CN117479933A - 用于治疗神经退行性病症、退行性病症和代谢病症的化合物及其用途 - Google Patents

用于治疗神经退行性病症、退行性病症和代谢病症的化合物及其用途 Download PDF

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托马斯·D·班尼斯特
科琳娜·拉斯梅萨斯
M·周
安娜·阿尔贝特松
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Abstract

本发明具体地提供了具有式(X)、(I)至(XIII)的结构或其从属结构的化合物、包括它们的组合物及其使用方法。

Description

用于治疗神经退行性病症、退行性病症和代谢病症的化合物 及其用途
相关申请
本发明申请主张2020年12月18日提交的美国临时专利申请No.63/127,859的优先权益，以上专利申请以其全部内容并且出于所有目的作为参考并入本文。
政府支持的声明
本发明是在国立卫生研究院提供的经费号5R01NS103195的政府支持下进行的。政府对本发明具有一定的权利。
背景技术
一些致死性神经退行性疾病，包括朊病毒疾病，如克罗伊茨费尔特-雅各布病(克雅氏病，Creutzfeldt-Jakob disease)(CJD)、阿尔茨海默(AD)、帕金森氏(PD)、额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的特征在于由蛋白错误折叠所造成的毒性，并且被称为蛋白错误折叠神经退行性疾病(PMND)。参与这些疾病的蛋白错误折叠并形成具有多种尺寸的聚集物。这些聚集物中的一些对于神经元是高毒性的，这是被称为蛋白质毒性的现象。蛋白聚集物也可以显示出“朊病毒-样”性质，在这种意义上它们在细胞间增殖并且起到在细胞内放大错误折叠和聚集过程的种子的作用。这些毒性错误折叠的蛋白质包括CJD中的朊病毒蛋白PrP、AD中的Aβ和τ；PD中的α-突触核蛋白和τ；FTD中的τ、TDP-43和C9ORF72；ALS中的SOD1、TDP43、FUS和C9ORF72。PD属于被称为共核蛋白病的更宽泛的疾病组，其特征在于错误折叠的α-突触核蛋白聚集物的积累。路易体痴呆症和多系统萎缩症也是共核蛋白病。FTD属于被称为τ蛋白病的另一组PMND，它是包括慢性创伤性脑病(CTE)和进行性核上麻痹(PSP)的组。还存在包括蛋白错误折叠的非神经学疾病，如其中蛋白IAPP和胰岛素原形成对胰腺β-细胞有毒的蛋白聚集物的糖尿病，和由甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性(ATTR)所引起心肌病。主要在周围神经中的TTR淀粉样沉积物引起多神经病。
对神经毒性机制的认知不足阻碍了PMND有效疗法的发展。为了研究这种机制，开发了使用错误折叠且毒性的朊病毒蛋白(TPrP)的模型，并且具体地TPrP可重复地引起细胞培养物中和脑内注射后的神经元死亡1。TPrP以纳摩尔浓度引起大于60％的培养神经元死亡，然而朊病毒蛋白的天然折叠的对应物NTPrP不会。因此，该模型提供了研究广泛适用于蛋白错误折叠疾病的与蛋白质毒性有关的神经元死亡的机制的高效系统。因此，如本文所证实的，TPrP-基研究激励了用于治疗涉及特定细胞类型死亡的破坏性神经退行性疾病及其它疾病的新型神经保护方法的发展。
发明内容
具体地，本文提供了可以抑制NAD消耗和/或提高NAD合成的新型化合物。
在一个方面，提供了具有式(X)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐。
环A是取代的或未取代的亚杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂芳基。
L1是-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-。
L2是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。
每个R1A、R1B和R1C独立地为氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-OR1D、-SR1D、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；或者R1B和R1C与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。
R2是氢或者取代的或未取代的烷基。
每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-OR3F、-SR3F、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；R3A和R3B任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3B和R3C任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3C和R3D任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者R3D和R3E任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
每个X1和X3独立地为-F、-Br、-Cl或-I。
每个R1D和R3F独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
在实施方式中，所述化合物具有式(I)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
W1是-CR4AR4B-、-NR4C-、-O-或-S-；
W2是＝O或＝S；
W3是-N＝或-CH＝；
每个R4A、R4B和R5独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
每个R4C和R5D独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D和R3E如本文所公开的。
在实施方式中，所述化合物具有式(II)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
所述化合物具有式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
条件是：(i)R5A是取代的或未取代的亚环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C，并且R5C是氢或者取代的或未取代的烷基；或者(ii)R5A是键且R5B是卤素。L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在实施方式中，所述化合物具有式(IV)的结构，
其中：
W4是-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在实施方式中，所述化合物具有式(V)所示的式，
其中：
W5是＝O或＝S；
W6是-O-或-S-；并且
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在实施方式中，所述化合物具有式(VI)所示的式，
其中：
W5是＝O或＝S；
W6是-NH-、-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在实施方式中，所述化合物具有式(VII)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在一个方面，提供了具有式(VIII)的结构的化合物，
其中：
z是0至5的整数；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开的。
在一个方面，提供了药物组合物，其包括本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐形式、其异构体或其晶体形式。
在一个方面，提供了在患者中抑制NAD消耗和/或提高NAD合成的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了防止或抑制患者中NAD耗尽的方法，或者改善与患者中NAD代谢改变有关的状况的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了针对患者中错误折叠的蛋白质的毒性提供保护的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中蛋白错误折叠神经退行性疾病的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中视网膜疾病的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中代谢疾病、缺血性疾病、听力丧失或肾衰竭的方法。所述方法可以包括向患者施用有效剂量的如本文所描述的化合物。
在下文中公开了本发明的其它方面。
附图说明
图1A-图1E示出了化合物在TPrP神经保护测定中的剂量-反应曲线。
图2A-图2D示出了化合物对酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的激活率的影响。
具体实施方式
错误折叠的毒性朊病毒蛋白TPrP诱导负责细胞死亡的神经元NAD的严重耗尽，因为尽管持续暴露于TPrP，但NAD补充导致暴露于体外和体内TPrP损伤的细胞的完全恢复2。鼻内NAD治疗改善鼠科朊病毒疾病中的运动功能和活动。此外，已发现暴露于TPrP的神经元中NAD的耗尽可能至少部分由于代谢反应期间细胞NAD的过度消耗，这被称为单ADP核糖基化2。先前已作为抗癌剂开发了多聚ADP核糖基化的抑制剂(称为PARP抑制剂)。可用的选择性PARP抑制剂不会减轻由TPrP所造成的NAD耗尽和神经元死亡，从而表明需要鉴定能够干扰在错误折叠的蛋白质引起的毒性中起作用的机制或者能够防止NAD耗尽而不管NAD不平衡的潜在机制的新的化合物。如本文所描述的，NAD代谢中的不平衡是一些人病况的发病机制。
如本文所使用的，NAD表示辅因子的氧化(NAD+)和还原(NADH)形式两者。NAD作为调控导致ATP产生的能量代谢途径，如糖酵解、TCA循环和氧化磷酸化的辅酶是尤其至关重要的。另外，NAD用作被称为ADP核糖基化的信号转导和翻译后蛋白修饰的底物。
从NAD合成酶和NAD消耗酶活性的平衡产生了生理学细胞NAD水平，其原因可以在于通过错误折叠的蛋白质所引起的NAD不平衡(并且在我们的TPrP测定中对其进行了评价)可以因此是由于受损的NAD生物合成或提高的NAD消耗所造成的。
在哺乳动物细胞中，NAD主要经由补救途径使用前体烟酰胺(NAM)合成。补救途径中NAD合成的限速酶是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)。其它NAD合成途径是使用前体色氨酸的从头途径(de novo pathway)和使用前体烟酸(NA)的Preiss-Handler途径。
另一方面，在以下细胞反应期间消耗NAD：1)通过被称为NAD水解酶或ADP核糖基环化酶(CD38和CD157)的酶来自NAD的钙释放第二信使循环ADP-核糖(cADPR)和ADP-核糖(ADPR)；2)去乙酰化酶(sirtuin)介导的蛋白脱乙酰化和3)蛋白ADP核糖基化，其中通过寡聚/多聚ADP-核糖转移酶(mART)或多聚ADP核糖转移酶(称为PARP)将NAD的一个或几个ADP-核糖部分转移到蛋白上。
NAD缺陷是朊病毒疾病2及其它PMND，如PD3,4、AD5,8和ALS9,10的特征。
目前，还认识到NAD调控异常参与衰老11,13、与多发性硬化症有关的神经元退化14、创伤性脑损伤15、听力丧失16、轴突病变和轴索变性17,18。NAD增多，如NAD施用或通过酶过表达提高的NAD合成已显示减轻脑缺血19和心脏局部缺血/再灌注损伤20,21。
年龄相关性视网膜退化/黄斑变性(AMD)与眼睛的视网膜的光感受器和视网膜色素上皮细胞(RPE)的死亡有关，并且导致视力的进行性丧失。在分离自AMD患者的RPE细胞中，NAD水平降低22。健康的NAD水平是小鼠中视力所需的23。通过小鼠中的胞质烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶-1(cytNMNATl)的过表达提高NAD水平或者大鼠中的NAM补充饮食在光诱导的视网膜损伤(LIRD)后显示出较少的Zn2+染色、NAD+损失和细胞死亡24。类似地，在小鼠LIRD25模型中，使用烟酰胺核糖(NR，NAD的前体)的治疗维持了视网膜NAD水平并且保护了视网膜的形态与功能。
还显示了在2型糖尿病(T2D)的鼠科模型中NAD代谢改变26,27。至少可以部分通过我们发现：错误折叠的蛋白质引起NAD调控异常来解释糖尿病中NAD代谢的改变。的确，已显示糖尿病是蛋白错误折叠疾病，其特征为胰腺β-细胞功能障碍和死亡，并伴有聚集的胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP，通过胰腺β-细胞与胰岛素共表达和分泌的蛋白)的沉积28,29。与参与其它蛋白错误折叠疾病的蛋白类似，IAPP形成毒性寡聚物28。此外，作为胰岛素前体的胰岛素原也倾向于在β-细胞中错误折叠。胰岛素原的错误折叠已与糖尿病发展的2型、1型和一些单基因形式相关28,30,31。NR补充减轻了小鼠中的2型糖尿病27。
在退行性肾病中发现了NAD水平的显著降低并且NAD增多减轻了由局部缺血再灌注、毒性损伤和全身性炎症所引发的急性肾损伤32。
已开发了使用TPrP作为显示出高神经毒性的原型成淀粉样错误折叠的蛋白质的高通量筛选(HTS)测定以识别对a)防止细胞死亡；和b)防止TPrP引起的NAD耗尽有效的化合物。
使用Scripps药物发现文库(Scripps Drug Discovery Library，SDDL)亚组，在Scripps Florida进行HTS活动。识别了一些有效、新型且可化学控制的小分子，当以低纳摩尔至低微摩尔水平范围内的剂量使用时，其可以提供完全神经保护和NAD水平维持，这还在国际专利公开WO 2020/232255中进行了详细描述。该专利公开的全部内容出于所有目的作为参考并入本文。
本文所描述的每种化合物系列的成员在设计以反映如本文所描述的一些神经退行性疾病的成功治疗的潜力方面是非常有效的。本文所述的一些化合物激活NAD人工合成酶NAMPT。此外，许多具有良好的药物-样性质(例如，它们是无PAINS的33并且符合药物-样的Lipinski and Veber规则34,35)。由于这些化合物防止细胞NAD水平耗尽或者提高NAD水平，它们在预防或治疗其中存在NAD代谢不平衡的疾病中具有应用，所述疾病如蛋白错误折叠神经退行性疾病、淀粉样变性、衰老、视网膜变性、缺血性病况、创伤性脑损伤、肾衰竭和代谢疾病，包括糖尿病和非酒精性脂肪肝病。
定义
本文所使用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。根据化学领域中已知的化合价的标准规则，构建了本文所述的化学结构和化学式。
当从左至右通过它们的常规式指明取代基团时，它们同样涵盖了将由从右至左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。
除非另作说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分表示直链(即非支链)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的并且可以包括单价、二价和多价基团。烷基可以包括指明数目的碳(例如，C1-C10表示1至10个碳)。烷基是非环化链。饱和烃基的实例包括(但不限于)基团，如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“Pr”)、异丙基(“iPr”)、正丁基(“Bu”)、叔丁基(“t-Bu”)、异丁基、仲丁基、甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)连接至所述分子的其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包括不止一个双键和/或除一个或多个双键之外的一个或多个三键。炔基可以包括不止一个三键和/或除一个或多个三键之外的一个或多个双键。
除非另作说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分表示来源于烷基的二价基，如(但不限于)通过-CH2CH2CH2CH2-举例说明的。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少的碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。除非另作说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的一部分表示来源于烯烃的二价基。
除非另作说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一个术语结合表示稳定的直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可以位于杂烷基的任何内部位置或者位于烷基连接至所述分子的其余部分的位置。杂烷基是非环化链。实例包括(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多至两个或三个杂原子可以是连续的，如(例如)-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括2个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括3个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括4个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括5个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括多至8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另作说明，否则术语“杂烯基”单独或与另一个术语结合表示包括至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包括不止一个双键和/或除一个或多个双键之外的一个或多个三键。除非另作说明，否则术语“杂炔基”单独或与另一个术语结合表示包括至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包括不止一个三键和/或除一个或多个三键之外的一个或多个双键。
类似地，除非另作说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分表示来源于杂烷基的二价基，如(但不限于)通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所举例说明的。用于亚杂烷基，杂原子也可以占据链末端的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如以上所描述的，如本文所使用的杂烷基包括通过杂原子连接至所述分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当列举“杂烷基”，然而列举具体的杂烷基，如-NR'R”等时，将理解术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或互相排斥的。而是，列举具体的杂烷基以增加清楚程度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被理解为不包括具体的杂烷基，如-NR'R”等。
除非另作说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”单独或与其它术语结合以分别表示“烷基”和“杂烷基”的环形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接至所述分子的其余部分的位置。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括(但不限于)1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分表示分别来源于环烷基和杂环烷基的二价基。
