CN115607565A - 包含由β-1-4-葡聚糖形成的纤维的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种由β‑1‑4‑葡聚糖形成的纤维在制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物中的用途，其中，纤维具有15纳米至35纳米的直径和1.5微米至3.5微米的长度。

Description

包含由β-1-4-葡聚糖形成的纤维的组合物
技术领域
本公开涉及一种治疗或预防胃食道逆流的组合物，尤其涉及一种由β-1-4-葡聚糖形成的纤维于制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物的用途。
背景技术
胃食道逆流(gastroesophageal reflux disease，GERD)如其名是指胃肠内容物逆流回食道，造成胃、食道、甚至咽喉及呼吸道的不适症状或食道粘膜受损的疾病，主要与下食道括约肌(贲门)松弛有关，其他如食道排空或蠕动障碍、食道粘膜保护机制不佳、胃排空速度延迟、横膈疝气、胃部压力增加等因素也可能导致逆流的情况发生。胃食道逆流是慢性、反复发作的疾病，多有心口灼热(烧心)、喉咙嘶哑或喉咙痛、吞咽困难、打嗝、恶心、干咳及胀气等不适感，而因胃食道逆流的合并症包括食道炎症(如食道发炎、糜烂、溃疡、出血、纤维化、狭窄等)、巴瑞特氏食道(Barett’s esophagus，BE)。临床上可通过上消化道内视镜检查，并依洛杉矶分类法将胃食道逆流造成的糜烂性食道炎(erosive esophagitis，EE)的严重程度分为四个等级：A级，粘膜破损≤5mm，并不延伸超过两条粘膜皱折；B级，粘膜破损>5mm，但并不延伸超过两条粘膜皱折；C级，粘膜破损在两条粘膜皱折间互相延续或融合，但不超过75％的食道管腔圆周；以及D级，粘膜破损在两条粘膜皱折间互相延续或融合，且超过75％的食道管腔圆周。
针对胃食道逆流的临床药物包括制酸剂的中和性胃药、保护性胃药、以及促进肠胃蠕动药物。其中，制酸剂是常见的治疗药物，然而可惜的是，制酸剂药物不宜长期以及过量服用，否则将造成过度抑制胃酸，反而造成之后胃酸分泌反弹，且过度抑制胃酸也容易让食物消化不易，产生腹胀的感觉。制酸剂也存在副作用，如镁盐导致的腹泻、铝盐导致的便秘等；而且，长期使用制酸剂也可能影响心血管系统、肾脏功能以及增加感染风险。氢离子泵抑制剂是治疗胃食道逆流的主要药物，但有6％至15％的糜烂性食道炎患者对治疗无反应、20％的巴瑞特氏食道患者对治疗无反应、更有40％至50％的非糜烂性逆流症(只有逆流症状但胃镜下无粘膜发炎破损)患者对治疗无反应，治疗用途受限；另一方面，长期使用氢离子泵抑制剂有骨折、社区型肺炎和院内型难治型梭状芽孢菌腹泻等并发症，也会影响维生素C、B12的吸收，存在副作用的风险。
发明内容
鉴于上述，本公开提供一种由β-1-4-葡聚糖形成的纤维在制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物中的用途，其中，该纤维具有15纳米至35纳米的直径及1.5微米至3.5微米的长度。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，胃食道逆流是洛杉矶分类法的A级及B级糜烂性食道炎。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，纤维的长径比为60至150。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，组合物可以由β-1-4-葡聚糖形成的纤维与液态介质组成的形式施用个体，或者组合物是以冻干锭的形式施用所述个体。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，组合物以一天1至4次的剂量施用至有需要治疗或预防胃食道逆流的个体，且每次施用冻干锭的剂量包含0.02克至0.12克的纤维。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，液态介质为水。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，以组合物的总重计，纤维的含量为0.2重量％至1.2重量％。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，组合物包括0.1毫升的水，且OD620为大于0.25至1.25，如介于0.4至1.22之间。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，纤维由选自葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、醋杆菌属(Acetobacter)、根瘤菌属(Rhizobium)、八叠球菌属(Sarcina)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、产碱菌属(Alcaligenes)、肠杆菌属(Enterobacter)、固氮菌属(Azotobacter)和农杆菌属(Agrobacterium)所组成的组中的至少一种细菌发酵形成。