERD患者中，不仅酸反流，而且非酸反流也会诱导组织病理学改变。例如，与食管上皮相邻的细胞之间的细胞间空间的扩张代表一种特征，该特征已成为诊断微观食管炎的指标。
增大的细胞间空间导致通透性增加，有利于氢离子和其它物质的渗透，即胃蛋白酶和胆汁进入食管粘膜下层，到达神经纤维。这些纤维的刺激产生胃灼热的特征症状。几项研究表明，酸反流和十二指肠-胃反流可能在损伤形成中发挥协同作用。此外，胃蛋白酶在GERD食管外表现的发病机理中起作用。
市场上有几种用于治疗胃食管反流的药物和医疗装置，其中含有硫酸软骨素和藻酸盐。
硫酸软骨素(CS)是存在于细胞外基质中的天然糖胺聚糖。它是由葡萄糖醛酸和半乳糖胺的重复二糖单元组成的线性杂多糖，其通常在半乳糖胺的C-4和/或C-6处被硫酸化。从动物粘膜中提取的天然硫酸软骨素的分子量通常为10,000至50,000道尔顿。CS为软骨提供弹性，控制软骨的抵抗力，并且保护上皮免受酸攻击，以及保护尿道上皮免受钾攻击。
在其中硫酸软骨素浓度低的病理(例如胃炎或间质性膀胱炎)中，施用基于硫酸软骨素的产品有助于减轻由反流引起的症状并且减轻炎症。
藻酸盐从藻细胞壁中提取出来，看起来像树胶，并且摄入藻酸钠形成的混悬液与胃中存在的盐酸反应，在门(cardias)水平形成保护膜。藻酸钠的胶化结构的特征在于中性pH值，漂浮在胃中食物上方，防止胃食管反流。市售的产品中包含藻酸盐和碳酸氢钠。
对应于US2014/0107064的EP 2296670 B1描述了透明质酸和硫酸软骨素与生物粘附剂的组合，其用于预防或治疗食管炎。生物粘附剂选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮的聚合物和纤维素衍生物。
EP 2435021 B1描述了含有透明质酸、硫酸软骨素和氢氧化铝的组合物在治疗胃病例如胃炎和十二指肠内皮损伤中的用途。
US 7,504,387描述了含有透明质酸和硫酸软骨素的溶液在治疗间质性膀胱炎中的用途。
EP 1173218 B1和EP 1614431 B1描述了包含藻酸盐和两种树胶的组合物的用途。在黄原胶和角叉菜胶之间选择的第一胶，以及在半乳甘露聚糖和葡甘露聚糖之间选择的第二胶。这些组合物的特征在于高生物粘附性，并且能够粘附至食管壁，但是它们具有高粘度值。由于它们的高粘度，该组合物难以制备并且不易被患者接受。
对应于US2013/0183325的EP 1898876 B1描述了含有甘油和木糖葡聚糖的粘膜粘附剂组合物，其适合应用于人粘膜，用作保湿剂和软化剂或用作局部和/或全身使用的药物释放系统。
US2006/292184公开了用于治疗和预防胃食管反流的包含甘油的粘膜粘附组合物。
术语木糖葡聚糖是指在高等植物的细胞壁中在结构上与纤维素相关并且在内部与其关联的一类多糖。它们也是植物种子的主要组分之一，可能具有能量储备功能，所述植物种子例如酸豆(Tamarindus indica)(原产于印度和东南亚)，荚髓苏木(Detariumsenegalense)和缅茄(Afzelia africana)(广泛分布于中非和东非)，孪叶豆(Hymenaeacourbaril)(广泛分布于中美和南美)。木糖葡聚糖的特征在于主链(1,4)-β-D-葡聚糖被侧链α-D-吡喃木糖和β-D-吡喃半乳糖基-(1,2)-α-D-吡喃木糖取代，通过α(1,6)与葡聚糖残基键合。在不同物种的木糖葡聚糖中，侧链中残基的分布是不同的。
EP 1898876 B1的组合物包含在水溶液中浓度为0.05至5重量％的纯化木糖葡聚糖和浓度为10至70重量％的甘油。该文献既不涉及胃肠粘膜，也不涉及与食管反流相关的病理学的治疗。
因此，需要有效的组合物用于治疗胃食管反流，该组合物能够为胃反流的侵袭性组分(含有酸和胃蛋白酶)提供屏障和/或粘合剂，并且确保对食管粘膜的损伤和溃疡的有效治疗，以及提供对由放射疗法或放射-化学疗法诱导的食管炎的症状缓解。
此外，将含有天然和有效的用于治疗食管反流的活性剂的组合物单独或与具有良好患者依从性的其它药物组合是有用的。
