TWI777673B - 由β-1-4-葡聚醣形成之纖維於製備用於治療或預防胃食道逆流之組成物之用途 - Google Patents
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Abstract
一種由β-1-4-葡聚醣形成之纖維於製備用於治療或預防胃食道逆流之組成物之用途,其中,纖維具有15奈米至35奈米之直徑及1.5微米至3.5微米之長度。另提供一種以β-1-4-葡聚醣形成之纖維用於治療或預防胃食道逆流之方法。
Description
本揭露關於一種治療或預防胃食道逆流的組成物,尤關於一種由β-1-4-葡聚糖形成的纖維於製備用於治療或預防胃食道逆流的組成物的用途。
胃食道逆流(gastroesophageal reflux disease,GERD)如其名是指胃腸內容物逆流回食道,造成胃、食道、甚至咽喉及呼吸道的不適症狀或食道黏膜受損的疾病,主要與下食道括約肌(賁門)鬆弛有關,其他如食道排空或蠕動障礙、食道黏膜保護機制不佳、胃排空速度延遲、橫膈疝氣、胃部壓力增加等因素亦可能導致逆流的情況發生。胃食道逆流是慢性、反覆發作的疾病,多有心口灼熱(火燒心)、喉嚨嘶啞或喉嚨痛、吞嚥困難、打隔、噁心、乾咳及脹氣等不適感,而因胃食道逆流的合併症包括食道炎症(如食道發炎、糜爛、潰瘍、出血、纖維化、狹窄等)、巴瑞特氏食道(Barett’s esophagus,BE)。臨床上可通過上消化道內視鏡檢查,
並依洛杉磯分類法將胃食道逆流造成的糜爛性食道炎(erosive esophagitis,EE)的嚴重程度分為四個等級:A級,黏膜破損5mm,並不延伸超過兩條黏膜皺摺;B級,黏膜破損>5mm,但並不延伸超過兩條黏膜皺摺;C級,黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,但不超過75%的食道管腔圓周;以及D級,黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,且超過75%的食道管腔圓周。
針對胃食道逆流的臨床藥物包括制酸劑的中和性胃藥、保護性胃藥、以及促進腸胃蠕動藥物。其中,制酸劑是常見的治療藥物,然而可惜的是,制酸劑藥物不宜長期以及過量服用,否則將造成過度抑制胃酸,反而造成之後胃酸分泌反彈,且過度抑制胃酸也容易讓食物消化不易,產生腹脹的感覺。制酸劑也存在副作用,如鎂鹽導致的腹瀉、鋁鹽導致的便秘等;而且,長期使用制酸劑也可能影響心血管系統、腎臟功能以及增加感染風險。氫離子幫浦抑制劑是治療胃食道逆流的主要藥物,但有6%至15%的糜爛性食道炎患者對治療無反應、20%的巴瑞特氏食道患者對治療無反應、更有40%至50%的非糜爛性逆流症(只有逆流症狀但胃鏡下無黏膜發炎破損)患者對治療無反應,治療用途受限;另一方面,長期使用氫離子幫浦抑制劑有骨折、社區型肺炎和院內型難治型梭狀芽孢菌腹瀉等併發症,也會影響維他命C、B12的吸收,存在副作用的風險。
鑒於上述,本揭露提供一種由β-1-4-葡聚醣形成的纖維於製備用於治療或預防胃食道逆流的組成物的用途,其中,該纖維具有15奈米至35奈米的直徑及1.5微米至3.5微米的長度。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,胃食道逆流係洛杉磯分類法之A級及B級糜爛性食道炎。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,纖維的長徑比為60至150。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,組成物可以由β-1-4-葡聚醣形成的纖維與液態介質組成之形式投予個體,或者組成物是以凍乾錠的形式投予該個體。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,組成物以一天1至4次的劑量投予至有需要治療或預防胃食道逆流的個體,且每次投予組成物的劑量包含0.02克至0.12克的纖維。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,液態介質為水。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,以組成物的總重計,纖維的含量為0.2重量%至1.2重量%。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,組成物包括0.1毫升的水,且OD620為大於0.25至1.25,如介於0.4至1.22之間。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,纖維由選自葡糖醋桿菌屬(Gluconacetobacter)、醋桿菌屬(Acetobacter)、根瘤菌屬(Rhizobium)、八疊球菌屬(Sarcina)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、無色桿菌屬(Achromobacter)、產鹼菌屬(Alcaligenes)、腸桿菌屬(Enterobacter)、固氮菌屬(Azotobacter)及農桿菌屬(Agrobacterium)所組成群組中的至少一種細菌所發酵形成者。