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，细菌为木醋杆菌(Acetobacterxylinum)、汉森葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)、木葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)和糖精葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter sacchari)所组成的组中的至少一种。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，组合物还包括有机物养分、益生菌、药物、膳食纤维、调味剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂及着色剂所组成的组中的至少一种。
于本公开用途的至少一个具体实施例中，组合物以口服的方式向有其需要的个体施用。
本公开还提供一种治疗或预防胃食道逆流的方法，包括向有其需要的个体施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维，其中，纤维具有15纳米至35纳米的直径及1.5微米至3.5微米的长度。
本公开还提供一种用于治疗或预防胃食道逆流的冻干锭，其包括由β-1-4-葡聚糖形成的纤维，其中，纤维具有15纳米至35纳米的直径及1.5微米至3.5微米的长度。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，胃食道逆流是洛杉矶分类法的A级及B级糜烂性食道炎。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，纤维的长径比为60至150。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，纤维以一天1至4次的方式施用至有需要治疗或预防胃食道逆流的个体，且每次施用0.02克至0.12克的纤维。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，纤维包含于组合物中施用至有需要治疗或预防胃食道逆流的个体。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，组合物是以冻干锭的形式施用所述个体。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，组合物以由该β-1-4-葡聚糖形成的纤维与液态介质组成的形式施用所述个体。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，液态介质为水。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，以组合物的总重计，纤维的含量为0.2重量％至1.2重量％。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，组合物包括0.1毫升的水，且OD620为大于0.25至1.25，如介于0.4至1.22之间。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，纤维由选自葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、醋杆菌属(Acetobacter)、根瘤菌属(Rhizobium)、八叠球菌属(Sarcina)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、产碱菌属(Alcaligenes)、肠杆菌属(Enterobacter)、固氮菌属(Azotobacter)和农杆菌属(Agrobacterium)所组成的组中的至少一种细菌发酵形成。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，细菌为木醋杆菌(Acetobacter xylinum)、汉森葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)、木葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)和糖精葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter sacchari)所组成的组中的至少一种。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，组合物还包括有机物养分、益生菌、药物、膳食纤维、调味剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂及着色剂所组成的组中的至少一种。