另外，使组合物维持效果并且减少不良事件的风险是有用的。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗和预防胃食管反流的粘膜粘附药物组合物，其包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油。
用于本发明用途的组合物包含相对于最终组合物的体积，浓度范围为0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素，浓度范围为0.05至5％(w/v)的木糖葡聚糖和浓度范围为10至70％(w/v)的甘油，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
用于根据本发明的用途的组合物可以是单位剂型或糖浆剂，用于口服施用。
根据本发明的一个方面，当进行0至1.5s-1的剪切率时，组合物的粘度值范围为1至15Pa·s，并且当进行高于1.5s-1的剪切率时，粘度值低于1.5Pa·s。
根据另一方面，本发明的组合物具有4.5至6.5的pH值。
根据本发明的另一方面，药物组合物可用于治疗和预防由不良的饮食习惯、药物的副作用、怀孕和肥胖引起的腐蚀性胃食管反流和非腐蚀性胃食管反流。
根据本发明的包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的药物组合物还可用于提供对由放射疗法或放射-化学疗法诱导的食管炎的缓解。
本发明的组合物可以包含在药物或医疗装置中，用于治疗和预防腐蚀性(GERD)和非腐蚀性(NERD)胃食管反流，所述腐蚀性(GERD)和非腐蚀性(NERD)胃食管反流引起疾病例如食管炎、内皮损伤，腐蚀、溃疡和胃炎，包括药物诱导的不良损伤。
根据本发明的药物组合物可用于治疗腐蚀性反流病(ERD)和非腐蚀性反流病(NERD)中常见的所有典型症状，例如胃灼热、酸反流、胸骨后疼痛和口中酸味，以及可用于治疗GERD的腐蚀性和非腐蚀性形式的主要非典型症状，例如咳嗽、刺激性咳嗽、声音嘶哑、喉炎、哮喘和牙齿腐蚀，优选刺激性咳嗽、声音嘶哑。
本发明的另一个目的是提供制备包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
-将一定量的甘油加热至60至90℃的温度以获得10至70％(w/v)的终浓度，并且加入一定量的木糖葡聚糖以获得0.05至5％(w/v)的终浓度；
-将温度降至低于30℃；
-向均匀溶液中加入一定量的硫酸软骨素以获得0.5至5％(w/v)的终浓度。
发明详述
本发明的一个目的是提供包含定义量的硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的粘膜粘附和胃保护组合物，其可用于治疗和预防胃食管反流。
本发明的组合物中包含的硫酸软骨素优选作为碱盐，优选钠盐应用，从动物粘膜提取。
如在说明书中使用的术语“治疗”应当指病理状况或疾病的“治愈”或“减轻”，以及在治疗期结束时相对于基线的与公认的病理状况相关的症状的预防或减缓、减轻、改善。
本发明组合物中包含的木糖葡聚糖优选通过罗望子(tamarind)种子提取，纯化并且不含蛋白质，如专利EP 1898876 B1中所述制备。
本发明的组合物包含相对于最终组合物的体积，浓度为0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素，浓度为0.05％至5％(w/v)的木糖葡聚糖和浓度为10至70％(w/v)的甘油，以及药学上可接受的赋形剂。
在一个优选的方面，组合物包含相对于最终组合物的体积，浓度为1至5％(w/v)的硫酸软骨素，浓度为0.1至1％(w/v)的木糖葡聚糖和浓度为10至50％(w/v)的甘油。
用于液体制剂，通常为水性制剂、混悬剂或溶液剂的赋形剂可以包括缓冲剂，例如磷酸盐和碳酸氢盐；抗氧化剂，例如焦亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、柠檬酸；增稠剂，例如纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、山梨酸钾；矫味剂和甜味剂。
甜味剂可以是天然的，带有或不带有糖，例如蔗糖、右旋糖、木糖醇、甘露醇和山梨醇，或合成产品，例如糖精和阿斯巴甜。