在实施方式中，杂环烷基是杂环基。如本文所使用的，术语“杂环基”表示单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有至少一个杂原子的3、4、5、6或7元环，所述杂原子独立地选自O、N和S，其中所述环是饱和或不饱和的，但不是芳香族的。3或4元环含有选自O、N和S的1个杂原子。5元环可以含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。将杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内所包含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧己环基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、恶唑啉基、异恶唑烷基、吗啉基、氧杂二唑啉基、噁二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。所述杂环基双环杂环是稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或者单环杂芳基的单环杂环。将杂环基双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内所包含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括(但不限于)2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施方式中，杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地为氧代或硫代。在某些实施方式中，所述双环杂环基是稠合至苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂环基环，其中所述双环杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地为氧代或硫代。多环杂环基环系统是稠合至(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系统；或者(ii)独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基的2个其它环系统中任一个的单环杂环基环(基础环)。将多环杂环基通过基础环内所含的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。在实施方式中，多环杂环基环系统是稠合至(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系统；或者(ii)独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基的2个其它环系统中任一个的单环杂环基环(基础环)。多环杂环基的实例包括(但不限于)10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另作说明，否则术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。另外，术语，如“卤代烷基”，意味着包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另作说明，否则术语“芳基”表示多不饱和、芳香族烃取代基，其可以是稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选地1至3环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环，其中所述稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子，如N、O或S的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中所述稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的2个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的2个环，其中1个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且，6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的2个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接至所述分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异氮茚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个以上所提及的芳基和杂芳基环系统的取代基选自以下所描述的可接受的取代基的组。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一个取代基的一部分表示分别来源于芳基和杂芳基的二价基。杂芳基取代基可以是键合至环杂原子氮的-O-。
稠环杂环烷基-芳基是稠合至杂环烷基的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是稠合至杂环烷基的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是稠合至环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是稠合至另一个杂环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或者稠环杂环烷基-杂环烷基可以分别独立地为未取代的或被一个或多个本文所描述的取代基取代。
螺环是其中通过单一原子连接相邻的环的两个或更多个环。螺环内的各个环可以是相同的或不同的。螺环中的各个环可以是取代的或未取代的并且可以具有不同于一组螺环内的其它各个环的取代基。对于螺环内的各个环可能的取代基是对于当不是螺环的一部分时对于相同的环可能的取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基并且螺环内的各个环可以是以上列表中的任一个，包括具有一种类型的所有的环(例如，所有的环均为取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环表示其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环系统时，取代的螺环表示至少一个环是取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连结点。
如本文所使用的术语“氧”表示与碳原子成双键的氧。
如本文所使用的，术语“烷基磺酰基”表示具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如上定义的取代的或未取代的烷基。R'可以具有指定个数的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
每个以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所指明的基团的取代和未取代的形式两者。以下提供了每种类型的基团的优选的取代基。
烷基和杂烷基(包括通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是多个组中的一个或多个，其选自但不限于-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R"')＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R"'、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR"'R""、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其在0至(2m'+l)的数值范围内，其中m'是该基团中碳原子的总数。R、R'、R"、R'"和R""分别优选地独立地表示氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或者芳基烷基。例如，当本文所述的化合物包括不止一个R基时，独立地选择每个R基，并且当存在这些基团中的不止一种时，也独立地选择每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”连接至相同氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”表示包括基团，所述基团包括除氢基以外结合至基团的碳原子，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与对于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是不同的并且选自，例如：-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R'"、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR'"R""、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其在零至芳环系统上开放原子价的总数的数值范围内；并且其中R'、R"、R'"和R""优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本文所述的化合物包括不止一个R基时，独立地选择每个R基，并且当存在这些基团中的不止一种时，也独立地选择每个R'、R”、R”'和R””基团。
环的取代基(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)可以被描述为环上的取代基，而不是环的特定原子(通常被称为不固定的取代基(floating substituent))。在这种情况下，所述取代基可以连接至任何环原子(服从化合价规则)并且就稠环或螺环而言，描述为与稠环或螺环的一个成员有关的取代基(单环上的不固定的取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多环上的不固定的取代基)。当将取代基连接至环，而不是具体的原子(不固定的取代基)并且所述取代基的下标是大于1的整数时，多个取代基可以处于相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地是不同的。当环与分子的其余部分的连结点不局限于单个原子(不固定的取代基)时，连接点可以是环的任何原子并且就稠环或螺环来说，可以是服从化合价规则时的任何稠环或螺环的任何原子。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且显示环、稠环或螺环具有再多一个不固定的取代基(包括(但不限于)与所述分子的其余部分的连结点)时，则不固定的取代基可以键合至杂原子。当在具有不固定的取代基的结构或式中显示环杂原子结合至一个或多个氢(例如，与环原子具有2个键并且与氢具有第三个键的环氮)时，当杂原子键合至不固定的取代基时，将理解取代基替代氢，同时服从化合价规则。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这些所谓的环形成取代基通常被发现连接至环基础结构，尽管不一定。在一个实施方式中，环形成取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，连接至环基础结构的相邻成员的2个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方式中，环形成取代基连接至基础结构的单一成员。例如，连接至环基础结构的单一成员的2个环形成取代基产生螺环结构。在另一个实施方式中，环形成取代基连接至基础结构的不相邻的成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的2个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-所示的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。作为另外一种选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的2个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-所示的取代基替换，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。因此所形成的新环的单键之一可以任选地被双键替换。作为另外一种选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的2个取代基可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C"R"R"')d-所示的取代基替换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"和R'"优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所使用的“取代基”表示选自下列部分的基团：
(A)氧、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCI2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(B)被选自下列的至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)：
(i)氧、卤素、-CCI3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCI3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(ii)被选自下列的至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)：
(a)氧、卤素、-CCI3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(b)被选自下列的至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)：氧、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方式中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果用多个取代基团取代所述取代的部分，则每个取代基团可以任选地是不同的。在实施方式中，如果所述取代的部分被多个取代基团取代，则每个取代基团是不同的。
本发明公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学来说，如(R)-或(S)-，或者如对于氨基酸的(D)-或(L)-，可以定义的对映异构体、外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式以及各个异构体涵盖在本发明公开的范围内。本发明公开的化合物不包括本领域已知过于不稳定以至于无法合成和/或分离的那些。本发明公开旨在包括处于外消旋和光学纯形式的化合物。可以使用手性合成单体或手性试剂制备，或者使用常规技术分离光学活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体。当本文所述的化合物含有烯键或几何不对称性的其它中心并且除非另外指明，否则旨在所述化合物包括E和Z几何异构体两者。
如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，并因此具有相同分子量，但是相对于原子的结构布置或构型不同的化合物。
如本文所使用的，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构体形式转换为另一种的两种或更多种结构异构体之一。
对于本领域技术人员显而易见的是本发明公开的某些化合物可以以互变异构体形式存在，所述化合物的所有这些互变异构体形式在本发明公开的范围内。
除非另作说明，否则本文的结构还意味着包括所述结构的所有立体化学形式；即对于每个不对称中心的R和S构型。因此，单一立体化学异构体以及本发明的化合物的对映体和非对映体混合物在本发明公开的范围内。
应注意在整个发明申请中以马库什(Markush)组书写替代形式，例如，含有不止一种可能的氨基酸的每个氨基酸位置。据具体考虑应单独考虑马库什组的每个成员，借此包括另一种实施方式，并且不应将马库什组理解为单一单元。
如本文所使用的术语“一个”表示一个或多个。另外，如本文所使用的，短语“被[n]取代”表示所指明的基团可以被任何或全部所提及的取代基中的一个或多个取代。例如，当基团，如烷基或杂芳基“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
本发明公开的化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合原理。因此，当基团可以被一些取代基中的一个或多个取代时，选择这些取代以符合化学键合原理并提供固有地不稳定的和/或本领域的技术人员将已知在环境条件(如水性、中性和一些已知的生理条件)下可能不稳定的化合物。例如，依照本领域技术人员已知的化学键合原理，将杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接至所述分子的其余部分，借此避免固有地不稳定的化合物。
本领域的常规技术人员将理解当通过所有化合价充满的独立化合物的名称或式描述化合物或化合物类(例如，本文所描述的类)的可变部分(例如，部分或接头)时，将通过其中使用所述可变部分的背景决定所述可变部分未充满的化合价。例如，当如本文所描述的化合物的可变部分通过单键连接(例如，键合)至所述化合物的其余部分时，所述可变部分将被理解为表示独立化合物的一价形式(即由于未充满的化合价，能够形成单键)(例如，如果在一个实施方式中，所述可变部分被称为“甲烷”，但是已知所述可变部分通过单键连接至所述化合物的其余部分，则本领域的常规技术人员将理解所述可变部分实际上是甲烷的一价形式，即甲基或-CH3)。同样地，对于接头变量(例如，如本文所描述的L1、L2或L3)，本领域的常规技术人员将理解所述可变部分是独立化合物的二价形式(例如，如果在一个实施方式中将所述可变部分分配给“PEG”或“聚乙二醇”，但是所述可变部分通过两个单独的键连接至所述化合物的其余部分，则本领域的常规技术人员将理解所述可变部分是PEG的二价(即能够通过2个未充满的化合价形成2个键)形式，而不是独立的化合物PEG)。
如本文所使用的，术语“盐”是指在本发明所述的方法中使用的化合物的酸或碱的盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
术语“药学上可接受的盐”旨在包括基于本文所描述的化合物上存在的具体的取代基，通过相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明公开所述的化合物含有相对酸性的官能性时，可以通过以纯的形式或在适合的惰性溶剂中，用足够量的所期望的碱接触这些化合物的中性形式来获得碱加成盐。药物可用的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或者类似的盐。当本发明公开所述的化合物含有相对碱性的官能性时，可以通过以纯的形式或在适合的惰性溶剂中，用足够量的所期望的酸接触这些化合物的中性形式来获得酸加成盐。药物可用的酸加成盐的实例包括来源于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，和来源于相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，和有机酸，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本发明公开的某些具体化合物含有允许将所述化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能性。
因此，本发明公开的化合物可以作为盐，如与药物可用的酸所形成的盐存在。本发明公开包括这些盐。这些盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸，如谷氨酸的盐，和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些盐。
优选地，通过将所述盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生所述化合物的中性形式。所述化合物的母体形式可以在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于多种盐的形式。
除盐形式外，本发明公开提供了作为前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药是在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明公开的化合物的那些化合物。本文所描述的化合物的前药可以在施用后体内转化。另外，前药可以通过化学或生物化学法在离体环境中，如(例如)当与适合的酶或化学试剂接触时，转化为本发明公开的化合物。
本发明公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，所述溶剂化形式等价于非溶剂化形式并且涵盖在本发明公开的范围内。本发明公开的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明公开所考虑的用途是等价的，并且旨在处于在本发明公开的范围内。