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,細菌為木質醋桿菌(Acetobacter xylinum)、漢森葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter hansenii)、木質葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter xylinus)及糖精葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter sacchari)所組成群組中的至少一種。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,組成物另包括有機物養分、益生菌、藥物、膳食纖維、調味劑、分散劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、抗菌劑及著色劑所組成群組中的至少一種。
於本揭露用途的至少一個具體實施例中,組成物以口服的方式向有其需要的個體投予。
本揭露另提供一種治療或預防胃食道逆流的方法,包括向有其需要的個體投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維,其中,纖維具有15奈米至35奈米的直徑及1.5微米至3.5微米的長度。
本揭露另提供一種用於治療或預防胃食道逆流的凍乾錠,其包括由β-1-4-葡聚醣形成的纖維,其中,纖維具有15奈米至35奈米的直徑及1.5微米至3.5微米的長度。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,胃食道逆流係洛杉磯分類法之A級及B級糜爛性食道炎。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,纖維的長徑比為60至150。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,纖維以一天1至4次的方式投予至有需要治療或預防胃食道逆流的個體,且每次投予0.02克至0.12克的纖維。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,纖維包含於組成物中投予至有需要治療或預防胃食道逆流的個體。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,組成物是以凍乾錠的形式投予該個體。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,組成物係由該β-1-4-葡聚醣形成的纖維與液態介質組成之形式投予該個體。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,液態介質為水。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,以組成物的總重計,纖維的含量為0.2重量%至1.2重量%。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,組成物包括0.1毫升的水,且OD620為大於0.25至1.25,如介於0.4至1.22之間。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,纖維由選自葡糖醋桿菌屬(Gluconacetobacter)、醋桿菌屬(Acetobacter)、根瘤菌屬(Rhizobium)、八疊球菌屬(Sarcina)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、無色桿菌屬(Achromobacter)、產鹼菌屬(Alcaligenes)、腸桿菌屬(Enterobacter)、固氮菌屬(Azotobacter)及農桿菌屬(Agrobacterium)所組成群組中的至少一種細菌所發酵形成者。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,細菌為木質醋桿菌(Acetobacter xylinum)、漢森葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter hansenii)、木質葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter
xylinus)及糖精葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter sacchari)所組成群組中的至少一種。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,組成物另包括有機物養分、益生菌、藥物、膳食纖維、調味劑、分散劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、抗菌劑及著色劑所組成群組中的至少一種。