矫味剂是增加味道的物质，例如水果、植物和花的提取物。本发明的组合物的特征在于即使不添加矫味剂和甜味剂也具有高的可接受性和适口性。
组合物可以包含相对于最终组合物的体积，浓度为0.001至0.1％(w/v)的防腐剂、0至5.0％(w/v)的甜味剂、0至1.5％(w/v)的矫味剂、0.1至3.0％(w/v)的增稠剂和0.01至2.0％(w/v)的缓冲剂。
本发明的组合物的特征在于pH值为4.5至6.5，优选pH值为5.0至6.0。
例如，用于根据本发明的用途的组合物包含0.1至0.5g的硫酸软骨素钠，0.01至0.1g的木糖葡聚糖和1至5g的甘油。此外，此类组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，包括防腐剂、缓冲剂和增稠剂，并且可以用水稀释。可以将组合物稀释至最终体积为10mL或100mL或所需的体积。
一方面，本发明的组合物包含0.3g的硫酸软骨素钠、0.04g的木糖葡聚糖、2g的甘油、0.01g的碳酸氢钠、0.0083g的黄原胶、0.2g的木糖醇、0.02g的苯甲酸钠、0.015的桔子矫味剂、0.01g的柠檬酸、0.02g的山梨酸钾、0.086g的羟丙基甲基纤维素和去离子水至10mL(组合物1，实施例1)。
所述组合物优选每天两次(BID)或每天三次(TID)给药。所述组合物优选用于治疗非腐蚀性胃食管反流病，并且可以BID、TID或根据需要施用。
该组合物可以作为单位组合物使用，或者对于多剂量组合物可以按比例增加其量。
已经发现本发明的组合物包含相对于最终组合物的体积，0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素、0.05至5％(w/v)的木糖葡聚糖和10至70％(w/v)的甘油，提供以粘弹性行为为特征的溶液。此类溶液的特征在于储能模量值(G’)，其随施加应力的增加而减小，以及损耗模量值(G”)，其随施加应力的减小而增加。储能模量G’代表粘弹性行为的弹性部分，其描述了样品的固态行为。损耗模量G”表征了粘弹性行为的粘性部分，其可以看作是样品的液态行为。
组合物的特征在于非牛顿流变行为，其中粘度变化取决于所施加的力，其中在所施加的剪切率(share rate)值增加时，显示出更低的粘度值。该特征可用于口服施用的制剂，其具有易于摄取的液体性质和保持粘附于食管粘膜的固体性质。
为了评估本发明的组合物中硫酸软骨素与木糖葡聚糖和甘油的联合的效果，将本发明组合物的活性与其中木糖葡聚糖和甘油被具有粘膜粘附性的试剂例如泊洛沙姆代替的组合物(比较组合物2)的活性进行比较。
硫酸软骨素与木糖葡聚糖和甘油的联合提供了以粘弹性行为为特征的组合物，当进行0至1.5s-1的剪切率时，粘度值范围为约1至约15Pa·s，并且当进行剪切率高于1.5s-1时，粘度值低于约1.5Pa·s。
相反，组合物2的粘度与所施加的剪切率无关。
当对本发明的组合物施加1至100％的剪切应变时，其G’值在4至1Pa的范围内变化，并且G”值在6至4Pa的范围内变化。
当与单一组分的作用比较时，包含0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素、0.05至5％(w/v)的木糖葡聚糖和10至70％(w/v)的甘油的本发明的组合物提供了协同的粘膜粘附作用。
通过流变学测量和离体试验确定粘膜粘附性。
当以1:1的重量比与粘蛋白混合时，本发明的组合物的粘度高于组合物和粘蛋白的单一粘度的总和，这表明组合物的组分与粘蛋白之间的紧密相互作用。
建立了粘膜粘附组合物和粘蛋白之间的流变协同作用和标准化流变协同作用(Δη/η)。
标准化流变协同作用是通过试验方法计算的，为混合物组合物/粘蛋白的粘度与粘膜粘附组合物和粘蛋白的单一粘度之和的差，相对于粘膜粘附组合物的粘度(计算参考可见于Fini A等人,Pharmaceutics 2011,3,665-679)。
粘蛋白和聚合物组合物之间的流变协同作用是组合物本身的粘膜粘附的公认的体外量度，如Hassan EE,Gallo JM,Pharm.Res.1990；7(5):491-495中所述。