于本公开方法、组合物和冻干锭的至少一个具体实施例中，纤维以口服的方式向有其需要的个体施用。
本公开通过β-1-4-葡聚糖形成的纤维有效治疗、改善、缓解或预防胃食道逆流以及其所引起的不适，效果优异且几乎无副作用。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例说明本公开的实施方式，本公开所属技术领域技术人员可根据本文所记载的内容轻易地了解本公开的范围及功效。然而，本文所记载的具体实施例并非用以限定本公开，所列举的各技术特征或方案可彼此组合，本公开也可通过其它不同的实施方式加以实现或应用，本文所记载的各项细节也可根据不同的观点与应用，在不悖离本公开下赋予不同的变化或修饰。
本文中所述的“包括”、“包含”或“具有”特定要件时，除非另有说明，否则可另包含其他元件、组分、结构、区域、部位、装置、系统、步骤或连接关系等要件，而非排除该等其他要件。
除非本文中另有明确说明，否则本文中所述的单数形式“一”
“该”、和“所述”也包含复数形式，且本文中所述的“或”与“及/或”可互换使用。
本文中所述的数值范围是包含且可合并的，落在本文所述数值范围内的任何数值均可作为最大值或最小值以导出其次范围；举例而言，“15至35纳米的直径”的数值范围应可理解为包含最小值为15纳米及最大值为35纳米之间的任何次范围，例如：15纳米至30纳米、16纳米至35纳米、及22纳米至28纳米等次范围；此外，若一数值落在本文所述的各范围内(如最大值与最小值之间)，即应视作包括在本公开的范围内。
于本公开的至少一个具体实施例中，由β-1-4-葡聚糖形成的纤维具有15纳米至35纳米的直径，例如约15纳米、约16纳米、约17纳米、约18纳米、约19纳米、约20纳米、约21纳米、约22纳米、约23纳米、约24纳米、约25纳米、约26纳米、约27纳米、约28纳米、约29纳米、约30纳米、约31纳米、约32纳米、约33纳米、约34纳米或约35纳米。于一些具体实施例中，本公开的纤维具有1.5微米至3.5微米的长度，例如约1.5微米、约1.6微米、约1.7微米、约1.8微米、约1.9微米、约2.0微米、约2.1微米、约2.2微米、约2.3微米、约2.4微米、约2.5微米、约2.6微米、约2.7微米、约2.8微米、约2.8微米、约2.9微米、约3.0微米、约3.1微米、约3.2微米、约3.3微米、约3.4微米或约3.5微米。于本公开的一些具体实施例中，纤维的直径介于15纳米至35纳米之间，且纤维的平均长度介于1.5微米至3.5微米之间。于本公开的至少一个具体实施例中，纤维的直径皆介于15纳米至35纳米之间。
本公开中由β-1-4-葡聚糖形成的纤维具有制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物的用途，也可用于治疗或预防胃食道逆流，包括向有其需要的个体施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维。于一些具体实施例中，本公开的组合物可为医药组合物，且不以此为限。于本公开的一些具体实施例中，胃食道逆流可指根据洛杉矶分类法的A至D级糜烂性食道炎，或者由医师以上消化道内视镜(胃镜)、24小时食道酸碱值测定、结酸碱度合并阻抗监测、下食道括约肌压力检测、X光钡剂摄影、质子泵抑制剂试验、问诊、病人自评问卷等方式临床诊断的食道逆流。洛杉矶分类法的A级及B级糜烂性食道炎一般视为轻度胃食道逆流，本公开的组合物可有效治疗或预防轻度胃食道逆流，有服用药物的患者可停用药物、降低药物用量、或改为低强度药物。诸如洛杉矶分类法的C级及D级糜烂性食道炎的重度胃食道逆流，也可使用本公开的组合物进行治疗，以辅助药物治疗、内视镜手术、外科手术治疗、其他治疗及处置。
于至少一个具体实施例中，本公开由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或其组合物呈冻干锭的形态，包括经冷冻干燥处理后所形成的剂型，例如呈干燥锭剂的形态。于本公开的一些具体实施例中，可经由低温冻结、低温低压抽气、以及脱附的其中至少一种程序处理，使整体制品的稳定度得以提高，且不易变质，并能利用所制得纤维优异的复水性，可便于快速施用于使用者。于本公开的一些具体实施例中，也可依序经由低温冻结、低温低压抽气、以及脱附的程序处理，然而应当理解的是，处理程序的顺序并不以此为限，可依所欲制得纤维的特性而适当调整。于本公开的一些具体实施例中，由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或其组合物不包括液态介质，而是呈现干粉的形态，如经由冷冻干燥的程序处理后而制成。
于本公开的至少一个具体实施例中，有需要胃食道逆流治疗或预防的个体可直接口服由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或其组合物，例如口服冻干锭或干粉的形态，且不以此为限。于本公开的一些具体实施例中，纤维可经由口内的唾液而崩解，并通过吞咽而进入肠胃道。