於本揭露方法、組成物和凍乾錠的至少一個具體實施例中,纖維以口服的方式向有其需要的個體投予。
本揭露藉由β-1-4-葡聚醣形成的纖維有效治療、改善、緩解或預防胃食道逆流以及其所引起的不適,效果優異且幾乎無副作用。
以下藉由特定的具體實施例說明本揭露的實施方式,本揭露所屬技術領域中具有通常知識者可根據本文所記載的內容輕易地瞭解本揭露的範圍及功效。然而,本文所記載的具體實施例並非用以限定本揭露,所列舉的各技術特徵或方案可彼此組合,本揭露亦可藉由其它不同的實施方式加以實現或應用,本文所記載的各項細節亦可根據不同的觀點與應用,在不悖離本揭露下賦予不同的變化或修飾。
本文中所述的「包括」、「包含」或「具有」特定要件時,除非另有說明,否則可另包含其他元件、組成分、結構、區域、部位、裝置、系統、步驟或連接關係等要件,而非排除該等其他要件。
除非本文中另有明確說明,否則本文中所述的單數形式「一」及「該」亦包含複數形式,且本文中所述的「或」與「及/或」可互換使用。
本文中所述的數值範圍是包含且可合併的,落在本文所述數值範圍內的任何數值皆可作為最大值或最小值以導出其次範圍;舉例而言,「15至35奈米的直徑」的數值範圍應可理解為包含最小值為15奈米及最大值為35奈米之間的任何次範圍,例如:15奈米至30奈米、16奈米至35奈米、及22奈米至28奈米等次範圍;此外,若一數值落在本文所述的各範圍內(如最大值與最小值之間),即應視作包括在本揭露的範圍內。
於本揭露的至少一個具體實施例中,由β-1-4-葡聚醣形成的纖維具有15奈米至35奈米的直徑,例如約15奈米、約16奈米、約17奈米、約18奈米、約19奈米、約20奈米、約21奈米、約22奈米、約23奈米、約24奈米、約25奈米、約26奈米、約27奈米、約28奈米、約29奈米、約30奈米、約31奈米、約32奈米、約33奈米、約34奈米或約35奈米。於一些具體實施例中,本揭露的纖維具有1.5微米至3.5微米的長度,例如約1.5微米、約1.6微米、約1.7微米、約1.8微米、約1.9微米、約2.0微米、約2.1微米、約2.2微米、約2.3微米、約2.4微米、約2.5微米、約2.6微米、約2.7微米、約2.8微米、約2.9微米、約3.0微米、約3.1微米、約3.2微米、約3.3微米、約3.4微米或約3.5微米。於本揭露的一些具體實施例中,纖維的直徑介於15奈米至35奈米之間,且纖維的平均長度介於1.5微米至3.5微米之間。於本揭露的至少一個具體實施例中,纖維的直徑皆介於15奈米至35奈米。
本揭露中由β-1-4-葡聚醣形成的纖維具有製備用於治療或預防胃食道逆流的組成物的用途,亦可用於治療或預防胃食道逆流,包括向有其需要的個體投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維。於一些具體實施例中,本揭露的組成物可為醫藥組成物,且不以此為限。於本揭露的一些具體實施例中,胃食道逆流可指根據洛杉磯分類法之A至D級糜爛性食道炎,或
者由醫師以上消化道內視鏡(胃鏡)、24小時食道酸鹼值測定、結酸鹼度合併阻抗監測、下食道括約肌壓力檢測、X光鋇劑攝影、質子幫浦抑制劑試驗、問診、病人自評問卷等方式臨床診斷的食道逆流。洛杉磯分類法之A級及B級糜爛性食道炎一般視為輕度胃食道逆流,本揭露的組成物可有效治療或預防輕度胃食道逆流,有服用藥物的患者可停用藥物、降低藥物用量、或改為低強度藥物。諸如洛杉磯分類法之C級及D級糜爛性食道炎之重度胃食道逆流,亦可使用本揭露的組成物進行治療,以輔助藥物治療、內視鏡手術、外科手術治療、其他治療及處置。
於至少一個具體實施例中,本揭露由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或其組成物呈凍乾錠的形態,包括經冷凍乾燥處理後所形成的劑型,例如呈乾燥錠劑的形態。於本揭露的一些具體實施例中,可經由低溫凍結、低溫低壓抽氣、以及脫附的其中至少一種程序處理,使整體製品的穩定度得以提高,且不易變質,並能利用所製得纖維優異的復水性,可便於快速施用於使用者。於本揭露的一些具體實施例中,亦可依序經由低溫凍結、低溫低壓抽氣、以及脫附的程序處理,然而應當理解的是,處理程序的順序並不以此為限,可依所欲製得纖維的特性而適當的調整。於本揭露的一些具體實施例中,由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或其組成物不包括液態介質,而是呈現乾粉的形態,如經由冷凍乾燥的程序處理後而製成。
於本揭露的至少一個具體實施例中,有需要胃食道逆流治療或預防的個體可直接口服由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或其組成物,例如口服凍乾錠或乾粉的形態,且不以此為限。於本揭露的一些具體實施例中,纖維可經由口內的唾液而崩解,並藉由吞嚥而進入腸胃道。
於本揭露的至少一個具體實施例中,當向有需要胃食道逆流治療或預防的個體投予凍乾錠或乾粉時,可選擇地將凍乾錠或乾粉與液態
介質先行混合,使其成為包括液態介質及纖維的組成物。於一些具體實施例中,口服本揭露包括液態介質的組成物時,由於組成物呈液態,因而具有良好的流動性,方便個體飲用,且能同時避免個體所可能發生的嗆咳。於本揭露的一些具體實施例中,液態介質可包括可食用液體,例如水、果汁、茶飲等,但不限於此。於本揭露的一些具體實施例中,經製備而得的組成物由於已包含液態介質,因而個體於使用本揭露的組成物前,無須再先行混合本揭露所製得的纖維與液態介質。