当施加的剪切率增加时，1:1重量比的本发明的组合物(组合物1)和粘蛋白的流变协同作用值增加，而粘度值降低。粘度和粘膜粘附之间缺乏线性关系，这与本发明组合物的非牛顿行为一致。
在其中用泊洛沙姆代替甘油和木糖葡聚糖的比较组合物中，流变协同作用值随着所施加的剪切率的增加而降低。
通过形成膜层，本发明的组合物导致粘附并且保护食管粘膜免受酸性物质和/或刺激性物质的侵害。从用伊文思蓝(Evans Blue)染色的食管粘膜组织的显微镜分析可以看出，在先前未用本发明的组合物处理的粘膜片段中，染料渗透到分层的鳞状上皮的层中，并且散布在整个层中，即它超越了粘膜肌层直至粘膜下层；相反，在用本发明的组合物预处理的片段中，染料信号显示它没有进入所有分层上皮的层。
本发明的组合物保持粘附于胃食管粘膜并且能够保护其直至粘膜下膜；它抵抗流体食物、饮料和唾液的冲走作用，从而使溃疡愈合和恢复。
本发明的组合物已在三维模型中进行了分析，为评估制成品的安全性及其作为医疗装置的生物相容性提供了有用的工具，并且通过提供其对身体屏障的表面作用的证据定义了其作用机理的性质。
通过使用这种3D模型，评估了本发明的组合物对参考低亲脂性化合物通过的渗透性。咖啡因是根据化学物质测试指南(OECD第428号，2004年4月13日，皮肤吸收，体外方法)的参考化合物。与盐水溶液(阴性对照)和凡士林(阳性对照)相比，分析了本发明的组合物。本发明的组合物，其包含浓度为0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为10至70％(w/v)的甘油和浓度为0.05至5％(w/v)的木糖葡聚糖，提供了对刺激性物质的屏障，并且与其中相同浓度的硫酸软骨素与粘膜粘附剂例如泊洛沙姆结合的组合物(组合物2)相比，提供了更低的渗透性。
通过在食管粘膜上形成膜屏障，本发明的组合物有效治疗食管反流，并且它不会引起任何细胞损伤，否则对基本的生理过程至关重要。通过跨上皮电阻(TEER)测量和通过荧光测量的细胞渗透性评估已证明了这一点。本发明的组合物维持在食管粘膜上产生的屏障的稳定性，这对于所有生理过程都是重要的。用本发明的组合物处理6小时后测得的TEER显示出与用盐水溶液处理的组织所给出的值相似的值，表明上皮粘膜水平的旁细胞流动没有受到影响。使用荧光素黄染料的荧光测量也证实了这一点，荧光素黄染料是细胞膜不可渗透的荧光分子。从被本发明的组合物处理的上皮组织隔开的两个隔室的荧光测量中，证实了细胞连接的完整性。
以下附图解释了本发明的主题：
图1显示了组合物1(本发明)和组合物2(比较)的粘度。
图2显示了组合物1(本发明)的储能模量(G’)和损耗模量(G”)。
图3显示了组合物2(比较)的损耗模量(G”)。
图4和5显示了组合物1(本发明)和组合物2(比较)的粘度值，该粘度值是通过测量与粘蛋白相互作用而确定的所施加的剪切率的函数。
本发明的组合物可以包含在用于药物产品或医疗装置中，用于治疗和预防与腐蚀性(GERD)和非腐蚀性胃食管反流病(NERD)、食管炎、十二指肠内皮损伤例如腐蚀和溃疡、胃炎包括药物副作用有关的病理学。此类组合物通过减轻症状，例如胃烧灼感、心口痛、灼伤、胸骨后疼痛、酸反流、口中酸味、刺激性或激烈的(stinging)咳嗽和声音嘶哑，可用于治疗胃食管反流。
本发明的组合物可用于保护食管粘膜免受食物、药物和酸反流(可渗透并且引起刺激)或由怀孕、肥胖和压力引起的障碍的腐蚀。
对粘膜的保护作用在不改变其生理机制的情况下发生，没有副作用并且个体具有良好的依从性。
本发明的组合物通过以下方法制备：将木糖葡聚糖在60至90℃的温度加入到预热的甘油中，并且在低于30℃的温度在如此获得的均匀溶液中加入硫酸软骨素。在均匀组合物中任选加入缓冲剂、抗氧化剂、增稠剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的组合物通过包括以下步骤的方法来制备：在60至90℃的温度加热一定量的甘油以获得最终浓度为10至70％(w/v)，并且在搅拌下加入一定量的木糖葡聚糖，以获得最终浓度为总组合物的0.05至0.5％(w/v)。然后，将混合物保持搅拌直至完全溶解。可以任选加入增稠剂，然后根据所需的最终体积，将混合物用在60至90℃的温度预热的水稀释，量最多为甘油的量的5倍。然后将均匀溶液冷却至低于30℃的室温。