于本公开的至少一个具体实施例中，当向有需要胃食道逆流治疗或预防的个体施用冻干锭或干粉时，可选择地将冻干锭或干粉与液态介质先行混合，使其成为包括液态介质及纤维的组合物。于一些具体实施例中，口服本公开包括液态介质的组合物时，由于组合物呈液态，因而具有良好的流动性，方便个体饮用，且能同时避免个体所可能发生的呛咳。于本公开的一些具体实施例中，液态介质可包括可食用液体，例如水、果汁、茶饮等，但不限于此。于本公开的一些具体实施例中，经制备而得的组合物由于已包含液态介质，因而个体于使用本公开的组合物前，无须再先行混合本公开所制得的纤维与液态介质。
于本公开的至少一个具体实施例中，以组合物的总重量计，纤维的含量可介于0.2重量％至1.2重量％之间，从而增加其分散速率。举例而言，纤维的含量可为约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1.0重量％、约1.1重量％或约1.2重量％。于本公开的一些具体实施例中，当纤维的含量低于0.2重量％时，纤维可能因无法提供足够的羟基，因而某种程度上影响液态介质的表面张力。于本公开的一些具体实施例中，当纤维的含量低于0.2重量％时，液态介质与纤维可能因受到内聚力的影响而凝聚，因此产生分层的现象而不利于混合。
于本公开的至少一个具体实施例中，当组合物中纤维的含量为约0.25重量％时，可以单次添加或多阶段添加液态介质的方式，例如将所制得的纤维或包含该纤维的冻干锭或干粉与水或其他液态介质混合，使纤维与液态介质形成液态组合物、而冻干锭或干粉则吸收液态介质而崩解形成液态组合物。于本公开的一些具体实施例中，可先添加微量的水或其他液态介质，使纤维、冻干锭或干粉形成浓稠的液态，而后再添加水或液态介质，以进一步稀释成流动性较佳的液态。举例而言，于本公开的一些具体实施例中，纤维于第一阶段所形成的浓稠液态中的含量可为约1.0重量％，而后续经一次或多次添加水或液态介质后，可使纤维的含量介于0.1重量％至0.5重量％之间，例如可为0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.35重量％、0.4重量％、0.45重量％或0.5重量％。
于至少一个具体实施例中，本公开所制得纤维的长径比可介于60至150之间，例如可为60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、141、142、143、144、145或150。
于至少一个具体实施例中，本公开所制得纤维与水混合形成的液态组合物可与封口腊膜(Parafilm，Bemis公司，PM996)的表面形成约95°至小于110°的接触角，例如为95.5°、96°、96.5°、97°、97.5°、98°、98.5°、99°、99.5°、100°、100.5°、101°、101.5°、102°、102.5°、103°、103.5°、104°、104.5°、105°、105.5°、106°、106.5°、107°、107.5°、108°、108.5°、109°或109.5°。
于至少一个具体实施例中，本公开包括0.2重量％至1.2重量％纤维及0.1毫升水的组合物于620纳米(nm)波长下所测得的光密度值(OD620)介于0.25至1.25之间。于本公开的一些具体实施例中，OD620的下限值可为0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.33、0.35、0.37、0.39、0.4、0.41、0.43、0.45、0.5、0.6、0.7或0.8；于本公开的一些具体实施例中，OD620的上限值可为1.25、1.24、1.23、1.22、1.21、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6或0.5。于本公开的一些具体实施例中，前述OD620的数值可例如为0.295、0.335、0.435、0.53、0.54、0.55、0.65、0.75、0.76、0.78、0.85、0.88、0.93、0.96、0.98、1.05、1.08、1.13、1.14、1.19、1.215或1.225。
于至少一个具体实施例中，本公开的纤维是将由一种或多种微生物所形成的生物纤维素(biocellulose)分纤处理而得，该生物纤维素可由D-葡萄糖彼此以β(1→4)糖苷键的形式连接而成，因而属于β-1-4-葡聚糖。于本公开的一些具体实施例中，不同于植物纤维素，生物纤维素具有更高的纯度。
于至少一个具体实施例中，本公开的微生物可为细菌，并可通过细菌培养及发酵的方式制得该生物纤维素。于一些具体实施例中，本公开的细菌可为选自葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、醋杆菌属(Acetobacter)、根瘤菌属(Rhizobium)、八叠球菌属(Sarcina)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、产碱菌属(Alcaligenes)、肠杆菌属(Enterobacter)、固氮菌属(Azotobacter)、农杆菌属(Agrobacterium)或其任意组合的至少一种细菌。于一些具体实施例中，本公开的细菌可选自由木醋杆菌(Acetobacter xylinum)、汉森葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)、木葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)和糖精葡糖醋杆菌(Gluconacetobactersacchari)所组成的组中的至少一种细菌。于本公开的一些具体实施例中，可选择木葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)用于生产生物纤维素，但不以此为限。于本公开的一些具体实施例中，可选择单一菌种或多种菌种用于生产生物纤维素，并可依实际需求调整而无限制。