“药物可用的赋形剂”和“药物可用的载体”是指辅助活性剂的施用和受试者的吸收并且可以包括在本发明公开的组合物中且不导致对患者显著不利的毒理学影响的物质。药物可用的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐溶液、乳酸林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、结合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂层、甜味剂、风味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油剂、明胶、碳水化合物，如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。这些制剂可以是无菌的，并且如果需要，与不会与本发明公开的化合物有害地反应的助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂在本发明公开中有用。
术语“制剂”旨在包括以包封材料作为提供胶囊剂的载体的活性化合物制剂，其中具有或不具有其它载体的所述活性成分被载体所包围，其因此与之结合。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和糖锭可以用作适合口服施用的固体剂型。
如本文所使用的，术语“约”表示包括所指明的值的值的范围，本领域的常规技术人员将认为所述范围合理地类似于所指明的值。在实施方式中，约表示在使用本领域中通常可接受的测量的标准偏差内。在实施方式中，约表示延伸至所指明的值的+/-10％的范围。在实施方式中，约包括所指明的值。
如本文所使用的，术语“EC50”或“半最大有效浓度”是指能够引起反应的分子(例如，小分子、药物、抗体、嵌合抗原受体或双重特异性抗体)的浓度，其在所指明的暴露时间后处于基线反应和最大反应之间的中间。在实施方式中，EC50是产生该分子的50％最大可能影响的分子(例如，小分子、药物、抗体、嵌合抗原受体或双重特异性抗体)的浓度。
如本文所使用的，术语“神经退行性病症”是指其中受试者神经系统功能受损的疾病或病况。可以用本文所描述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包括亚历山大氏病、Alper病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、Batten病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、Canavan病、慢性疲劳综合征、慢性创伤性脑病、科凯恩综合征、皮质基底核退化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶痴呆，Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿病、HIV相关性痴呆病、肯尼迪氏病、克拉贝病、库鲁病、路易体痴呆症、Machado-Joseph病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、发作性睡病、神经莱姆病、帕金森氏病、佩-梅二氏病、皮克氏病、原生性脊髓侧索硬化、朊病毒疾病、雷富孙氏病、氨基己糖苷AB酶缺乏症、弥漫性轴周性脑炎、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多个类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏病、进行性核上麻痹或脊髓痨。
如本文所使用的，术语“视网膜变性”是指其中受试者视力由于眼睛视网膜的功能障碍和/或损害而受损的疾病或病况。视网膜变性的实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)。早期AMD包括视网膜色素上皮细胞和脉络膜疣异常。晚期AMD可以包括干性(非新生血管、萎缩性)黄斑变性、湿性(新生血管)黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)。
如本文所使用的，术语“轴突病变”是指神经元或周围神经的功能性或结构破坏。
如本文所使用的，术语“周围”是指位于中枢神经系统外部的身体解剖学部分。
如本文所使用的，术语“淀粉样变性”是指与蛋白淀粉样蛋白沉积有关的病况。淀粉样变性可以发生在中枢神经系统中并且还被称为蛋白错误折叠神经退行性疾病(例如，朊病毒疾病、AD、PD及其它共核蛋白病、ALS、τ蛋白病)。淀粉样变性可以发生在中枢神经系统外部，并且可以是大面积的，即全身性或位于不同器官系统中。当淀粉样沉积物发生在一些器官中时，将其称为“多系统的”。淀粉样变性的实例分别是由蛋白TTR在心脏或周围神经中的沉积所引起的心肌病或多神经病。周围淀粉样变性的其它实例是AL(原发性)淀粉样变性或者AA(继发性)淀粉样变性。
如本文所使用的，术语“代谢病症”是指其中身体代谢(即其中身体从食物获得、产生和储存能量的过程)被破坏的疾病或病况。一些代谢病症影响氨基酸、碳水化合物或脂质的破环。其它代谢病症被称为线粒体疾病并且影响线粒体，它们是产生能量的细胞的细胞器。代谢病症的实例是糖尿病(糖代谢)、高胆固醇血症、戈谢病(脂代谢)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合征(血脂异常、腹部肥胖症、胰岛素抵抗、促炎状况)。
如本文所使用的，术语“肾病(kidney disease)”、“肾衰竭(kidney failure)”、“肾脏病(renal disease)”或“肾脏衰竭(renal failure)”表示其中受试者丧失肾功能的疾病或病况。所述病况可以具有多种病原学，如感染、炎性、缺血性或外伤性。肾衰竭可以是急性的，其导致肾功能快速丧失，或者是慢性的，其导致肾功能逐渐丧失。所述病况最终导致流体、电解质和废物在体内的危险程度的积累。终末期肾衰竭在无血液人工过滤(透析)或肾移植的情况下是致死的。
如本文所使用的，术语“缺血性病况”或“缺血”是指其中在身体部分，如心脏或脑中的血流受限或减少的病况。
术语“治疗(treating或treatment)”是指损伤、疾病、病理学或病况的疗法或改善成功的任何标志，其包括任何客观或主观参数，如减轻；症状缓解；症状减少或使患者对损伤、病理学或病况更耐受；退行或衰退速率减缓；使最终退行点不太弱；改善患者身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评价。术语“治疗”及其动词变化可以包括损伤、病理学、病况或疾病的预防。在实施方式中，治疗是预防。在实施方式中，治疗不包括预防。
如本文所使用的(并且如本领域中良好理解的)“治疗(treating或treatment)”还广泛地包括在受试者病况中获得有益或所期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益或所期望的临床结果可以包括(但不限于)无论部分还是全部并且无论可检测还是不可检测，一种或多种症状或病况的减轻或改善、疾病程度的降低、疾病状况的稳定(即未恶化)、疾病传播或散布的预防、疾病发展的延迟或减缓、疾病状况的改善或减轻、疾病复发的降低和症状缓解。换言之，如本文所使用的“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病发生；抑制疾病传播；减轻疾病症状，完全或部分除去疾病的潜在原因，缩短疾病持续时间或者进行这些情况的组合。
术语“预防”是指患者中疾病症状发生的减少。如上所指出的，预防可以是完全(无可检测的症状)或部分的，从而观察到比无治疗的情况下将可能发生的症状更少的症状。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易患通过施用如本文所提供的药物组合物可以治疗的疾病或病况的生物机体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施方式中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物的情况，对于所述化合物到达所指明的目的足够的量(例如，实现施用它的效果、治疗疾病、降低酶活力、提高酶活力、降低信号转导通路或降低疾病或病况的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以有助于疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减小的量，其还可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(以及该短语的语法等价形式)的“减少”表示症状的严重程度或频率的减少或者症状的去除。药物的“预防有效量”是当向受试者施用时，将具有预期预防效果，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理学或病况的发病(或复发)，或者降低损伤、疾病、病理学或病况或者它们的症状的发病(或复发)的可能性的药物的量。完全预防效果不必需通过一个剂量的施用发生，并且可以仅在一系列剂量施用后发生。因此，可以在一个或多个施用中施用预防有效量。如本文所使用的，“活性降低的量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，酶的活性降低所需的拮抗剂的量。如本文所使用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，破坏酶或蛋白的功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗目的，并且将是由本领域技术人员使用已知技术可确定的(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(1-3卷,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,DosageCalculations(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro主编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，起初可以根据细胞培养测定确定治疗有效量。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的活性化合物的那些浓度，如使用本文所描述的或本领域中已知的方法所测量的。
如本领域所熟知的，还可以根据动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以实现已发现在动物中有效的浓度。如以上所描述的，可以通过监测化合物的有效性并且向上或向下调整剂量来调整人中的剂量。基于以上所描述的方法及其它方法，调整剂量以实现人中的最大效力是很好地在常规技术人员的能力范围之内的。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指如以上所描述的，足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的升高或降低。治疗效力还可以表示为升高或降低的“倍数”。例如，治疗有效量可以具有相对于对照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的影响。
可以基于要使用的患者和化合物的要求改变剂量。在本发明公开的背景中，向患者施用的剂量应足以在患者中实现随时间的有益治疗反应。还将通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。对于特定情况适当的剂量的确定在开业医生的技术范围内。通常，以较小剂量起始治疗，所述剂量小于化合物的最优剂量。此后，以小的增量提高剂量直至达到情况下的最优效果。可以单独调整剂量的量和间隔以提供对于要治疗的特定临床适应症有效的所施用的化合物的水平。这将提供与个体疾病状况的严重程度匹配的治疗方案。
如本文所使用的，术语“施用”表示向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用或者缓释装置(例如，微型渗透泵)的植入。施用通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如，口腔、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外施用包括(例如)静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括(但不限于)脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴片等的使用。在实施方式中，施用不包括除所列举的活性剂以外的任何活性剂的施用。
如本文所使用的，“细胞”是指实施足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。可以通过本领域中熟知的方法鉴别细胞，其包括(例如)完整膜的存在、通过特定染料的染色、产生子代的能力，或者就配子来说，具有结合第二配子以产生活的子代的能力。细胞可以包括原核和真核细胞。原核细胞包括(但不限于)细菌。真核细胞包括(但不限于)酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如，哺乳动物、昆虫(例如，草地贪夜蛾)和人细胞。当它们是天然非贴壁或已(例如)通过胰蛋白酶消化处理而不贴壁时，细胞可以是有用的。
化合物
在一个方面，本文提供了可以提供完全神经保护和除神经元以外的细胞类型保护以及NAD水平维持的化合物。当在从低纳摩尔至低微摩尔水平的剂量下使用时，所述化合物可以在a)防止神经元和/或细胞死亡；和b)防止TPrP诱导的NAD耗尽中高度有效，例如，如通过神经保护测定所鉴别的。
在一个方面，提供了具有式(A)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A是取代的或未取代的亚杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂芳基；
L1是-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；
n为1至5的整数；
每个R1A、R1B和R1C独立地为氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-OR1D、-SR1D、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；或者R1B和R1C与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；
R2是氢或者取代的或未取代的烷基；
每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-OR3F、-SR3F、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；R3A和R3B任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3B和R3C任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3C和R3D任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3D和R3E任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
每个X1和X3独立地为-F、-Br、-Cl或-I；且
每个R1D和R3F独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
在一个方面，提供了具有式(X)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐。
L2是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。环A、L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D和R3E如本文所述。
在实施方式中，环A是取代的或未取代的5,6-稠环亚杂芳基。在实施方式中，环A可以具有以下所示的核心结构：其中W1是-CH2-、-NH-、-O-或-S-，W2独立地为＝O或＝S，并且W3是＝N-或＝CH-；/>其中W4独立地为-O-或-S-，并且这些核心结构可以是取代的或未取代的。
在实施方式中，环A可以具有以下所示的核心结构：/>
其可以是取代的或未取代的。在实施方式中，环A可以具有以下所示的核心结构：其可以是取代的或未取代的。在实施方式中，环A可以具有核心结构：其可以是取代的或未取代的。在实施方式中，环A可以具有核心结构：/> 其可以是取代的或未取代的。
在实施方式中，环A是R5-取代的或未取代的亚杂环烷基或者R5-取代的或未取代的亚杂芳基。在实施方式中，R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；并且R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
在实施方式中，R5D是氢。在实施方式中，R5D是甲基。在实施方式中，R5D是乙基。在实施方式中，R5D是丙基。在实施方式中，R5D是异丙基。在实施方式中，R5D是丁基。在实施方式中，R5D是叔丁基。在实施方式中，R5D是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R1D独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。在实施方式中，R1D独立地为氢或者取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R1D独立地为氢。在实施方式中，R1D是取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R1D是未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R1D独立地为甲基。在实施方式中，R1D独立地为乙基。在实施方式中，R1D独立地为异丙基。
在实施方式中，R3F独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。在实施方式中，R3F独立地为氢或者取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R3F独立地为氢。在实施方式中，R3F是取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R3F是未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R3F独立地为甲基。在实施方式中，R3F独立地为乙基。在实施方式中，R3F独立地为异丙基。
在实施方式中，L2为键。在实施方式中，L2是取代的或未取代的亚烷基。在实施方式中，L2是取代的或未取代的亚杂烷基。
在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方式中，L2独立地为取代的亚烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方式中，L2独立地为未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的C1-C20亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的C1-C20亚烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的C1-C20亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的C1-C12亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的C1-C12亚烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的C1-C12亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的C1-C8亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的C1-C8亚烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的C1-C8亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的C1-C6亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的C1-C6亚烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的C1-C6亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的C1-C4亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的C1-C4亚烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的C1-C4亚烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的亚乙基。在实施方式中，L2独立地为取代的亚乙基。在实施方式中，L2独立地为未取代的亚乙基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的亚甲基。在实施方式中，L2独立地为取代的亚甲基。在实施方式中，L2独立地为未取代的亚甲基。