此外，制备方法包括以下步骤：在低于30℃的温度在均匀溶液中加入一定量的硫酸软骨素，以获得最终浓度为总组合物的0.5-5％(w/v)。
可以添加药学上或饮食上可接受的赋形剂或载体。
所制备的溶液优选分配成单剂量包装、小瓶或瓶，用于糖浆剂例如用于儿科剂量。
在25℃和40℃都进行稳定性测试的本发明的组合物在两种温度均显示稳定至少3个月。
本发明的组合物具有良好的适口性和个体的耐受性，并且没有毒性作用。
本发明的组合物可以在一天中的任何时间施用，例如在主餐后和就寝前施用，每天一次，两次，三次或根据需要施用。组合物没有副作用，它具有良好的耐受性，并且可以施用一周或更长时间，并且可以重复循环施用。
在具有与NERD相关的非典型症状(例如声音嘶哑和刺激性咳嗽)的患者中进行的临床研究中，本发明的组合物在每天2次和3次施用时均有效，显著减轻症状并且提高生活质量。
本发明的组合物允许快速有效地施用用于延长的治疗和临时使用。
本发明的组合物可以与用于治疗胃食管反流的药物活性剂，例如质子泵抑制剂(PPI)或者促动力或抗酸药物或其它药物组合施用。
本发明的组合物可以以单剂量包装、棒状包装或小瓶包含在药盒中，用于单剂量或多剂量口服施用。
实施例
实施例1：制备本发明的组合物(组合物1)
在加热混合器中，将30kg量的甘油在约80℃的温度加热，然后在搅拌下将1.29kg的羟丙基甲基纤维素、0.6kg的木糖葡聚糖和0.125kg的黄原胶加入至甘油中。将混合物在搅拌下保持约20分钟，直到完全均匀。然后，加入约80℃的40升水，并且将搅拌进一步延长约20分钟，直到组分完全溶解。将约80℃的约120升水加入至如此获得的溶液中，并且将温度降低至低于30℃。然后，在搅拌下加入4.5kg的硫酸软骨素钠；3.0kg的木糖醇；0.15kg的碳酸氢钠；0.3kg的苯甲酸钠；0.3kg的山梨酸钾；0.18kg的桔子矫味剂和0.15kg的柠檬酸的混合物。
用水使溶液为150升体积，并且分成10mL棒状包装。
当进行1s-1的剪切率时，该溶液的特征在于pH值为5.5±0.2并且粘度为1.6Pa·s。
表1中显示了组合物1的棒状包装的单位组成(浓度g/mL)。
表1
实施例2：制备胃保护组合物(组合物2-比较)
在搅拌器中，在搅拌下加入312g的硫酸软骨素钠、124g的透明质酸钠、2248g的木糖醇和5升的水，并且在搅拌下将溶液保持在60℃直至溶解。然后，加入270g的泊洛沙姆250g的聚乙烯吡咯烷酮、10g的碳酸氢钠、9g的苯甲酸钠、2g的红葡萄矫味剂、18g的山梨酸钾、4M盐酸适量至pH 5.0±0.2和去离子水至10升。
将悬浮液在室温保持搅拌15分钟，然后分成10mL棒状包装。
表2显示了组合物2的单位组成。
表2
当进行1s-1的剪切率时，组合物的粘度为0.0463Pa·s。
实施例3：测定组合物1和2的流变参数
A)粘度测定
根据实施例1制备的组合物1和根据实施例2制备的组合物2的粘度值在37℃通过以下测定：具有50mm直径的平锥几何形状的Anton Paar流变仪MCR 101模式。
表3报告了组合物1和2粘度值，其作为剪切率的增加的函数，并且在图1中进行了报告。
表3
LOQ＝定量限
B)确定储能模量(G’)和损耗模量(G”)
G’和G”值在37℃通过以下获得的：具有50mm直径的平锥几何形状的Anton Paar流变仪，MCR 101模式。
表4报告了组合物1和2的G’和G”值。
表4
图2显示了组合物1的储能模量(G’)和损耗模量(G”)，作为所施加的应变剪切百分比的函数。
图3显示了组合物2的损耗模量(G’)，作为所施加的应变剪切百分比的函数。
实施例4：通过流变学测定粘膜粘附性。
A)粘度测定
制备以下水溶液(Sol.)A-F。在制备过程中，将成分在搅拌下保持约30分钟。
为了进行测定，使用了II型猪胃粘蛋白(Sigma-Aldrich)。
溶液 组成
Sol.A 6％(w/w)的粘蛋白
Sol.B 12％(w/w)的粘蛋白
Sol.C 组合物1[用水1:1(w/w)稀释]
Sol.D 组合物1[用12％的粘蛋白1:1(w/w)稀释]
Sol.E 组合物2[用水1:1(w/w)稀释]