为了提供制备本公开的纤维的生物纤维素，可先准备装有培养液的容器，并将前述单一菌种或多种菌种以静置的方式于装有培养液的容器中培养24至96小时(如24、36、48、60、72、84或96小时)，培养液中细菌浓度的吸光值(波长为620nm)控制在0.005至0.01之间的范围，例如约0.005、约0.006、约0.007、约0.008、约0.009或约0.01；于本公开的一些具体实施例中，培养液的pH值控制在酸性的环境，包括介于0.5至6.5之间的pH値，如约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0或约6.5；于本公开的一些具体实施例中，培养液中微生物的浓度范围控制在102至105个/毫升，如约1×102个/毫升、约5×102个/毫升、约1×103个/毫升、约5×103个/毫升、约1×104个/毫升、约5×104个/毫升或约1×105个/毫升；于本公开的一些具体实施例中，培养温度可控制在介于25℃至30℃之间，如约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃或约30℃。于本公开的一些具体实施例中，可选择前述培养液中细菌浓度的吸光值、培养液的pH值、培养液中微生物的浓度范围、培养的温度或其任意组合控制本公开微生物的培养。
如本文中所使用，所述“静置培养”是指使细菌在培养液的表面(即气、液界面)以非织造的方式形成层状的纤维膜。此外，静置培养所使用的容器可为培养面积宽广且呈扁平状的容器，以通过较低的容器高度控制细菌的耗氧量，进而达到生物纤维素直径的调控。于本公开的一些具体实施例中，由于经合成纤维膜在表面处的生物纤维素所形成的网状结构较纤维膜内部的网状结构具有更大的密度，且较为致密，因此通过所述的静置培养和培养条件，可有利于后续分离彼此交织的生物纤维素。
如本文中所使用，所述“纤维膜”是指由复数生物纤维交织而成且具多层网状结构的层状物。于本公开的一些具体实施例中，纤维膜的厚度可介于20微米至30微米之间，如约20微米、约22微米、约24微米、约25微米、约26微米、约28微米或约30微米。于本公开的一些具体实施例中，每单位面积纤维膜的生物纤维素的量介于0.001克/平方厘米至0.002克/平方厘米之间，如约0.0011克/平方厘米、约0.0012克/平方厘米、约0.0013克/平方厘米、约0.0015克/平方厘米、约0.0017克/平方厘米、约0.0018克/平方厘米或约0.0019克/平方厘米。于本公开的一些具体实施例中，纤维膜中生物纤维素的直径介于15纳米至100纳米之间，如约15纳米、约20纳米、约25纳米、约30纳米、约35纳米、约40纳米、约45纳米、约50纳米、约55纳米、约60纳米、约65纳米、约70纳米、约75纳米、约80纳米、约85纳米、约90纳米、约95纳米或100纳米。
于至少一个具体实施例中，所述培养液中的成分可包括：碳源、氮源以及凝胶支持物，其中，碳源可包含至少一种甘露醇、葡萄糖、糖蜜等糖类或糖醇类；氮源可包含蛋白胨、酵母提取物或其组合；凝胶支持物可选自如琼脂，且不以此为限。于本公开的一些具体实施例中，培养液可包含琼脂、碳源、蛋白胨及酵母提取物，其中，碳源、蛋白胨及酵母提取物的重量分比例可为5:1:1至4:1:1。
于本公开的至少一个具体实施例中，纤维膜的制备可由葡糖醋杆菌属的细菌于包括甘露醇、蛋白胨、酵母提取物及琼脂的培养液中静置发酵而生成，其中，所制得的纤维膜具有大于85％的含水量，如大于90％、大于92％或大于95％的含水量。
为得到可制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物的纤维，于至少一个具体实施例中，进一步对该纤维膜施以分纤处理，该分纤处理包括均质粉碎该纤维膜，而制得分散液，接着进一步润胀处理该分散液中彼此交织的生物纤维素，以及机械研磨经润胀处理的生物纤维素。
如本文中所使用，所述“均质粉碎”是将纤维膜与溶液混合后，再以如具有剪切力的固定外刀及具有锯刀状且可回转的内刀所组成的均质设备进行粉碎处理，以制得分散液。
于本公开的至少一个具体实施例中，该分散液经前述均质粉碎处理后，可另添加其他添加剂至该分散液中，以润胀处理该分散液中彼此交织的生物纤维素。于本公开中所添加的添加剂可包括本领域惯用的其他添加剂，且不以此为限。