在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至20元、2至12元、2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)。在实施方式中，L2独立地为取代的亚杂烷基(例如，2至20元、2至12元、2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)。在实施方式中，L2独立地为未取代的亚杂烷基(例如，2至20元、2至12元、2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的2至20元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的2至20元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的2至20元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的2至8元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的2至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的4至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的4至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的4至6元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的2至3元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的2至3元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的2至3元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的或未取代的4至5元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为取代的4至5元亚杂烷基。在实施方式中，L2独立地为未取代的4至5元亚杂烷基。
在实施方式中，所述化合物具有式(I)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
W1是-CR4AR4B-、-NR4C-、-O-或-S-；
W2是＝O或＝S；
W3是-N＝或-CH＝；
每个R4A、R4B和R5独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
每个R4C和R5D独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XI)的结构，
或其药学上可接受的盐。L1、L2、W1、W2、W3、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R5和n如本文所公开。
在实施方式中，W3是-N＝或-CH＝。在一个实施方式中，W3是-N＝。在实施方式中，W3是-CH＝。
在实施方式中，W1是-NR4C-或-O-。在一个实施方式中，W1是-NR4C-。在实施方式中，W1是-O-。
在实施方式中，R4C是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R4C是氢或甲基。在实施方式中，R4C是氢。在实施方式中，R4C是甲基。在实施方式中，R4C是乙基。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，所述化合物具有式(I-a-1)的结构：
R1A、R1B、R1C、R2、W2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R4C和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(I-b-1)的结构，
R1A、R1B、R1C、R2、W2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R4C和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(XI-a-1)的结构，
L2、R1A、R1B、R1C、R2、W2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R4C和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(XI-b-1)的结构，
L2、R1A、R1B、R1C、R2、W2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R4C和n如本文所述。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。
在实施方式中，所述化合物具有式(I-c)或(I-d)的结构，
R1A、R1B、R1C、W2、R3C和n如本文所述。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，所述化合物具有式(XI-c)或(XI-d)的结构，
/>
其中环B是每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-并且m是1或2。L2、R1A、R1B、R1C、W2如本文所述。
在实施方式中，环B是在实施方式中，环B是/>在实施方式中，环B是/>在实施方式中，环B是/>在实施方式中，环B是/>在实施方式中，环B是/>
在实施方式中，R4C是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R4C是氢或甲基。在实施方式中，R4C是氢。在实施方式中，R4C是甲基。在实施方式中，R4C是乙基。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
表1示出了式(I)所示的示例性化合物。
表1：式(I)所示的化合物
在实施方式中，所述化合物具有式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
条件是：(i)R5A是取代的或未取代的亚环烷基或取代的或未取代的亚杂环烷基，R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C，且R5C是氢或者取代的或未取代的烷基；或者(ii)R5A是键并且R5B是卤素。L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIII)的结构，
或其药学上可接受的盐。
L1、L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R5A和R5B如本文所公开。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R5A是取代的或未取代的亚环烷基或取代的或未取代的亚杂环烷基；且R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的C5-C6亚环烷基或者取代的或未取代的5至6元亚杂环烷基；且R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的C5-C6亚环烷基或者取代的；且R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的C5-C6亚环烷基或者取代的；且R5B是-NH-(CO)-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的C5-C6亚环烷基或者取代的；且R5B是-C(O)-NH-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的5至6元亚杂环烷基；且R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的5至6元亚杂环烷基；且R5B是-NH-(CO)-R5C。在实施方式中，R5A是取代的或未取代的5至6元亚杂环烷基；且R5B是-C(O)-NH-R5C。
在实施方式中，所述化合物具有式(III-a)或(III-b)的结构，
R1A、R1B、R1C、R3C、R5C和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIII-a)或(XIII-b)的结构，
L2、R1A、R1B、R1C、R3C和R5C如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(III-a-1)、(III-a-2)、(III-b-1)或(III-b-2)的结构
R1A、R1B、R1C、R3C、R5C和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIII-a-1)、(XIII-a-2)、(XIII-b-1)或(XIII-b-2)的结构
L2、R1A、R1B、R1C、R3C和R5C如本文所述。
在实施方式中，R5C是氢或者取代的或未取代的烷基。在实施方式中，R5C是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5C是氢。
在实施方式中，R5C是未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5C是甲基。在实施方式中，R5C是乙基。
在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的2至4元杂烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的4至6元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是氢。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是甲基。在实施方式中，R5A是-S-；且R5B是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(III-c)的结构，R1A、R1B、R1C和n如本文所述。R5B是卤素。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIII-c)的结构，L2、R1A、R1B、R1C和R5B如本文所述。
在实施方式中，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(IV)的结构，
其中：
W4是-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIV)的结构，
在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，所述化合物具有式(IV-a)或(IV-b)的结构，
R1A、R1B、R1C、R5和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(IV-c)或(IV-d)的结构，
R1A、R1B、R1C、R3C、R5和n如本文所述。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIV-a)或(XIV-b)的结构，
L2、R1A、R1B、R1C、R3C和R5如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(XIV-c)或(XIV-d)的结构，
L2、R1A、R1B、R1C、R3C和R5如本文所述。
在实施方式中，R5是氢或者取代的或未取代的烷基。在实施方式中，R5是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5是氢。
在实施方式中，R5是未取代的C1-C4烷基。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
表2示出了式(III)和(IV)所表示的示例性化合物。
表2：式(III)和(IV)所示的化合物
在实施方式中，所述化合物具有式(V)所示的式
或其药学上可接受的盐，
其中：
W5是＝O或＝S；
W6是-O-或-S-；且
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XV)所示的式
或其药学上可接受的盐。
W5、W6、L1、L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和R5如本文所公开。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(V-a)、(V-b)、(V-c)或(V-d)，
R1A、R1B、R1C、R2、R3C、R5和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XV-a)、(XV-b)、(XV-c)或(XV-d)，
L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3C和R5如本文所公开。
在实施方式中，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(VI)所示的式，
或其药学上可接受的盐，
其中：
W5是＝O或＝S；
W6是-NH-、-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XVI)所示的式，
或其药学上可接受的盐。
L1、L2、W5、W6、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和R5如本文所公开。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VI-e)或(VI-f)所示的式，
/>
R1A、R1B、R1C、R2、R3C、R5和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XVI-a)、(XVI-b)、(XVI-c)、(XVI-d)、(XVI-e)或(XVI-f)所示的式，
/>
/>
L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3C和R5如本文所公开。
在实施方式中，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，所述化合物具有式(VII)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
L1、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和n如本文所公开。
在实施方式中，所述化合物具有式(XVII)的结构，
或其药学上可接受的盐。L1、L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和R5如本文所公开。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，所述化合物具有式(VII-a)的结构，R1A、R1B、R1C、R5和n如本文所述。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，所述化合物具有式(XVII-a)的结构，L2、R1A、R1B、R1C和R5如本文所述。
在实施方式中，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在一个方面，提供了具有式(XVIII)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中z是0至5的整数。
L2、R1A、R1B、R1C、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E和R5如本文所公开。
在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(O)-或-C(S)-。在实施方式中，L1是-C(S)-。
在实施方式中，环A是R5-取代的或未取代的亚杂环烷基或者R5-取代的或未取代的亚杂芳基。在实施方式中，R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；并且R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
在实施方式中，R5D是氢。在实施方式中，R5D是甲基。在实施方式中，R5D是乙基。在实施方式中，R5D是丙基。在实施方式中，R5D是异丙基。在实施方式中，R5D是丁基。在实施方式中，R5D是叔丁基。在实施方式中，R5D是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R5是氢、甲基、-OCH3或-SCH3。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是乙基。在实施方式中，R5是丙基。在实施方式中，R5是异丙基。在实施方式中，R5是丁基。在实施方式中，R5是叔丁基。在实施方式中，R5是-CF3、-CH2F或-CHF2。
在实施方式中，R3A是氢。在实施方式中，R3B是氢。在实施方式中，R3D是氢。在实施方式中，R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢。在实施方式中，R3A、R3B、R3D和R3E是氢；且R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，所述化合物具有式(VIII)，
其中z是0至4的整数。R1A、R1B、R1C、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R5和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(VIII-a)，
R1A、R1B、R1C、R3C、R5、z和n如本文所述。
在实施方式中，所述化合物具有式(VIII-b)，
R1A、R1B、R1C、R3C和n如本文所述。/>
在实施方式中，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R3C是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是氢。在实施方式中，R3C是-CH3或-CH2CH3。在实施方式中，R3C是-OCH3或-OCH2CH3。在实施方式中，R3C是-SCH3或-SCH2CH3。
在实施方式中，n是2、3或4。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，R1B和R1C是氢。在实施方式中，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。在实施方式中，R1A是甲基。
在实施方式中，R2是氢或C1-C4未取代的烷基。在实施方式中，R2是氢或甲基。在实施方式中，R2是氢。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。
在实施方式中，在式(B)中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3B和R3C和与之连接的苯环一起连接以形成/>
在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基、取代的或未取代的5至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的5至8元杂芳基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的C5-C8环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方式中，R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的苯基。
在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成其中每个Y1和Y2独立地为-CH2-或-O-，并且m是1或2。在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>在实施方式中，R3C和R3D和与之连接的苯环一起连接以形成/>