於本揭露的至少一個具體實施例中,以組成物的總重量計,纖維的含量可介於0.2重量%至1.2重量%之間,藉以增加其分散速率。舉例而言,纖維的含量可為約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1.0重量%、約1.1重量%或約1.2重量%。於本揭露的一些具體實施例中,當纖維的含量低於0.2重量%時,纖維可能因無法提供足夠的羥基,因而某種程度上影響液態介質的界面張力。於本揭露的一些具體實施例中,當纖維的含量低於0.2重量%時,液態介質與纖維可能因受到內聚力的影響而凝聚,因此產生分層的現象而不利於混合。
於本揭露的至少一個具體實施例中,當組成物中纖維的含量為約0.25重量%時,可以單次添加或多階段添加液態介質的方式,例如將所製得的纖維或包含其之凍乾錠或乾粉與水或其他液態介質混合,使纖維與液態介質形成液態組成物、而凍乾錠或乾粉則吸收液態介質而崩解形成液態組成物。於本揭露的一些具體實施例中,可先添加微量的水或其他液態介質,使纖維、凍乾錠或乾粉形成濃稠的液態,而後再添加水或液態介質,以進一步稀釋成流動性較佳的液態。舉例而言,於本揭露的一些具體實施例中,纖維於第一階段所形成的濃稠液態中的含量可為約1.0重量%,
而後續經一次或多次添加水或液態介質後,可使纖維的含量介於0.1重量%至0.5重量%之間,例如可為0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.35重量%、0.4重量%、0.45重量%或0.5重量%。
於至少一個具體實施例中,本揭露所製得纖維的長徑比可介於60至150之間,例如可為60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、141、142、143、144、145或150。
於至少一個具體實施例中,本揭露所製得纖維與水混合形成的液態組成物可與封口臘膜(Parafilm,Bemis公司,PM996)的表面形成約95°至小於110°的接觸角,例如為95.5°、96°、96.5°、97°、97.5°、98°、98.5°、99°、99.5°、100°、100.5°、101°、101.5°、102°、102.5°、103°、103.5°、104°、104.5°、105°、105.5°、106°、106.5°、107°、107.5°、108°、108.5°、109°或109.5°。
於至少一個具體實施例中,本揭露包括0.2重量%至1.2重量%纖維及0.1毫升水的組成物於620奈米(nm)波長下所測得的光密度值(OD620)介於0.25至1.25之間。於本揭露的一些具體實施例中,OD620的下限值可為0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.33、0.35、0.37、0.39、0.4、0.41、0.43、0.45、0.5、0.6、0.7或0.8;於本揭露的一些具體實施例中,OD620的上限值可為1.25、1.24、1.23、1.22、1.21、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6或0.5。於本揭露的一些具體實施例中,前述OD620的數值可例如為0.295、0.335、0.435、0.53、0.54、0.55、0.65、0.75、0.76、0.78、0.85、0.88、0.93、0.96、0.98、1.05、1.08、1.13、1.14、1.19、1.215或1.225。
於至少一個具體實施例中,本揭露的纖維係經分纖處理由一種或多種微生物所形成的生物纖維素(biocellulose)而得,該生物纖維素可由D-葡萄糖彼此以β(1→4)糖苷鍵的形式連接而成,因而屬於β-1-4-葡聚醣。於本揭露的一些具體實施例中,不同於植物纖維素,生物纖維素具有更高的純度。
於至少一個具體實施例中,本揭露的微生物可為細菌,並可藉由細菌培養及醱酵的方式製得該生物纖維素。於一些具體實施例中,本揭露的細菌可為選自葡糖醋桿菌屬(Gluconacetobacter)、醋桿菌屬(Acetobacter)、根瘤菌屬(Rhizobium)、八疊球菌屬(Sarcina)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、無色桿菌屬(Achromobacter)、產鹼菌屬(Alcaligenes)、腸桿菌屬(Enterobacter)、固氮菌屬(Azotobacter)、農桿菌屬(Agrobacterium)或其任意組合的至少一種細菌。於一些具體實施例中,本揭露的細菌可選自由木質醋桿菌(Acetobacter xylinum)、漢森葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter hansenii)、木質葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter xylinus)及糖精葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter sacchari)所組成群組中的至少一種細菌。於本揭露的一些具體實施例中,可選擇木質葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter xylinus)用於生產生物纖維素,但不以此為限。於本揭露的一些具體實施例中,可選擇單一菌種或複數菌種用於生產生物纖維素,並可依實際需求調整而無限制。