Sol.F 组合物2[用12％的粘蛋白1:1(w/w)稀释]
表5报告了溶液A、C和D的粘度值，作为所施加的不同剪切率的函数。该表的第四列报告了(C+A)的粘度值，即溶液C的粘度与溶液A的粘度之和。该表的第六列报告了标准化的流变协同作用值(Δη/η)，通过应用以下公式获得：
表5-组合物1-粘蛋白(溶液D)的流变协同作用
表6报告了溶液A、E和F的粘度值，作为所施加的不同剪切率的函数。该表的第四列报告了(E+A)的粘度值，即溶液E的粘度和溶液A的粘度之和。该表的第六列报告了标准化的流变协同作用值(Δη/η)，通过应用以下公式获得：
表6-组合物2-粘蛋白(溶液F)的流变协同作用
表5显示了当对组合物1施加的剪切率增加时，流变协同作用值增加。不同的是，表6显示了当施加的剪切率增加时，组合物2的流变协同作用缺乏。
图4和5显示了组合物1和2的粘度值，作为所施加的剪切率的函数。
实施例5：通过表面粘附测量确定粘膜粘附性
下列试验的目的是相对于具有实施例2的制剂的胃保护组合物(组合物2)，评价和比较本发明的组合物(组合物1)对粘膜的粘附能力和抗渗出。
通过将制剂粘附到模拟食管粘膜表面的粘蛋白包被的塑料表面上，并且测量每个表面单位保持粘附的组合物的量，再现体内情况。
粘附在表面上的组合物的百分比直接表明了该组合物粘附在食管粘膜上并且抵抗唾液渗出的特征。
将浓度为12％(w/w)的粘蛋白水悬浮液均匀地沉积在两个塑料表面上，在70℃放置45分钟，然后冷却至室温。
然后，将2.5mL组合物1和2均匀地沉积在两个具有粘附的粘蛋白的塑料表面之一上。然后将表面以90°倾斜6分钟，使多余的未粘附的组合物从表面排出。
通过以下公式计算粘附在塑料表面上的粘蛋白膜上的组合物的百分比：
组合物1和组合物2的粘附值通过每单位表面粘附在粘蛋白膜上的每种组合物的量确定。
为了再现唾液对吞咽的组合物至食管产生的作用，将两个粘蛋白包被的塑料表面和粘附的组合物分别浸入两个含有200mL水的小杯中30秒，然后将表面倾斜90°达6分钟。
在洗涤步骤之后，再次确定包被粘蛋白膜的塑料表面上的每个表面单位的粘附组合物的量。
通过在洗涤步骤之前和之后的粘附组合物的量之间的比率，计算由于洗涤中损失的组合物或吸水率引起的重量变化百分比。
表7
结果表明，与组合物2相比，组合物1与粘蛋白膜的粘附性更高，并且对排水的抵抗力更大。
实施例6：离体模型中粘膜粘附性的测定
使用猪中央食管在离体试验模型中确认了组合物1的粘膜粘附性，并且将其与组合物2和商购的囊剂产品进行了比较。/>
在pH 2.0的盐水溶液中，用猪胃蛋白酶(2000U/mL)处理圆柱形结构中被剥去肌肉组织的整个食管。然后用盐水溶液洗涤粘膜。打开整个圆柱形食管以暴露内部粘膜，并且分成多块用于后续分析。
将食管粘膜片段分为两组，样品A和样品B，并且按下面的报告进行处理。
样品A用一种待测组合物(组合物1，组合物2或)处理，然后用伊文思蓝(EB)染料染色，分别得到样品A1、A2和A3。
样品B用一种待测组合物(组合物1、组合物2或)处理，然后用盐水溶液洗涤，然后用EB染色，分别得到样品B1、B2和B3。
相反，参考样品仅用EB处理。
进行两种不同的分析方法以确定附着在粘膜上的染料的量，即分光光度法分析和表面荧光显微镜分析。
A.分光光度法测定
在洗涤以去除过量的染料之后，将一组样品A和B以及参考样品在37℃干燥30分钟，称重，然后在50℃在3mL甲酰胺中浸泡48小时。与标准曲线相比，通过分光光度法测定620nm处的吸光度来确定甲酰胺溶液中提取的染料量。
表8显示了标准化的吸光度，表示为与参考样品吸光度值的差(Δ)，并且根据下式标准化为组织样品的重量(以mg表示)：
标准化的吸光度＝吸光度(Δ)(nm)/重量(mg)*1000
更高的值对应更高的保护作用。
表8
表8的结果说明了组合物1提供了高保护作用。
B.表面荧光显微镜分析测定
用上述组合物1、组合物2或处理后，将一组食管粘膜样品在4℃用pH7.4的4％(v/v)甲醛处理过夜，然后用磷酸盐缓冲液洗涤并且在4℃最终转移至25％重量的蔗糖的磷酸盐缓冲溶液。然后将组织学样品储存在-80℃，然后切成连续的10μm厚的切片，并且放在样品载玻片上。通过表面荧光显微镜分析样品。