如本文中所使用，所述“润胀处理”包括通过使处理液渗透至该分散液中彼此交织的生物纤维素内部，以弱化纤维素之间的氢键作用，且不会对生物纤维素造成过度的水解作用，因而能减少后续机械研磨处理过程中的能耗。于本公开的一些具体实施例中，在结合机械研磨的剪切力所产生的协同作用下，可使生物纤维素的糖苷键断裂，进而使生物纤维素分纤化，可增加纤维素的比表面积，并使更多的羟基外露，从而提升生物纤维素的亲水性及生物相容性。
于至少一个具体实施例中，本公开的处理液可选自碱溶液、无机盐溶液及离子液体水溶液所组成的组中的至少一种。于本公开的一些具体实施例中，形成碱溶液的碱可包括选自由氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化锂所组成的组中的至少一种；于本公开的一些具体实施例中，无机盐可选自由尿素、氯化锌、硫化脲、氯化钙及氯化镁所组成的组中的至少一种；于本公开的一些具体实施例中，离子液体可选自1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐(1-allyl-3-methylimidazolium chloride，[AMIm]Cl)、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐(1-butyl-3-methylimidazolium chloride，[BMIm]Cl)、1-烯丙基-3-甲基醋酸盐(1-allyl-3-methylimidazolium acetate，[AMIm]Ac)、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐(1-butyl-3-methylimidazolium acetate，[BMIm]Ac)、氯化锂/二甲基亚砜(LiCl/DMSO)、N-烷基吡啶类及二烷基咪唑类所组成的组中的至少一种。
如本文中所使用，所述“机械研磨”包括将分散液在加水稀释后，以卧式球磨机设备进行研磨处理，使该分散液中彼此交织的生物纤维素分纤，而形成15纳米至35纳米的直径及1.5微米至3.5微米的长度的纤维，其中，用于机械研磨的生物纤维素的含量范围占分散液的总重量约0.1重量％至约0.5重量％之间，如约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.3重量％、约0.35重量％、约0.4重量％或约0.45重量％。之后，再依周知的方法纯化处理经润胀和机械研磨处理的分散液，其包括中和及除盐，例如利用半透膜透析分离分散液中的盐类，以得到所希望的纤维。
于本公开的至少一个具体实施例中，经研磨后的生物纤维素具有高的比表面积，使得纤维素间的静电效应、范德华力或氢键作用力更为显著，可能有容易凝聚的现象产生。因此，于一些具体实施例中，本公开可于机械研磨后还包括以超声波震荡的方式处理经研磨的分散液，使生物纤维素的团聚体解聚，之后可再依实际需求而选择进行冷冻干燥。
于至少一个具体实施例中，本公开的组合物可包含β-1-4-葡聚糖形成的纤维及其他物质，且该纤维可以冻干锭或干粉的形式呈现，并与其他物质形成组合物。于一些具体实施例中，本公开的组合物还可包括由有机物养分、益生菌、药物、膳食纤维、调味剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂及着色剂所组成的组中的至少一种，且本公开的纤维与上述各成分之间不会产生负面的影响。于一些具体实施例中，本公开的纤维可与上述成分产生增益的协同作用(synergy)。
于至少一个具体实施例中，本公开的有机物养分包括如自静置培养上述微生物的培养液所提取的提取物。于本公开的一些具体实施例中，调味剂包含甜味剂及/或香料。于本公开的一些具体实施例中，益生菌包括如肠球菌属(Enterococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、梭菌属(Clostridium)、乳酸球菌属(Lactococcus lactis)、明串球菌属(Leuconostoc)、足球菌属(Pediococcus)、肉品杆菌属(Carnobacterium)、徘徊球菌属(Vagococcus)、四体球菌属(Tetragenococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、阿托波菌属(Atopobium)、魏斯氏菌属(Weissella)、贫养菌属(Abiotrophia)、颗粒链菌属(Granulicatella)、酒球菌属(Oenococcus)、副乳杆菌属(Paralactobacillus)等细菌和布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)及其任意组合。于本公开的一些具体实施例中，可选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、洛德乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、比菲德氏菌(Bifidobacterium bifidum)、雷特氏B菌(Bifidobacterium lactis)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、龙根菌(Bifidobacterium longum)及其任意组合。