為了提供製備本揭露之纖維的生物纖維素,可先準備裝有培養液的容器,並將前述單一菌種或複數菌種以靜置的方式培養於裝有培養液的容器中24至96小時(如24、36、48、60、72、84或96小時),培養液中細菌濃度的吸光值(波長為620nm)經控制在0.005至0.01之間的範圍,例如約0.005、約0.006、約0.007、約0.008、約0.009或約0.01;
於本揭露的一些具體實施例中,培養液的pH值經控制在酸性的環境,包括介於0.5至6.5之間的pH值,如約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0或約6.5;於本揭露的一些具體實施例中,培養液中微生物的濃度範圍經控制在102至105個/毫升,如約1×102個/毫升、約5×102個/毫升、約1×103個/毫升、約5×103個/毫升、約1×104個/毫升、約5×104個/毫升或約1×105個/毫升;於本揭露的一些具體實施例中,培養的溫度可控制在介於25℃至30℃之間,如約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃。於本揭露的一些具體實施例中,可選擇前述培養液中細菌濃度的吸光值、培養液的pH值、培養液中微生物的濃度範圍、培養的溫度或其任意組合控制本揭露微生物的培養。
如本文中所使用,所述的「靜置培養」是指使細菌在培養液的表面(即氣、液界面)以非織造的方式形成層狀的纖維膜。此外,靜置培養所使用的容器可為培養面積寬廣且呈扁平狀的容器,以透過較低的容器高度,控制細菌的耗氧量,進而達到生物纖維素直徑的調控。於本揭露的一些具體實施例中,由於經合成纖維膜在表面處的生物纖維素所形成的網狀結構較纖維膜內部的網狀結構具有更大的密度,且較為緻密,因此透過所述的靜置培養和培養條件,可有利於後續分離彼此交織的生物纖維素。
如本文中所使用,所述的「纖維膜」是指由複數生物纖維素交織而成且具多層網狀結構的層狀物。於本揭露的一些具體實施例中,纖維膜的厚度可介於20微米至30微米之間,如約20微米、約22微米、約24微米、約25微米、約26微米、約28微米或約30微米。於本揭露的一些具體實施例中,每單位面積纖維膜的生物纖維素之量介於0.001克/平方公分至0.002克/平方公分之間,如約0.0011克/平方公分、約0.0012克/平方
公分、約0.0013克/平方公分、約0.0015克/平方公分、約0.0017克/平方公分、約0.0018克/平方公分或約0.0019克/平方公分。於本揭露的一些具體實施例中,纖維膜中生物纖維素的直徑介於15奈米至100奈米之間,如約15奈米、約20奈米、約25奈米、約30奈米、約35奈米、約40奈米、約45奈米、約50奈米、約55奈米、約60奈米、約65奈米、約70奈米、約75奈米、約80奈米、約85奈米、約90奈米、約95奈米或100奈米。
於至少一個具體實施例中,所述培養液中的成分可包括:碳源、氮源以及凝膠支持物,其中,碳源可包含至少一種甘露醇、葡萄糖、糖蜜等糖類或糖醇類;氮源可包含蛋白腖、酵母萃取物或其組合;凝膠支持物可選自如瓊脂,且不以此為限。於本揭露的一些具體實施例中,培養液可包含瓊脂、碳源、蛋白腖及酵母萃取物,其中,碳源、蛋白腖及酵母萃取物的重量分比例可為5:1:1至4:1:1。
於本揭露的至少一個具體實施例中,纖維膜的製備可由葡糖醋桿菌屬的細菌於包括甘露醇、蛋白陳、酵母萃取物及瓊脂的培養液中靜置醱酵而生成,其中,所製得的纖維膜具有大於85%的含水量,如大於90%、大於92%或大於95%的含水量。
為得到可製備用於治療或預防胃食道逆流的組成物的纖維,於至少一個具體實施例中,進一步對該纖維膜施以分纖處理,該分纖處理包括均質粉碎該纖維膜,而製得分散液,接著進一步潤脹處理該分散液中彼此交織的生物纖維素,以及機械研磨經潤脹處理的生物纖維素。
如本文中所使用,所述的「均質粉碎」為將纖維膜與溶液混合後,再以如具有剪切力的固定外刀及具有鋸刀狀且可回轉的內刀所組成的均質設備進行粉碎處理,以製得分散液。
於本揭露的至少一個具體實施例中,該分散液經前述均質粉碎處理後,可另添加其他添加劑至該分散液中,以潤脹處理該分散液中彼此交織的生物纖維素。於本揭露中所添加的添加劑可包括本領域慣用的其他添加劑,且不以此為限。
如本文中所使用,所述的「潤脹處理」包括透過使處理液滲透至該分散液中彼此交織的生物纖維素內部,以弱化纖維素之間的氫鍵作用,且不會對生物纖維素造成過度的水解作用,因而能減少後續機械研磨處理過程中的能耗。於本揭露的一些具體實施例中,在結合機械研磨的剪切力所產生的協同作用下,可使生物纖維素的糖苷鍵斷裂,進而使生物纖維素分纖化,可增加纖維素的比表面積,並使更多的羥基外露,從而提升生物纖維素的親水性及生物相容性。