切片的显微镜分析显示：
-在食管粘膜中，被猪胃蛋白酶损伤并且仅用EB处理(参考样品)，染料进入分层的鳞状上皮层，影响整个层，通过肌层粘膜层直至粘膜下层；
-用组合物1处理的样品显示出非常强烈的背景色，并且仅在分层上皮的某些层中显示染料信号；
-用组合物2处理的样品显示，EB染色存在于某些上皮层而不是粘膜下层，在具有角蛋白的上皮区域有强烈荧光；
-用处理的样品仅在某些上皮层中显示EB染色。
实施例7：通过渗透性测量体外确定组合物1和组合物2的保护作用。
根据化学测试指南(OECD第428号，2004年4月13日，皮肤吸收，体外方法)评估渗透性时，建议将咖啡因作为低亲脂性的参考化合物用于经皮吸收研究。为了即使在没有损伤的情况下也能克服上皮屏障的能力，咖啡因被用作评估给定组合物形成保护膜倾向的探针：咖啡因通过生物组织模型的通过减少是成膜性的一个指标。
应用法国Episkin制造的3D上皮组织重建人食管上皮的模型(尺寸为0.5cm2，并且厚度为100μm)。
用测试组合物将重建的人食管上皮样品处理3小时，所述测试化合物为组合物1、组合物2、盐水溶液(阴性对照)或凡士林(阳性对照)；然后将100μL的0.5％(w/v)咖啡因溶液应用至顶端(供体)隔室中3小时。应用咖啡因溶液后1小时，2小时和3小时，将系统用1mL盐水溶液洗涤，并且收集液体用于进一步分析。
使用直径为5μm的颗粒和150x4.6 mm尺寸的反相柱(ZORBAX Eclipse XDB-C18)，通过带有UV-DAD检测器的HPLC色谱分析在275nm测定咖啡因的渗透量。
咖啡因用以下洗脱：相A，乙酸铵10mM；相B，乙腈/甲醇1:1，线性梯度，在10分钟内从20％至80％相B。咖啡因的测定用校准曲线进行。
表9报告了咖啡因渗透通过膜的百分比。
表9
结果证实组合物1的成膜功效，与组合物2相比，其使得通过3D上皮模型的咖啡因渗透的降低更大。
实施例8：通过组合物1和组合物2的跨上皮电阻(TEER)测量来确定屏障功能。
跨上皮电阻(TEER)是离子跨胞旁途径运动的量度，该过程由极化的质膜表面和细胞间的紧密连接(共同阻止溶质和离子跨上皮细胞的运动)调节。因此，TEER提供了对紧密连接稳定性的间接评估，并且直接测量了上皮组织中屏障功能的功能性，从而提供了有关上皮层总阻力的信息。
当以12.5HZ频率施加交流电时，通过测量如实施例7所述制备和使用的相同3D上皮样品的跨上皮电阻，对测试组合物的屏障功能进行评估，然后，在6小时的处理后，进行洗涤以去除待测组合物和咖啡因。
表10报告了在时间零点(T0)和处理结束时(T＝6h)，用组合物1和2处理的样品与用盐水溶液和凡士林处理的样品比较的TEER值。
表10
跨上皮电阻(TEER)数据证实，本发明的组合物(组合物1)不影响通过上皮粘膜的旁细胞流动，甚至在处理后也保持功能完整性。
实施例9：通过荧光测量组合物1和组合物2来测定膜完整性。
荧光黄(Lucifer Yellow)是细胞膜不可渗透的荧光染料：用于研究物质的细胞旁渗透性：当连接处完好时，荧光黄的渗透性非常低，如果连接处受损，则荧光黄的流量会增加。因此，在这种情况下，在用组合物1和2以及对照处理后，在待评估的组合物存在下，使用荧光黄测定来验证细胞连接的完整性。试验在如实施例8中所述制备的重建人食管上皮样品上进行。
将0.5mL体积的荧光黄(500μM，在盐水溶液中)应用于膜样品的顶端隔室(用组合物1、组合物2、盐水溶液或凡士林处理)，并且将1mL盐水溶液加入到基底外侧隔室。在37℃温育1小时后，通过在时间零点(t＝0)测量顶端隔室的荧光来评估染料从顶端隔室到基底外侧隔室的转运。1小时温育结束时，测量基底外侧隔室的荧光。通过分光荧光计(TECANINFINITE M200)以428nm激发和535nm发射来获得测量值。
表11报告了通过应用以下公式计算荧光黄从顶端隔室到基底外侧隔室的流量百分比：
表11
荧光黄流量(％)
盐水溶液 8.38
凡士林 8.57
组合物1 8.10
组合物2 9.19
结果表明，用组合物1、2、阴性或阳性对照处理的样品之间没有显著差异，证实了两种组合物均保持了屏障完整性和细胞连接的功能性。
实施例10：确定组合物1的稳定性