于至少一个具体实施例中，本公开的药物可为西药或中药，例如临床上针对胃食道逆流的中药或西药、或者有潜力作为治疗肠胃疾病药物的中药或西药。举例而言，中药可为白芨、三七、香附、延胡索、郁金、川楝子、神曲、麦芽、内金、莱菔子、党参、白朮、茯苓、山药、柴胡、白芍、枳壳、川芎、丹参、砂仁、甘草、乌贼骨、贝母、佛手柑、苍术、厚朴、陈皮、甘草、玄参、沙参、生地、当归、大黄、黄连、黄芩、代赭石、苏子、旋覆花、地黄、黄耆、木香、益母草、薏苡仁、法半夏、竹茹、栀子、生姜、大贝母、半夏、藿香、葛根、桔梗、连翘、薄荷、马勃、胡连、桃仁、红花、山楂、芜荑、半夏泻心汤、柴胡清肝汤、吴茱萸汤、保和丸、四君子汤、六君子汤、香砂六君子汤、麦门冬汤、柴胡疏肝散、三黄泻心汤、安中散、左金丸、半夏厚朴汤、启膈散、橘皮竹茹汤、丁香柿蒂汤、四逆散、小半夏汤、平胃散、一贯煎、益胃汤、乌贝散、丹栀逍遥散、黄连温胆汤、丹参饮、凉膈散及其任意组合。
于本公开的一些具体实施例中，可于预见症状即将发生时或于症状发生前，施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或包含所形成纤维的组合物，以达到预先防止及保护的效果。举例而言，本公开的组合物为冻干锭形式，可以一天1至4次的剂量施用有需要治疗或预防胃食道逆流的个体，且每次施用冻干锭的剂量包含0.02克至0.12克的纤维。于本公开的一些具体实施例中，当直接施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维时，其是以一天1至4次的方式施用有需要治疗或预防胃食道逆流的个体，且每次施用0.02克至0.12克的纤维。
于本公开的一些具体实施例中，可于症状发生时或发生之后施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或包含所形成纤维的组合物，以缓解症状。于本公开的一些具体实施例中，施用的方式可如上所述。
于本公开的至少一个具体实施例中，可以一天两次、间隔1至12小时的方式口服由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或包含所形成纤维的组合物，例如可间隔1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时，以治疗或缓解前述症状。于本公开的一些具体实施例中，可于用餐前、用餐后或睡前施用由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或包含所形成纤维的组合物。于一个具体实施例中，可以一天三次、间隔4至8小时的方式口服由β-1-4-葡聚糖形成的纤维或包含所形成纤维的组合物。任选地，也可以施用超过3次的量，例如4次，直到获得更为明确的症状缓解。
本公开将参照下列实施例叙述进一步细节，然而该等实施例绝非意图用于限制本公开的范围。
实施例
胃食道逆流的评估及诊断
医师以上消化道内视镜(胃镜)、24小时食道酸碱值测定、结酸碱度合并阻抗监测、下食道括约肌压力检测、X光钡剂摄影、质子泵抑制剂试验、问诊、病人自评问卷等方式诊断患者是否罹患胃食道逆流。以下实施例招募胃食道逆流患者进行。
由β-1-4-葡聚糖形成的纤维对症状缓解效果的评估
患者于试验结束时使用7点平衡尺度(7-point balanced scale)回答下列问题：“相较于进入试验前，你如何评估胃食道逆流症状的缓解程度？包括典型症状：心口灼热、胃酸逆流；非典型症状：非心因性胸痛、吞咽困难、喉中异物感、恶心、持续咳嗽、气喘、喉咙嘶哑、喉咙痛等症状的缓解程度？”，以评估由β-1-4-葡聚糖形成的纤维对症状的缓解效果。
7点平衡尺度：
·显著缓解
·中度缓解
·稍微缓解
·不变
·稍微严重
·中度严重
·显著严重
其中，患者回答显著缓解、中度缓解或稍微缓解，则列为有效。
实施例1
试验方法
患者于每日午餐及晚餐前各口服包括0.2重量％由β-1-4-葡聚糖形成的纤维且余量为水的组合物(此单位为一份)。
案例1
60岁女性的胃食道逆流患者，主诉一周发生1至2次症状。每天按上述试验方法服用该包含纤维的组合物，试验期间达4.5个月。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且服用后再未有因胃食道逆流而产生的不适，且无不良反应及副作用。
案例2
42岁女性的胃食道逆流患者，主诉一周发生1至2次症状。每天按上述试验方法服用该包含纤维的组合物，试验期间达2个月。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且服用后再未有因胃食道逆流而产生的不适，且无不良反应及副作用。
实施例2
试验方法
患者于胃食道逆流症状发生时，即口服包括0.2重量％由β-1-4-葡聚糖形成的纤维且余量为水的组合物(此单位为一份)。
案例1
59岁男性的胃食道逆流患者，按上述试验方法服用该包含纤维的组合物，试验期间持续半年。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且无不良反应及副作用。