表3：式(V)、(VI)、(VII)和(VIII)所表示的化合物
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药物组合物
在一个方面，提供了药物组合物，其包括本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐形式、其异构体或其晶体形式。本文还提供了药物制剂。在实施方式中，所述药物制剂包括化合物(例如，式(X)、(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)，包括其所有实施方式，或者以上所描述的表1-3中的化合物)和药物可用的赋形剂。
所述药物组合物可以含有治疗有效量的所述化合物的剂量。
在实施方式中，所述药物组合物包括以上所描述的任何化合物。
1.制剂
可以以多种剂量制剂制备并施用所述药物组合物。可以口服、直肠或通过注射(例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用所述化合物。
对于从本文所述的化合物制备药物组合物，药物可用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是还可以起到稀释剂、调味剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的一种或多种物质。
在粉剂中，所述载体可以是与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，所述活性成分可以与具有必要结合性质的载体以适合比例混合并压紧成所期望的形状和尺寸。
所述粉剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括以包封材料作为提供胶囊剂的载体的活性化合物制剂，其中具有或不具有其它载体的所述活性成分被载体所包围，其因此与之结合。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和糖锭可以用作适合口服施用的固体剂型。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后如通过搅拌，将活性成分在其中均匀散布。然后，将熔化的均匀混合物倾倒至适当尺寸的模具中，使其冷却并借此固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以在溶液，在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂。
可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适当的着色剂、风味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘稠材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的助悬剂一起散布在水中来制备适合于口服使用的水混悬液。
还包括旨在在使用前不久被转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除活性成分之外，这些制剂可以含有着色剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味料、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
所述药物制剂优选地处于单位剂量形式。以这种形式，将所述制剂再分成含有适当的量的活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是包装制剂，所述包装含有不连续的量的制剂，如包装的片剂、胶囊剂和处于小瓶或安瓿瓶中的粉剂。另外，所述单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或者它可以是适当数目的处于包装形式的任何这些。
根据所述活性成分的具体应用和效力，可以将单元剂量制剂中的活性成分的量从0.1mg改变或调整至10000mg。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
一些化合物可以在水中具有有限的溶解度，并因此可能在所述组合物中需要表面活性剂或其它合适的共溶剂。这些共溶剂包括：聚山梨酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚乙二醇35蓖麻油。通常以按重量计约0.01％至约2％之间的水平使用这些共溶剂。可以期望大于简单水溶液粘度的粘度以减少分配制剂的差异度，减小制剂混悬液或乳液组分的物理分离和/或另外改善制剂。这些粘度构建剂包括(例如)聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐以及上述的组合。通常以按重量计约0.01％至约2％之间的水平使用这些试剂。
所述药物组合物另外可以包括提供缓释和/或令人舒适的组分。这些组分包括高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利No.4,911,920；5,403,841；5,212,162和4,861,760中进行了更详细的讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以其整体作为参考并入本文。
所述药物组合物可以设计用于静脉内使用。所述药物可用的赋形剂可以包括缓冲剂以将pH调节至所期望的静脉内使用范围。已知多种缓冲剂，包括无机酸的盐，如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐。
2.有效剂量
所述药物组合物可以包括其中以治疗有效量，即以对于实现其预期目的有效的量包含活性成分的组合物。对于具体应用有效的实际的量将尤其取决于要治疗的病况。
可以基于多种因素改变所施用的化合物的剂量和频率(单次或多剂量)，所述因素包括：施用途径；受体的体型大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；要治疗的疾病的性质和症状程度；其它疾病或其它健康-相关问题的存在；同时治疗类型；和来自任何疾病或治疗方案的并发症。可以结合本文所公开的方法和化合物使用其它治疗方案和试剂。
可以根据动物模型确定用于在人中使用的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以实现已发现在动物中有效的浓度。如以上所描述的，可以通过监测对治疗的便秘或干眼反应并向上或向下调整剂量来调整人中的剂量。
可以基于要使用的受试者和化合物的要求改变剂量。在本文所提供的药物组合物的背景中，向受试者施用的剂量应足以在受试者中实现随时间的有益的治疗反应。还将通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。通常，以较小剂量起始治疗，所述剂量小于化合物的最优剂量。此后，以小的增量提高剂量直至达到情况下的最优效果。
可以单独调整剂量的量和间隔以提供对于要治疗的特定临床适应症有效的所施用的化合物的水平。这将提供与个体疾病状况的严重程度匹配的治疗方案。
使用本文所提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，其不引起显著的毒性，并且对于特定患者所显示的临床症状的治疗完全有效。这种计划应包括通过考虑如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用形式和所选试剂的毒性谱的因素，对活性化合物的谨慎选择。
3.毒性
特定化合物的毒性和治疗效果之间的比例是其治疗指数并且可以表示为LD50(在50％群体中致死的化合物的量)和ED50(在50％的群体中有效的化合物的量)之间的比例。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可以用于配制人使用的剂量范围。这类化合物的剂量优选地在包括ED50但又具有很少或没有毒性的血浆浓度范围内。根据所用剂量形式和所用施用途径，剂量可以在该范围内变化。参见，例如，Fingl等人,In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.1,1975。可以考虑患者状况和其中使用化合物的具体方法，由个体医师选择确切的制剂、施用途径和剂量。
当需要或期望肠胃外应用时，特别适合于在药物组合物中所包括的化合物的混合物可以是可注射、无菌溶液、油或水溶液以及混悬液、乳液或植入物，包括栓剂。具体地，肠胃外施用的载体包括右旋糖的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚环氧乙烷-嵌段聚合物等。安瓿瓶是方便的单位剂量。适用于在本文所提供的药物组合物中使用的药物混合物可以包括(例如)在Pharmaceutical Sciences(第17版Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中所述的那些，以上两文献的教导内容作为参考并入本文。
方法
在一个方面，提供了用于在患者中抑制NAD消耗和/或提高NAD合成的方法，并且所述方法包括向患者施用有效剂量的以上所描述的化合物(例如，(X)、(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)，包括其所有实施方式，或者以上所描述的表1-3中的化合物)。
所述化合物可以抑制NAD消耗反应，如蛋白ADP-核糖基化反应。所述化合物可以抑制通过蛋白脱乙酰基酶或NAD水解酶的NAD裂解。所述化合物可以提高NAD合成。所述化合物可以激活NAD合成途径的酶，如称为NAMPT的补救途径中的用于NAD合成的限速酶。患者患有蛋白错误折叠神经退行性疾病或另一种蛋白错误折叠疾病或者处于患所述疾病的风险。
所述蛋白错误折叠神经退行性疾病包括朊病毒疾病、帕金森氏症、路易体痴呆病、多系统萎缩症或其它共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆或其它τ蛋白病、慢性创伤性脑病，并且所述蛋白错误折叠疾病包括糖尿病和淀粉样变性。
在一个方面，提供了用于预防或抑制患者中NAD耗尽的方法。在另一个方面，提供了用于提高NAD水平以改善细胞功能的方法。在另一个方面，提供了改善与患者中NAD代谢改变有关的病况的方法。所述方法包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
所述病况包括代谢病症、肝脏病症、衰老、退行性疾病、神经退行性疾病、与多发性硬化症有关的神经元退化、听力丧失、视网膜损伤、黄斑变性、脑或心脏缺血、肾衰竭、肾病、创伤性脑损伤或者轴突病变。
在一个方面，提供了用于针对患者中错误折叠的蛋白质的毒性提供保护的方法。所述方法包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。所述患者患有朊病毒疾病、帕金森氏症或其它共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、τ蛋白病、淀粉样变性或糖尿病。
在一个方面，提供了用于预防或治疗患者中蛋白错误折叠神经退行性疾病的方法。所述方法包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
在实施方式中，所述蛋白错误折叠神经退行性疾病是与蛋白聚集物-引起的神经变性和NAD耗尽有关的病症。在实施方式中，所述蛋白错误折叠神经退行性疾病包括朊病毒疾病、帕金森氏症、路易体痴呆病、多系统萎缩症或其它共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆或其它τ蛋白病、慢性创伤性脑病。在实施方式中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症、脑缺血或轴突病变。
在实施方式中，所述代谢病症包括糖尿病或肝脏病症。
在实施方式中，与NAD代谢改变有关的病况包括衰老、视网膜疾病或肾病。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中视网膜疾病的方法。所述方法包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中糖尿病、非酒精性脂肪肝病或其它代谢疾病的方法，其包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了预防或治疗患者中肾病的方法，其包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
在一个方面，提供了减轻衰老的健康影响的方法，其包括向患者施用有效剂量的本文所描述的化合物。
实施例
一般化学合成方案。化学品和溶剂购自商品化来源，并且使用时未纯化。CH2Cl2、THF、PhMe和DMF是无水的并且使用PureSolv MD 7(来自Pure Process Technology)纯化。MeCN、NEt3、i-Pr2NEt和吡啶通过CaH2蒸馏。1,4-二噁烷通过Na和苯甲酮蒸馏。除非另作说明，否则使用标准合成有机惰性气氛技术，在Ar正压下在火焰-干燥的玻璃器皿中进行反应。
在预涂了250μm层厚度的硅胶60F254板(EMD Chemicals Inc.)上进行分析薄层色谱法。通过紫外线和/或通过茚三酮染色进行显象。以EtOAc/己烷、MeOH/CH2Cl2或MeOH/CHCl3作为洗脱液，使用通过Biotage的硅胶(40-63μm，230-400目)预填柱进行通过快速色谱法的纯化。在与Agilent 500Ion Trap LC/MS配套的Agilent Technologies 1260分析型HPLC仪上进行LC-MS。
使用Bruker Ultrashield 400MHz光谱仪采集质子核磁共振(1H NMR)光谱。以百万分之一(ppm)报告化学位移(δ)并对残余溶剂峰进行校准。以Hz报告耦合常数(J)。使用以下缩写报告多重性：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰(提供了多重峰的范围)。
实施例1：在多个实施例中所使用的一般合成程序
程序1A：酯的皂化
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的微波小瓶或圆底烧瓶中添加酯(1当量)以及H2O和EtOH的1：1混合物(0.25或0.13或0.09M)。向所述反应混合物添加氢氧化锂(1.4或3.6当量)并且密封小瓶或将烧瓶配备冷凝器。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时，然后使其冷却至室温。用H2O稀释混合物并用浓HCl酸化至pH 1。通过真空过滤收集所得沉淀物并用H2O清洗以提供未进一步纯化的羧酸。
程序1B：使用EDC的酰胺的合成
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底烧瓶中添加羧酸(1当量)，然后添加DMF(0.16M)。向所述混合物依次添加N-(3-二甲基氨丙基)-N'-碳酰二亚胺盐酸盐(1.2当量)、羟基苯并三唑水合物(1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(2当量)和胺(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液和盐水清洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供酰胺。
程序1C：取代的咪唑向叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯的添加
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的微波小瓶添加叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(2当量)、四丁基硫酸氢铵(0.05当量)、氢氧化钠水溶液(50wt％，12.5当量)和取代的咪唑(1当量)，随后添加CH2Cl2或MeCN(0.5M)。将反应混合物在室温下或50℃搅拌3小时。将混合物倒入H2O并用CH2Cl2萃取。用盐水清洗合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供取代的氨基甲酸酯。
程序1D：BOC-保护的胺的脱保护
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底烧瓶添加氨基甲酸酯，随后添加1,4-二环氧乙烷(0.15M)。将混合物冷却至0℃，并添加浓HCl(0.3M)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后真空浓缩以提供未进一步纯化的胺。
程序IE：硼酸或酯和吡唑并嘧啶三氟甲磺酸酯的铃木偶联反应
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的微波小瓶添加吡唑并嘧啶三氟甲磺酸酯(1当量)、硼酸或酯(1.2当量)、二氯双[二-叔丁基(p-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)(7mol％)和碳酸钠(1.7当量)，随后添加1,4-二噁烷和H2O的4：1混合物(0.03M)。密封小瓶，并用鼓泡的氩气对混合物脱气30分钟。将所述混合物加热至80℃并搅拌1小时。在使其冷却至室温后，用MeOH稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱法(6％至50％或者8％至66％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供芳基化吡唑并嘧啶。
程序1F：吡唑并嘧啶酮的氯化
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒和冷凝器且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底烧瓶中添加吡唑并嘧啶酮，然后添加POCl3(0.08M)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。用NaHCO3的饱和水溶液稀释所得粗残余物。用EtOAc萃取混合物。用H2O和盐水清洗合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(8％至66％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供氯代吡唑并嘧啶。
程序1G：β-酮酯的合成
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒和冷凝器且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底烧瓶中添加乙酰苯(1当量)，随后添加甲苯(0.20M)。向所述反应混合物添加氢化钠(60wt％，2当量)和碳酸二乙酯(3当量)。将混合物加热至120℃并搅拌1.5小时。使所述混合物冷却温度，然后倒入冰水并用1.0M HCl的水溶液酸化至pH 3。用EtOAc萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(6％至50％或者4％至34％EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供β-酮酯。
程序1H：使用BPC的酰胺的合成
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底烧瓶中添加羧酸(1当量)，然后添加DMF(0.1M)。向所述混合物添加三乙胺(1当量)并将混合物在室温下搅拌5分钟。向所述混合物添加双(全氟苯基)碳酸酯(1当量)并将混合物在室温下搅拌1小时。向所述混合物添加3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(1当量)和三乙胺(1当量)并将混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩混合物。通过与热EtOH一起研磨或柱色谱法(4％至34％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗固体以提供酰胺。
程序1I：氯代杂环的硫化
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的微波小瓶中添加氯代杂环(1当量)，然后添加DMF(0.49M)。向所述混合物添加氢硫化钠二水合物(2.7当量)。将小瓶密封，并将所述混合物加热至120℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后在强烈搅拌下倒入H2O。向所述混合物添加20％v/v的AcOH水溶液，并将所得混悬液在室温下搅拌15分钟。通过真空过滤收集沉淀物并用H2O清洗以提供通过柱色谱法(1％至8％MeOH在CH2Cl2中的溶液)进一步纯化或未纯化的硫酮。
实施例2-21：本发明的代表性化合物的合成
实施例2：SR-31105
步骤1.