分析分成囊剂的组合物1在1(T1)和3(T3)个月在25℃和40℃的稳定性，并且与在时间零点(T0)的组合物进行比较。
根据表12，通过pH和密度测量以及评估组合物外观来确定稳定性。
表12
实施例11：临床研究
进行了初步的，随机的，两个平行的小组的临床研究，以评估根据实施例1制备的组合物1的施用对非腐蚀性胃食管反流病(NERD)患者所涉及的典型症状的影响。
为了研究非腐蚀性胃食管反流病(NERD)，招募成年(年龄>18岁)，男性和女性，具有典型反流症状，即胃灼热、酸反流、胸骨后疼痛和口中酸味的患者。在研究筛选访视之前的最后三个月中，应有上述症状中的至少两个，并且每月中每周至少应出现三次。NERD的诊断是基于在内窥镜检查中不存在食管粘膜肉眼可见的损伤，以及通过评估症状严重程度的问卷的阳性。
两名患者接受10mL BID棒装包装的组合物1，并且两名患者接受10mL TID棒装包装的组合物1。
研究的主要终点是在治疗期结束时(14天)相对于T0时确定的基线，典型反流症状的减轻，使用反流疾病问卷-RDQ评分进行评估。
所有接受组合物1BID或TID的患者均在减少与NERD相关的非典型症状(例如，声音沙哑和刺激性咳嗽)和QOL升高方面具有有益效果，证明该组合物的功效也提供了低的每日施用。

Claims (14)

1.粘膜粘附组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为1至5％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.1至1％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为10至50％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为3％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.4％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为20％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中组合物还包含防腐剂或甜味剂或矫味剂或缓冲剂或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种增稠剂选自纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于木糖葡聚糖是纯化的木糖葡聚糖。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其为单位剂型或糖浆剂，用于口服施用。
7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其特征在于，当进行0至1.5s-1的剪切率时，其粘度值为1至15Pa·s，并且当进行高于1.5s-1的剪切率时，粘度低于1.5Pa·s。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其特征在于其pH值为4.5-6.5。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其用于制备用于口服施用的药物产品或医疗装置。
10.根据权利要求1-9中任一项的组合物，其中组合物每天施用两次，优选每天施用三次。
11.根据权利要求1-10中任一项的组合物在制备用于治疗或预防胃食管反流的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中胃食管反流是腐蚀性或非腐蚀性类型，并且引起选自食管炎、十二指肠内皮损伤、腐蚀、溃疡和胃炎的病理。
13.根据权利要求11的用途，其中胃食管反流是非腐蚀性胃食管反流病。
14.药盒，其包含根据权利要求1-10中任一项的组合物，其为适于口服施用的单位剂量囊剂或小瓶的形式，用于单位剂量或多剂量。
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