案例2
42岁女性的胃食道逆流患者，按上述试验方法服用该包含纤维的组合物，试验期间持续4个月。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且无不良反应及副作用。
案例3
59岁女性的胃食道逆流患者，主诉时常发生胸口烧闷且胃酸逆流的不适感。患者按上述试验方法服用该包含纤维的组合物，试验期间持续3个月。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且无不良反应及副作用。
案例4
26岁男性的胃食道逆流患者，主诉每周均发生胃食道逆流的典型症状(包括心口灼热、恶心等)。患者于胃食道逆流症状发生时，口服如案例1的组合物，持续1个月，期间有症状即服用。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且无不良反应及副作用。
案例5
38岁男性的胃食道逆流患者，主诉经常性发生胃食道逆流症状，每周至少发生1至3次。试验开始时，患者于胃食道逆流症状发生时，口服1至2份如案例1的组合物，持续1周，期间有症状即服用。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效且服用后5分钟症状即缓解，效果显著。
上述试验后，患者改以每天口服2份(午餐前、晚餐前及睡前择二)如案例1的组合物的方式进行额外试验，持续3周。试验后，患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，并回报3周试验期间内只发生过一次胃食道逆流症状，且试验结束后一个月无发生胃食道逆流症状。
案例6
41岁女性的胃食道逆流患者，主诉经常性发生胃食道逆流症状，每周至少发生1至2次。患者固定服用医师开立的制酸剂后症状不再发生，但是停止服用后会再次发生症状。患者参加本公开的试验，停止服用制酸剂，且于胃食道逆流症状发生时，口服1份如案例1的组合物。患者以7点平衡尺度回答上述问题，结果显示有效，且服用5至10分钟后症状即缓解，可用以取代制酸剂。

Claims (14)

1.一种由β-1-4-葡聚糖形成的纤维在制备用于治疗或预防胃食道逆流的组合物中的用途，其特征在于，所述纤维具有15纳米至35纳米的直径以及1.5微米至3.5微米的长度。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胃食道逆流是洛杉矶分类法的A级及B级糜烂性食道炎。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纤维的长径比为60至150。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物以一天1至4次的剂量施用至有需要治疗或预防胃食道逆流的个体，且每次施用所述组合物的剂量包含0.02克至0.12克的所述纤维。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物是以冻干锭的形式施用所述个体。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物以由所述β-1-4-葡聚糖形成的纤维与液态介质组成的形式施用所述个体。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述液态介质为水。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，以所述组合物的总重计，所述纤维的含量为0.2重量％至1.2重量％。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述组合物包括0.1毫升的水，且OD620为大于0.25至1.25。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述OD620为0.4至1.22。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纤维由选自葡糖醋杆菌属、醋杆菌属、根瘤菌属、八叠球菌属、假单胞菌属、无色杆菌属、产碱菌属、肠杆菌属、固氮菌属及农杆菌属所组成的组中的至少一种细菌发酵形成。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述细菌为选自由木醋杆菌、汉森葡糖醋杆菌、木葡糖醋杆菌和糖精葡糖醋杆菌所组成的组中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包括有机物养分、益生菌、药物、调味剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂及着色剂所组成的组中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物以口服的方式向有其需要的个体施用。
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