於至少一個具體實施例中,本揭露的處理液可選自鹼溶液、無機鹽溶液及離子液體水溶液所組成群組中的至少一種。於本揭露的一些具體實施例中,形成鹼溶液的鹼可包括選自由氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰所組成群組中的至少一種;於本揭露的一些具體實施例中,無機鹽可選自由尿素、氯化鋅、硫化脲、氯化鈣及氯化鎂所組成群組中的至少一種;於本揭露的一些具體實施例中,離子液體可選自1-烯丙基-3-甲基咪唑氯鹽(1-allyl-3-methylimidazolium chloride,[AMIm]Cl)、1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽(1-butyl-3-methylimidazolium chloride,[BMIm]Cl)、1-烯丙基-3-甲基醋酸鹽(1-allyl-3-methylimidazolium acetate,[AMIm]Ac)、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽(1-butyl-3-methylimidazolium acetate,[BMIm]Ac)、氯化鋰/二甲基亞碸(LiCl/DMSO)、N-烷基吡啶類及二烷基咪唑類所組成群組中的至少一種。
如本文中所使用,所述的「機械研磨」包括將分散液在加水稀釋後,以臥式球磨機設備進行研磨處理,使該分散液中彼此交織之生物纖維素分纖,而形成15奈米至35奈米的直徑及1.5微米至3.5微米的長度的纖維,其中,用於機械研磨的生物纖維素的含量範圍占分散液的總重量約0.1重量%至約0.5重量%之間,如約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%或約0.45重量%。之後,再依習知的方法純化處理經潤脹和機械研磨處理的分散液,其包括中和及除鹽,例如利用半透膜透析分離分散液中之鹽類,以得到所欲的纖維。
於本揭露的至少一個具體實施例中,經研磨後的生物纖維素具有高的比表面積,使得纖維素間的靜電效應、凡德瓦力或氫鍵作用力更為顯著,可能有易於凝聚的現象產生。因此,於一些具體實施例中,本揭露可於機械研磨後另包括以超音波震盪的方式處理經研磨的分散液,使生物纖維素的團聚體解聚,之後可再依實際需求而選擇進行冷凍乾燥。
於至少一個具體實施例中,本揭露的組成物可包含β-1-4-葡聚醣形成的纖維及其他物質,且該纖維可以凍乾錠或乾粉的形式呈現,並與其他物質形成組成物。於一些具體實施例中,本揭露的組成物可另包括由有機物養分、益生菌、藥物、膳食纖維、調味劑、分散劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、抗菌劑及著色劑所組成群組中的至少一種,且本揭露的纖維與上述各成分之間不會產生負面的影響。於一些具體實施例中,本揭露的纖維可與上述成分產生增益的協同作用(synergy)。
於至少一個具體實施例中,本揭露的有機物養分包括如自靜置培養上述微生物的培養液所萃取的萃取物。於本揭露的一些具體實施例
中,調味劑包含甜味劑及/或香料。於本揭露的一些具體實施例中,益生菌包括如腸球菌屬(Enterococcus)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、梭菌屬(Clostridium)、乳酸球菌屬(Lactococcus lactis)、明串球菌屬(Leuconostoc)、足球菌屬(Pcdiococcus)、肉品桿菌屬(Carnobacterium)、徘徊球菌屬(Vagococcus)、四體球菌屬(Tetragenococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、阿托波菌屬(Atopobium)、魏斯氏菌屬(Weissella)、貧養菌屬(Abiotrophia)、顆粒鏈菌屬(Granulicatella)、酒球菌屬(Oenococcus)、副乳桿菌屬(Paralactobacillus)等細菌和布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)及其任意組合。於本揭露的一些具體實施例中,可選自嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、比菲德氏菌(Bifidobacterium bifidum)、雷特氏B菌(Bifidobacterium lactis)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、龍根菌(Bifidobacterium longum)及其任意組合。
於至少一個具體實施例中,本揭露的藥物可為西藥或中藥,例如臨床上針對胃食道逆流的中藥或西藥、或者有潛力作為治療腸胃疾病藥物的中藥或西藥。舉例而言,中藥可為白芨、三七、香附、延胡索、鬱金、川楝子、神麴、麥芽、內金、萊菔子、黨參、白朮、茯苓、山藥、柴胡、白芍、枳殼、川芎、丹參、砂仁、甘草、烏賊骨、貝母、佛手柑、蒼术、厚朴、陳皮、玄參、沙參、生地、當歸、大黃、黃連、黃芩、代赭石、蘇子、旋覆花、地黃、黃耆、木香、益母草、薏苡仁、法半夏、竹茹、梔子、生薑、大貝母、半夏、藿香、葛根、桔梗、連翹、薄荷、馬勃、