根据常规程序1G，使用1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-酮(3.00g，18.3mmol，1当量)、NaH(1.46g，60wt％，36.5mmol，2当量)和碳酸二乙酯(6.48g，6.6mL，54.8mmol，3当量)进行62的合成以提供黄色油状的63(3.24g，13.7mmol，75％)。
Rf(3:1己烷/EtOAc)＝0.38；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.06(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+
步骤2.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的锥形微波小瓶中添加62(3.24g，13.7mmol，1.1当量)和乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(1.93g，12.5mmol，1当量)，随后添加AcOH(1.3mL，10M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至120℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并固化。将粗固体在EtOH(10mL)中在85℃加热30分钟。在使非均相混合物冷却至室温后，通过真空过滤收集不溶性物质以提供白色固体状的63(1.42g，4.34mmol)，得率35％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.17(s,1H),7.21(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(s,1H),6.11(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 328[M+H]+
步骤3.
根据常规程序1A，使用63(884mg，2.58mmol，1当量)和LiOH(222mg，9.28mmol，3.6当量)进行64的合成以提供棕色固体状的64(711mg，2.38mmol，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.20(s,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.16(s,2H)
步骤4.
根据常规程序1H，使用64(99mg，0.33mmol，1当量)、NEt3(33mg，46μL，0.33mmol，1当量)、BPC(130mg，0.33mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(46mg，45μL，0.33mmol，1当量)和NEt3(33mg，46μL，0.33mmol，1当量)进行SR-31105(65)的合成以提供粉红色固体状的SR-31105(65)(67mg，0.16mmol，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,2H),6.01(s,1H),4.15(t,J＝7.0Hz,2H),3.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.07(p,J＝7.7Hz,2H)；LC-MS(ESI):m/z 339[M-2-甲基咪唑]+
实施例3：SR-31107
步骤1.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰干燥的圈底微波小瓶中添加4-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(500mg，2.32mmol，1当量)，随后添加吡啶(5.2mL)和Ac2O(2.6mL，总计0.3M)。将反应混合物加热至80℃并搅拌48小时，然后真空浓缩以提供粗的4，其直接在下一步中使用。
步骤2.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰干燥的圆底微波小瓶中添加粗的4和乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(360mg，2.32mmol，1当量)，随后添加EtOH(22mL)和AcOH(1.1mL，总计0.1M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至85℃并搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过柱色谱法(6％至50％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供白色固体状的5(111mg，0.36mmol)，分离得率15％。
Rf(3:1己烷/EtOAc)＝0.26；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.0Hz,2H),8.52(s,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.01(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 313[M+H]+
步骤3.
根据常规程序1A，使用5(158mg，0.51mmol，1当量)和LiOH(17mg，0.71mmol，1.4当量)进行5的合成以提供黄白色固体状的6(114mg，0.40mmol，79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.95(s,3H)；LC-MS(ESI):m/z 285[M+H]+
步骤4.
根据常规程序1B，使用6(110mg，0.39mmol，1当量)、EDC·HCl(89mg，0.46mmol，1.2当量)、HOBt(71mg，0.46mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(100mg，140μL，0.77mmol，2当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(59mg，58μL，0.43mmol，1.1当量)进行SR-31107(7)的合成以提供黄色固体状的SR-31107(7)(20mg，0.05mmol，13％)。
Rf(10:l CH2Cl2/MeOH)＝0.27；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.42(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(t,J＝5.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(s,2H),4.00(t,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.56(q,J＝6.4Hz,2H),3.03(s,3H),2.39(s,3H),2.14(p,J＝6.9Hz,2H)
实施例4：SR-31108
步骤1.
根据常规程序1C，使用叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(348mg，1.46mmol，2当量)、TBAHS(12mg，0.04mmol，0.05当量)、NaOH水溶液(364mg，50wt％，728μL，9.10mmol，12.5当量)和2-异丙基-1H-咪唑(80mg，0.73mmol，1当量)进行8的合成，以提供无色油状的8(53mg，0.20mmol，27％)。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.29。
步骤2.
根据常规程序1D，使用8(53mg，0.20mmol)进行9的合成以提供棕色固体状的9(47mg，0.20mmol，99％)。
步骤3.
根据常规程序1B，使用2(50mg，0.15mmol，1当量)、EDC·HCl(34mg，0.18mmol，1.2当量)、HOBt(27mg，0.18mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(38mg，52μL，0.30mmol，2当量)和9(39mg，0.16mmol，1.1当量)进行SR-31108(10)的合成以提供黄色油状的SR-31108(10)(49mg，0.10mmol，68％)。
Rf(20:1CH2Cl2/MeOH)＝0.33；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.04(t,J＝7.5Hz,3H),7.69(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.03(t,J＝7.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.61(q,J＝6.7Hz,2H),2.99(p,J＝6.8Hz,1H),2.16(p,J＝6.9Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6：SR-31109
步骤1。
根据常规程序1C，使用叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(697mg，2.93mmol，2当量)、TBAHS(25mg，0.07mmol，0.05当量)、NaOH水溶液(732mg，50wt％，1.46mL，18.3mmol，12.5当量)和2-氯-1H-咪唑(150mg，1.46mmol，1当量)进行11的合成以提供无色油状的11(378mg，1.45mmol，99％)。
Rf(20:1CH2Cl2/MeOH)＝0.25；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),4.83(s,1H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.14(d,J＝4.4Hz,2H),1.91(p,J＝6.8Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2.
根据常规程序ID，使用11(378mg，1.45mmol)进行12的合成以提供棕色固体状的12(285mg，1.45mmol，99％)。
步骤3.
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒和冷凝器并且用氩气吹扫的火焰-干燥的100mL圆底烧瓶中添加乙基(E)-3-乙氧基丁-2-烯酸酯(3.06g，19.3mmol，1.5当量)和乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(2.00g，12.9mmol，1当量)，然后添加DMF(26ml，0.5M)。向所述混合物中添加Cs2CO3(7.56g，23.2mmol，1.8当量)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。在使所述混合物冷却至室温后，添加H2O(10mL)，并且使用AcOH使所述混合物酸化至pH 5。通过真空过滤收集所得沉淀物并用H2O清洗以提供黄白色固体状的中间体酯13(2.45g，11.1mmol)，得率86％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.16(s,1H),6.12(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.33(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 222[M+H]+
步骤4.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的100mL圆底烧瓶中添加13(1.00g，4.52mmol，1当量)，然后添加CH2Cl2(34ml，0.13M)。向所述混合物添加吡啶(1.79g，1.8mL，22.6mmol，5当量)并将所述混合物冷却至0℃。向所述混合物滴加Tf2O(6.38g，3.82mL，22.60mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将所述混合物真空浓缩并在EtOAc(75mL)中吸收所得残余物。用NaHCO3(2×50mL)和盐水(50mL)的饱和水溶液清洗所述混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩以提供粉红色固体状的中间体三氟甲磺酸酯14(1.59g，4.49mmol)，得率99％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.74(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.91(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 354[M+H]+
步骤5.
根据常规程序1E，使用14(100mg，0.28mmol，1当量)、2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(84mg，0.34mmol，1.2当量)、Pd(amphos)Cl2(14mg，0.02mmol，7mol％)和Na2CO3(51mg，0.48mmol，1.7当量)进行15的合成以提供黄色固体状的15(74mg，0.23mmol)，分离得率80％。
Rf(3:1EtOAc/己烷)＝0.51；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.04(s,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤6.
根据常规程序1A，使用15(74mg，0.23mmol，1当量)和LiOH(8mg，0.32mmol，1.4当量)进行中间体酸16的合成以提供黄色固体状的16(66mg，0.22mmol，98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.90(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.85-7.84(m,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.16(s,2H),2.80(s,3H).；LC-MS(ESI):m/z 298[M+H]+
步骤7.
根据常规程序1B，使用16(50mg，0.17mmol，1当量)、EDC·HCl(39mg，0.20mmol，1.2当量)、HOBt(31mg，0.20mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(43mg，59μL，0.34mmol，2当量)和12(36mg，0.19mmol，1.1当量)进行SR-31109(17)的合成以提供橙色固体状的SR-31109(17)(46mg，0.10mmol，62％)。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.7；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.21(t,J＝5.3Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.10(s,2H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),3.58(q,J＝6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.16(p,J＝6.6Hz,2H)；LC-MS(ESI):m/z 439[M+H]+
实施例7：SR-31110
步骤1.
根据常规程序1C，使用叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(652mg，2.74mmol，2当量)、TBAHS(23mg，0.07mmol，0.05当量)、NaOH水溶液(684mg，50wt％，1.37mL，17.1mmol，12.5当量)和2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑(200mg，1.37mmol，1当量)进行18的合成以提供无色油状的18(272mg，0.90mmol，66％)。
Rf(20:l CH2Cl2/MeOH)＝0.14；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),7.10(d,J＝0.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.13(q,J＝6.2Hz,2H),2.03(p,J＝6.8Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤2.
根据常规程序1D，使用18(272mg，0.90mmol)进行19的合成以提供棕色固体状的19(213mg，0.89mmol，99％)。
步骤3.
根据常规程序1B，使用16(50mg，0.17mmol，1当量)、EDC·HCl(39mg，0.20mmol，1.2当量)、HOBt(31mg，0.20mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(43mg，59μL，0.34mmol，2当量)和19(44mg，0.19mmol，1.1当量)进行SR-31110(20)的合成以提供黄色固体状的SR-31110(20)(2mg，0.01mmol，3％)。
Rf(20:1CH2Cl2/MeOH)＝0.32；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.61-7.60(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,2H),4.49(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(q,J＝6.2,5.7Hz,2H),3.37(s,3H),2.88(s,3H),2.29(p,J＝6.7Hz,2H).
实施例8：SR-32684
步骤1.