胡連、桃仁、紅花、山楂、蕪荑、半夏瀉心湯、柴胡清肝湯、吳茱萸湯、保和丸、四君子湯、六君子湯、香砂六君子湯、麥門冬湯、柴胡疏肝散、三黃瀉心湯、安中散、左金丸、半夏厚朴湯、啟膈散、橘皮竹茹湯、丁香柿蒂湯、四逆散、小半夏湯、平胃散、一貫煎、益胃湯、烏貝散、丹梔逍遙散、黃連溫膽湯、丹參飲、涼膈散及其任意組合。
於本揭露的一些具體實施例中,可於預見症狀即將發生時或於症狀發生前,投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或包含所形成纖維的組成物,以達到預先防止及保護的效果。舉例而言,本揭露的組成物為凍乾錠形式,可以一天1至4次的劑量投予有需要治療或預防胃食道逆流的個體,且每次投予凍乾錠的劑量包含0.02克至0.12克的纖維。於本揭露的一些具體實施例中,當直接投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維時,其是以一天1至4次的方式投予有需要治療或預防胃食道逆流的個體,且每次投予0.02克至0.12克的纖維。
於本揭露的一些具體實施例中,可於症狀發生時或發生之後投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或包含所形成纖維的組成物,以緩解症狀。於本揭露的一些具體實施例中,投予的方式可如上所述。
於本揭露的至少一個具體實施例中,可以一天兩次、間隔1至12小時的方式口服由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或包含所形成纖維的組成物,例如可間隔1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或12小時,以治療或緩解前述症狀。於本揭露的一些具體實施例中,可於用餐前、用餐後或睡前投予由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或包含所形成纖維的組成物。於一個具體實施例中,可以一天三次、間隔4至8小時的方式口服由β-1-4-葡聚醣形成的纖維或
包含所形成纖維的組成物。視情況,亦得投予超過3次之量,例如4次,迄獲得更為明確的症狀緩解。
本揭露將參照下列實施例敘述進一步細節,然而該等實施例絕非意圖用於限制本揭露的範圍。
實施例
胃食道逆流的評估及診斷
醫師以上消化道內視鏡(胃鏡)、24小時食道酸鹼值測定、結酸鹼度合併阻抗監測、下食道括約肌壓力檢測、X光鋇劑攝影、質子幫浦抑制劑試驗、問診、病人自評問卷等方式診斷患者是否罹患胃食道逆流。以下實施例係招募胃食道逆流患者進行。
由β-1-4-葡聚醣形成的纖維對症狀緩解效果的評估
患者於試驗結束時使用7點平衡尺度(7-point balanced scale)回答下列問題:「相較於進入試驗前,你如何評估胃食道逆流症狀的緩解程度?包括典型症狀:心口灼熱、胃酸逆流;非典型症狀:非心因性胸痛、吞嚥困難、喉中異物感、噁心、持續咳嗽、氣喘、喉嚨嘶啞、喉嚨痛等症狀的緩解程度?」,以評估由β-1-4-葡聚醣形成的纖維對症狀的緩解效果。
7點平衡尺度:
‧顯著緩解
‧中度緩解
‧稍微緩解
‧不變
‧稍微嚴重
‧中度嚴重
‧顯著嚴重
其中,患者回答顯著緩解、中度緩解或稍微緩解者,列為有效。
實施例1
試驗方法
患者於每日午餐及晚餐前各口服包括0.2重量%由β-1-4-葡聚醣形成的纖維且餘量為水的組成物(此單位為一份)。
案例1
60歲女性的胃食道逆流患者,主訴一周發生1至2次症狀。每天按上述試驗方法服用該包含纖維的組成物,試驗期間達4.5個月。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且服用後再未有因胃食道逆流而產生之不適,且無不良反應及副作用。
案例2
42歲女性的胃食道逆流患者,主訴一周發生1至2次症狀。每天按上述試驗方法服用該包含纖維的組成物,試驗期間達2個月。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且服用後再未有因胃食道逆流而產生之不適,且無不良反應及副作用。
實施例2
試驗方法
患者於胃食道逆流症狀發生時,即口服包括0.2重量%由β-1-4-葡聚醣形成的纖維且餘量為水的組成物(此單位為一份)。
案例1
59歲男性的胃食道逆流患者,按上述試驗方法服用該包含纖維的組成物,試驗期間持續半年。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且無不良反應及副作用。
案例2
42歲女性的胃食道逆流患者,按上述試驗方法服用該包含纖維的組成物,試驗期間持續4個月。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且無不良反應及副作用。
案例3
59歲女性的胃食道逆流患者,主訴時常發生胸口燒悶且胃酸逆流之不適感。患者按上述試驗方法服用該包含纖維的組成物,試驗期間持續3個月。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且無不良反應及副作用。
案例4