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根据常规程序1G，使用1-(4-乙氧苯基)乙-1-酮(5.00g，30.5mmol，1当量)、NaH(2.44g，60wt％，60.9mmol，2当量)和碳酸二乙酯(10.8g，11.1mL，91.4mmol，3当量)进行21的合成以提供黄色油状的21(5.48g，23.2mmol，76％)。
Rf(5:l己烷/EtOAc)＝0.41；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(q,J＝6.7Hz,2H),3.94(s,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+
步骤2.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底微波小瓶添加21(5.48g，23.2mmol，1.2当量)、乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(3.00g，19.3mmol，1当量)和TsOH(184mg，0.97mmol，0.05当量)，随后添加正丁醇(3.6mL，6.5M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至130℃并搅拌20小时。在使反应混合物冷却至室温后，添加丙酮(5mL)。将所述混合物部分真空浓缩。通过真空过滤收集所得沉淀物并用丙酮清洗以提供白色固体状的22(4.57g，14.0mmol)，得率72％，未进一步纯化。
Rf(3:1EtOAc/己烷)＝0.13；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.24(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.23(s,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(q,J＝6.9Hz,6H)；LC-MS(ESI):m/z 328[M+H]+
步骤3.
根据常规程序1A，使用22(2.86g，8.74mmol，1当量)和LiOH(753mg，31.5mmol，3.6当量)进行23的合成以提供黄白色固体状的23(2.51g，8.39mmol，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),11.32(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),6.22(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 300[M+H]+
步骤4.
根据常规程序1H，使用23(100mg，0.33mmol，1当量)、NEt3(34mg，47μL，0.33mmol，1当量)、BPC(132mg，0.33mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(47mg，45μL，0.33mmol，1当量)和NEt3(34mg，47μL，0.33mmol，1当量)进行SR-32684(24)的合成以提供白色固体状的SR-32684(24)(67mg，0.16mmol，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.02(s,1H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.38(q,J＝6.7Hz,2H),2.07(p,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例9：SR-32685
步骤1.
根据常规程序1F，使用22(1.00g，3.05mmol)进行25的合成以提供白色固体状的25(630mg，1.81mmol，60％)。
Rf(2:1己烷/EtOAc)＝0.50；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),1.48-1.45(m,6H)；LC-MS(ESI):m/z 346[M+H]+
步骤2.
根据常规程序1I，使用25(630mg，1.82mmol，1当量)和NaSH·2H2O(453mg，4.92mmol，2.7当量)进行26的合成以提供黄色固体状的26(575mg，1.67mmol，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),1.38-1.34(m,6H).
步骤3.
根据常规程序1A，使用26(626mg，1.82mmol，1当量)和LiOH(157mg，6.56mmol，3.6当量)进行27的合成以提供黄色固体状的27(570mg，1.81mmol，99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)
步骤4.
根据常规程序1H，使用27(570mg，1.81mmol，1当量)、NEt3(183mg，252μL，1.81mmol，1当量)、BPC(712mg，1.81mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(252mg，245μL，1.81mmol，1当量)和NEt3(183mg，252μL，1.81mmol，1当量)进行SR-32685(28)的合成以提供黄色固体状的SR-32685(28)(234mg，0.54mmol，30％)。
Rf(5:1CH2Cl2/MeOH)＝0.57；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝6.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.17(t,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝7.0Hz,2H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),2.52(s,3H),2.12(p,J＝6.7Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例10：SR-32686
步骤1.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的10mL圆底烧瓶中添加22(400mg，1.22mmol，1当量)，然后添加DMF(6.1mL，0.2M)。向所述混合物添加Cs2CO3(796mg，2.44mmol，2当量)和MeI(347mg，153μL，2.44mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用EtOAc(10mL)稀释。用H2O清洗混合物(3×15mL)。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(18％至100％EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供黄白色固体状的29(103mg，0.30mmol)，分离得率25％。
Rf(3:1EtOAc/己烷)＝0.34；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)LC-MS(ESI):m/z 342[M+H]+
步骤2.
根据常规程序1A，使用29(100mg，0.29mmol，1当量)和LiOH(25mg，1.05mmol，3.6当量)进行30的合成以提供黄白色固体状的30(52mg，0.17mmol，57％)。
LC-MS(ESI):m/z 314[M+H]+
步骤3.
根据常规程序1H，使用30(52mg，0.17mmol，1当量)、NEt3(17mg，23μL，0.17mmol，1当量)、BPC(65mg，0.17mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(23mg，22μL，0.17mmol，1当量)和NEt3(17mg，23μL，0.17mmol，1当量)进行SR-32686(31)的合成以提供白色固体状的SR-32686(31)(27mg，0.06mmol，37％)。
Rf(5:1CH2Cl2/MeOH)＝0.57；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.90(s,1H),5.88(s,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),4.01(t,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.52-3.47(m,2H),2.38(s,3H),2.11(p,J＝6.8Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 434[M+H]+
实施例11：SR-32689
步骤1.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加23(500mg，1.67mmol，1当量)，然后添加POCl3(16mL，0.1M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。在使混合物冷却至室温后，添加冷(0℃)MTBE(112mL，7×POCl3体积)。真空浓缩混合物。在CH2Cl2(50mL)中吸收所得粗残余物并用H2O(50mL)清洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将所得粗固体与己烷一起研磨并通过真空过滤收集以提供黄色固体状的32(560mg，1.67mmol)，得率100％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,2H),8.23(s,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加32(560mg，1.67mmol，1当量)，然后添加CH2Cl2(7.3mL，0.23M)。将反应混合物冷却至0℃并依次添加i-Pr2NEt(646mg，871μL，5.00mmol，3当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(232mg，225μL，1.67mmol，1当量)。使反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将所述混合物倒在H2O(5mL)上并用EtOAc萃取(3×10mL)。用盐水(15mL)清洗合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供红色固体状的SR-32689(33)(70mg，0.16mmol)，分离得率10％。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.62；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(s,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(t,J＝7.1Hz,2H),3.57(q,J＝6.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.14(p,J＝6.8Hz,2H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)；
LC-MS(ESI):m/z 357[M-2-甲基咪唑]+
实施例12：SR-32687
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的锥形微波小瓶添加来自以上实施例的SR-32689(33)(55mg，0.13mmol，1当量)，随后添加i-PrOH(760μL，0.3M)。向所述混合物添加i-Pr2NEt(32mg，44μL，0.25mmol，2当量)和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(16mg，0.13mmol，1当量)。将小瓶密封，并将所述混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。在CH2Cl2(10mL)中吸收所得粗残余物并用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)清洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供白色固体状的SR-32687(34)(22mg，0.04mmol)，分离得率33％。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.14；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(t,J＝5.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.24(s,1H),4.50(p,J＝5.1Hz,1H),4.24(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),4.07-3.94(m,5H),3.41(q,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,3H),2.26(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.11-2.04(m,4H),2.01(s,3H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 531[M+H]+
实施例13：SR-32688
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的锥形微波小瓶中添加来自以上实施例的SR-32689(33)(55mg，0.13mmol，1当量)，随后添加i-PrOH(760μL，0.3M)。向所述混合物添加i-Pr2NEt(32mg，44μL，0.25mmol，2当量)和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(16mg，0.13mmol，1当量)。将小瓶密封，并将所述混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。在CH2Cl2(10mL)中吸收所得粗残余物并用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)清洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供白色固体状的SR-32688(35)(25mg，0.05mmol)，分离得率38％。
SR-32688(35)的表征数据与对映异构体SR-32687(34)的数据一致。
实施例14：SR-34831
步骤1.
根据常规程序1G，使用1-(4-(乙硫基)苯基)乙-1-酮(1.00g，5.55mmol，1当量)、NaH(444mg，60wt％，11.1mmol，2当量)和碳酸二乙酯(1.97g，2.02ml，16.6mmol，3当量)进行36的合成以提供黄色油状的36(711mg，2.82mmol，51％)。
Rf(5:1己烷/EtOAc)＝0.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.21(q,J＝7.1,5.6Hz,2H),3.94(s,2H),3.03(q,J＝7.3Hz,2H),1.38(t,J＝8.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底微波小瓶添加36(711mg，2.82mmol，1.2当量)、乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(364mg，2.35mmol，1当量)和TsOH(22mg，0.12mmol，0.05当量)，随后添加正丁醇(360μL，6.5M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至130℃并搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供黄色油状的37(409mg，1.19mmol)，分离得率51％。
Rf(10:l CH2Cl2/MeOH)＝0.50；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.18(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(d,J＝2.3Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(q,J＝7.2Hz,6H).
步骤3.
根据常规程序1F，使用37(409mg，1.19mmol)进行38的合成以提供棕色固体状的38(225mg，0.62mmol，52％)。
Rf(3:1己烷/EtOAc)＝0.33；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.39(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4.
根据常规程序1I，使用38(225mg，0.62mmol，1当量)和NaSH·2H2O(155mg，1.68mmol，2.7当量)进行39的合成以提供绿色固体状的39(205mg，0.57mmol，92％)。
Rf(20:1CH2Cl2/MeOH)＝0.31；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.29(s,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,2H),7.39(d,J＝5.4Hz,2H),7.23(s,1H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.04(q,J＝6.6Hz,2H),1.43-1.37(m,6H)。
步骤5.
根据常规程序1A，使用39(205mg，0.57mmol，1当量)和LiOH(49mg，2.05mmol，3.6当量)进行40的合成以提供粗的40，其直接在下一步中使用。
步骤6.
根据常规程序1H，使用粗的40、NEt3(58mg，79μL，0.57mmol，1当量)、BPC(224mg，0.57mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(79mg，77μL，0.57mmol，1当量)和NEt3(58mg，79μL，0.57mmol，1当量)进行SR-34831(41)的合成以提供黄色固体状的SR-34831(41)(105mg，0.23mmol，40％)。
Rf(5:1CH2Cl2/MeOH)＝0.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(s,1H),4.11(t,J＝7.0Hz,2H),3.42(q,J＝6.7Hz,2H),3.06(q,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,3H),2.08(p,J＝6.9Hz,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 453[M+H]+
实施例15：SR-34953
步骤1.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底微波小瓶添加甲基4-氧代四氢噻吩-3-羧酸酯(3.00g，18.7mmol，1当量)，随后添加MeCN(13.4mL，1.4M)。向所述混合物添加盐酸羟胺(1.30g，18.7mmol，1当量)并密封小瓶。将所述反应混合物加热至85℃并搅拌1小时。在使所述混合物冷却至室温后，通过真空过滤收集所得沉淀物并用Et2O清洗以提供棕色固体状的42(2.81g，17.9mmol)，得率96％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.08(s,1H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI):m/z158[M+H]+
步骤2.
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒和冷凝器且用氩气吹扫的火焰-干燥的250mL圆底烧瓶添加42(2.59g，16.5mmol，1当量)和丙二酸(1.71g，16.5mmol，1当量)，随后添加POCl3(50ml，0.33M)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。将所述混合物冷却至室温，然后倒在碎冰上。当冰熔化时，所述混合物是中和的固体NaHCO3。用CH2Cl2提取混合物(3×100mL)。用H2O(150mL)清洗合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12％至100％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供白色固体状的43(930mg，3.55mmol)，分离得率22％。
Rf(1:1己烷/EtOAc)＝0.69；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.44(s,1H),4.00(s,3H)。
步骤3.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底微波小瓶添加43(530mg，2.02mmol，1当量)、(4-乙氧苯基)硼酸(369mg，2.22mmol，1.1当量)、Na2CO3(643mg，6.07mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(234mg，0.20mmol，10mol％)，随后添加PhMe(17mL)、EtOH(11ml)和H2O(5.3mL，总计0.06M)。用鼓泡的氩气对混合物脱气15分钟。将小瓶密封，并将混合物加热至120℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过柱色谱法(4％至34％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供黄色固体状的44(677mg，1.95mmol)，分离得率96％。
Rf(5:1己烷/EtOAc)＝0.37；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),4.02(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4.
根据常规程序1I，使用44(677mg，1.95mmol，1当量)和NaSH·2H2O(484mg，5.27mmol，2.7当量)进行45的合成以提供黄色固体状的45(469mg，1.42mmol，73％)。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.05；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(s,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,2H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 332[M+H]+
步骤5.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加45(56mg，0.17mmol，1当量)，然后添加POCl3(1.7mL，0.1M)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。在微波小瓶中真空浓缩混合物以提供粗的46，其直接在下一步中使用。
步骤6.