26歲男性的胃食道逆流患者,主訴每週均發生胃食道逆流之典型症狀(包括心口灼熱、噁心等)。患者於胃食道逆流症狀發生時,口服如案例1的組成物,持續1個月,期間有症狀即服用。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且無不良反應及副作用。
案例5
38歲男性的胃食道逆流患者,主訴經常性發生胃食道逆流症狀,每周至少發生1至3次。試驗開始時,患者於胃食道逆流症狀發生時,口服1至2份如案例1的組成物,持續1週,期間有症狀即服用。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效且服用後5分鐘症狀即緩解,效果顯著。
上述試驗後,患者改以每天口服2份(午餐前、晚餐前及睡前擇二)如案例1的組成物的方式進行額外試驗,持續3週。試驗後,患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,並回報3週試驗期間內只發生過一次胃食道逆流症狀,且試驗結束後一個月無發生胃食道逆流症狀。
案例6
41歲女性的胃食道逆流患者,主訴經常性發生胃食道逆流症狀,每周至少發生1至2次。患者固定服用醫師開立之制酸劑後症狀不再發生,惟停止服用後會再次發生症狀。患者參加本揭露之試驗,停止服用制酸劑,且於胃食道逆流症狀發生時,口服1份如案例1的組成物。患者以7點平衡尺度回答上述問題,結果顯示有效,且服用5至10分鐘後症狀即緩解,可用以取代制酸劑。
Claims (13)
- 一種由β-1-4-葡聚醣形成的纖維於製備用於治療或預防胃食道逆流的組成物的用途,其中,該纖維具有15奈米至35奈米的直徑以及1.5微米至3.5微米的長度,且該纖維由選自葡糖醋桿菌屬(Gluconacetobacter)、醋桿菌屬(Acetobacter)、根瘤菌屬(Rhizobium)、八疊球菌屬(Sarcina)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、無色桿菌屬(Achromobacter)、產鹼菌屬(Alcaligenes)、腸桿菌屬(Enterobacter)、固氮菌屬(Azotobacter)及農桿菌屬(Agrobacterium)所組成群組中的至少一種細菌所發酵形成者。
- 如請求項1所述的用途,其中,該胃食道逆流係洛杉磯分類法之A級及B級糜爛性食道炎。
- 如請求項1所述的用途,其中,該纖維的長徑比為60至150。
- 如請求項1所述的用途,其中,該組成物以一天1至4次的劑量投予至有需要治療或預防胃食道逆流的個體,且每次投予該組成物的劑量包含0.02克至0.12克的該纖維。
- 如請求項1所述的用途,其中,該組成物是以凍乾錠的形式投予該個體。
- 如請求項1所述的用途,其中,該組成物係由該β-1-4-葡聚醣形成的纖維與液態介質組成之形式投予該個體。
- 如請求項6所述的用途,其中,該液態介質為水。
- 如請求項6所述的用途,其中,以該組成物的總重計,該纖維的含量為0.2重量%至1.2重量%。
- 如請求項8所述的用途,其中,該組成物包括0.1毫升的水,且OD620為大於0.25至1.25。
- 如請求項9所述的用途,其中,該OD620為0.4至1.22。
- 如請求項1所述的用途,其中,該細菌為選自由木質醋桿菌(Acetobacter xylinum)、漢森葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter hansenii)、木質葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter xylinus)及糖精葡糖醋桿菌(Gluconacetobacter sacchari)所組成群組中的至少一種。
- 如請求項1所述的用途,其中,該組成物另包括有機物養分、益生菌、藥物、調味劑、分散劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、抗菌劑及著色劑所組成群組中的至少一種。
- 如請求項1所述的用途,其中,該組成物以口服的方式向有其需要的個體投予。
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期刊 , L XU and J Zhang, "Bacterial glucans: production, properties, and applications", Appl Microbiol Biotechnol, 100, Springer, 2016: 9023~9036. * |
期刊 , Y ARAKI, et al., " The herbal medicine rikkunshito exhibits strong and differential adsorption properties for bile salts", Experimental and Therapeutic Medicine, 3, Spandidos Publications, 2012: 645~649.; * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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