将含有粗的46的小瓶配备橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒并用氩气吹扫。在CH2Cl2(3.5mL，0.04M)中吸收残余物。将所述混合物冷却至0℃并作为CH2Cl2中的溶液(3.5mL，0.04M)滴加NEt3(34mg，47μL，2当量，0.34mmol)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(26mg，25μL，1.1当量，0.19mmol)。使所述混合物加热至室温并搅拌2小时。真空浓缩混合物并在NaHCO3的饱和水溶液(15mL)中吸收所得粗残余物。用EtOAc萃取混合物(3×15mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供棕色固体状的SR-34953(47)(37mg，0.08mmol)，分离得率48％。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.43；1H NMR(400MHz,CDCl3+1％ TMS)δ10.01(t,J＝5.5Hz,1H),8.74(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.74(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝1.1Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(q,J＝6.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.15(p,J＝6.8Hz,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z453[M+H]+
实施例16：SR-34954
步骤1.
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向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶添加21(2.11g，1.85mL，8.93mmol，1当量)，随后添加苯(8.0mL)和MsOH(80μL，总计1.1M)。向所述混合物添加乙基2-氨基苯甲酸酯(1.47g，1.32mL，8.93mmol，1当量)。将小瓶密封，并将所述混合物加热至80℃并搅拌40小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。在PhOPh(16mL)中吸收所得粗残余物。
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加PhOPh(40mL)。将PhOPh加热至255℃并滴加来自第一步的PhOPh溶液。将混合物在255℃搅拌4小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12％至100％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化所得粗残余物以提供黄色固体状的48(177mg，0.53mmol)，分离得率6％。
Rf(1:1己烷/EtOAc)＝0.16；1H NMR(400MHz,CDCl3+1％ TMS)δ12.21(s,1H),8.65(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.41(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),1.49-1.45(m,6H)；LC-MS(ESI):m/z 338[M+H]+
步骤2.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加48(100mg，0.30mmol，1当量)，然后添加PhMe(4.9mL，0.06M)。向所述混合物添加劳森(Lawesson)试剂(180mg，0.45mmol，1.5当量)并密封小瓶。将所述混合物加热至115℃并搅拌24小时。在使所述混合物冷却至室温后，添加H2O(15mL)，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取所述混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(0％至20％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供红色固体状的49(77mg，0.22mmol)，分离得率74％。
Rf(CH2Cl2)＝0.52；1H NMR(400MHz,CDCl3+1％ TMS)δ13.07(s,1H),9.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),4.51(q,J＝6.9Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.46(m,6H)。
步骤3.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的锥形微波小瓶添加49(77mg，0.22mmol，1当量)，随后添加EtOH(380μL)和H2O(380μL，总计0.29M)。向所述混合物添加KOH(40mg，0.72mmol，3.3当量)。将小瓶密封，并将所述混合物加热至80℃并搅拌2小时。在用1.0M HCl水溶液酸化至pH 2之前，将混合物冷却至室温。通过真空过滤收集所得沉淀物并用H2O清洗以提供红色固体状的50(54mg，0.17mmol)，得率76％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.93(d,J＝9.3Hz,1H),8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝9.3Hz,2H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的锥形微波小瓶中添加50(54mg，0.17mmol，1当量)，然后添加DMF(880μL，0.15M)。向所述混合物添加i-Pr2NEt(64mg，87μL，0.50mmol，3当量)、HATU(95mg，0.25mmol，1.5当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(25mg，25μL，0.18mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至75℃并搅拌16小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过柱色谱法(1％至12％ MeOH在CHCl3中的溶液)纯化所得粗残余物以提供白色固体状的SR-34954(51)(4mg，0.09mmol)，分离得率5％。
Rf(15:1CHCl3/MeOH)＝0.15；1H NMR(400MHz,CDCl3+1％ TMS)δ11.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.93(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.47(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.66(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.87(s,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(q,J＝6.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.19(p,J＝6.7Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例17：SR-35435
步骤1.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的50mL圆底烧瓶添加甲基3-乙酰基-2-羟基苯酸酯(1.00g，5.15mmol，1当量)和4-乙氧基苯甲醛(773mg，716μL，5.15mmol，1当量)，随后添加EtOH(10.3mL，0.5M)。将所述混合物加热至50℃并滴加NaOH水溶液(2.68g，50wt％，5.4mL，66.9mmol，13当量)。将混合物冷却至室温并搅拌48小时。将所述混合物倒在冰上并用1.0MHCl水溶液中和(5mL)。通过真空过滤收集所得沉淀物并用H2O清洗以提供黄色固体状的52(1.48g，4.74mmol)，得率92％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝15.8Hz,1H),7.54(d,J＝15.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)
步骤2.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加52(225mg，0.72mmol，1当量)，然后添加DMSO(7.2mL，0.1M)。向所述混合物添加碘(18mg，0.07mmol，0.1当量)。将混合物加热至110℃并搅拌1.5小时。将所述混合物冷却至室温，然后用1.0M HCl水溶液中和。用EtOAc萃取混合物(3×30mL)。用盐水清洗合并的有机层(30mL)，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供粗的53，其直接在下一步中使用。用于制备中间体，如化合物53的一般方法中的适当改变使用了苯酚的酸性氯化物酰基化，以及随后的环形成。36
步骤3.
根据常规程序1H，使用粗的53、NEt3(73mg，101μL，0.72mmol，1当量)、BPC(284mg，0.72mmol，1当量)、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(100mg，98μL，0.72mmol，1当量)和NEt3(73mg，101μL，0.72mmol，1当量)进行SR-35434(54)的合成以提供黄色固体状的SR-35434(54)(164mg，0.38mmol，53％)。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.36；1H NMR(400MHz,CDCl3+1％ TMS)δ8.07-8.00(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(t,J＝5.4Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.50(s,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),4.01(t,J＝7.1Hz,2H),3.63(q,J＝6.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.17(p,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例18：SR-35435
步骤1.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加来自以上实施例的SR-35434(54)(100mg，0.22mmol，1当量)，随后添加吡啶(5.6mL，0.04M)。向所述混合物添加劳森(Lawesson)试剂(90mg，0.22mmol，1当量)。将小瓶密封，并将反应混合物加热至130℃并搅拌2小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。立即通过柱色谱法(2％至18％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供红色固体状的SR-35435(55)(80mg，0.17mmol)，分离得率77％。
Rf(10:l CH2Cl2/MeOH)＝0.30；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.14(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),6.84(t,J＝6.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(t,J＝7.1Hz,2H),3.62(q,J＝6.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.14(p,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例19：SR-34784
步骤1.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的100mL圆底烧瓶中添加乙基2-氨基-1H-吡咯-3-羧酸酯(3.00g，19.5mmol，1当量)，随后添加DMF(32.5mL，0.6M)。将所述混合物冷却至0℃并添加NaH(934mg，60wt％，23.4mmol，1.2当量)。使所述混合物在0℃搅拌30分钟。向所述混合物添加乙基(E)-3-乙氧基丙烯酸脂(3.37g，3.37mL，23.4mmol，1.2当量)并使所述混合物加热至室温并搅拌3小时。用EtOAc(20mL)稀释所述混合物并用1.0M HCl水溶液酸化至pH 7。分离所述混合物，并用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(EtOAc)纯化所得粗残余物以提供紫色固体状的56(2.77g，13.4mmol)，分离得率69％。
Rf(EtOAc)＝0.50；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),6.62(d,J＝3.4Hz,1H),6.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加56(400mg，1.93mmol，1当量)，然后添加CH2Cl2(4.8mL，0.4M)。向所述混合物添加NEt3(781mg，1.08mL，7.72mmol，4当量)并将所述混合物冷却至0℃。向所述混合物添加TsCl(383mg，2.01mmol，1.04当量)。使反应混合物加热至室温并搅拌16小时。用EtOAc(10mL)稀释所述混合物并用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)清洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(20％至100％EtOAc在己烷中的溶液)所得粗残余物以提供棕色固体状的57(533mg，1.47mmol)，分离得率76％。
Rf(1:1己烷/EtOAc)＝0.46；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),7.08(d,J＝3.3Hz,1H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 383[M+Na]+
步骤3.
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加57(150mg，0.42mmol，1当量)、(4-乙氧苯基)硼酸(104mg，0.62mmol，1.5当量)、K3PO4(177mg，0.83mmol，2当量)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol，10mol％)和2-(二环己基膦)联苯(29mg，0.08mmol，20mol％)，随后添加1,4-二噁烷(5.2mL，0.08M)。密封小瓶，并用鼓泡的氩气对混合物脱气30分钟。将混合物加热至80℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用硅藻土过滤，用丙酮漂洗。真空浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(8％至66％ EtOAc在己烷中的溶液)所得粗残余物以提供白色固体状的58(127mg，0.41mmol)，分离得率98％。
Rf(2:1己烷/EtOAc)＝0.27；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),1.49-1.43(m,6H).
步骤4.
根据常规程序1A，使用58(114mg，0.37mmol，1当量)和LiOH(32mg，1.32mmol，3.6当量)进行59的合成以提供黄色固体状的59(85mg，0.30mmol，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝7.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)
LC-MS(ESI):m/z 283[M+H]+
步骤5.
根据常规程序1B，使用59(40mg，0.14mmol，1当量)、EDC·HCl(33mg，0.17mmol，1.2当量)、HOBt(26mg，0.17mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(37mg，49μL，0.28mmol，2当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(22mg，21μL，0.16mmol，1.1当量)进行SR-35784(60)的合成以提供黄色固体状的SR-35784(60)(34mg，0.08mmol，59％)。
Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.27；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(q,J＝6.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.14(p,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)LC-MS(ESI):m/z 404[M+H]+
实施例20：SR-35785
向配备有橡胶隔片和特氟隆涂层搅拌棒且用氩气吹扫的火焰干燥的15mL圆底烧瓶中添加53(100mg，0.32mmol，1当量)，随后添加CH2Cl2(3mL)和DMF(3mL，总计0.05M)。向所述混合物依次添加EDC·HCl(68mg，0.35mmol，1.1当量)、HOBt(62mg，0.32mmol，1当量)、NEt3(78mg，108μL，0.77mmol，2.4当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇盐酸盐(57mg，0.32mmol，1当量)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(0％至6％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所得粗残余物以提供黄色固体状的SR-35785(61)(34mg，0.08mmol)，分离得率24％。
Rf(30:1CH2Cl2/MeOH)＝0.12；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(s,1H),6.85(s,1H),6.79(s,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),4.03(t,J＝6.9Hz,2H),2.38(d,J＝1.6Hz,3H),2.27(p,J＝6.4Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例21：SR-33781
步骤1.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加42(2.81g，17.9mmol，1当量)，然后添加乙酰醋酸乙酯(30mL，0.6M)。将空气冷凝器安装到烧瓶上，并将反应混合物加热至180℃并搅拌2小时。将混合物冷却至室温并静置16小时。通过真空过滤收集所得沉淀物，用Et2O清洗以提供灰色固体状的66(2.30g，10.3mmol)，得率58％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.71(s,1H),6.34(s,1H),3.90(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤2.
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒并吹扫氩气的火焰-干燥的圆底微波小瓶中添加66(1.16g，5.20mmol，1当量)，随后添加POCl3(19mL，0.27M)。将小瓶密封，并将混合物加热至110℃并搅拌2小时。将所述混合物冷却至室温，然后倒在冰上。用EtOAc萃取混合物(3×30mL)。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)清洗合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将所得粗固体与Et2O一起研磨以提供黄白色固体状的67(987mg，4.08mmol)，得率79％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(8.79,1H),7.43(s,1H),4.02(s,3H),2.75(s,3H)。
步骤3.
向配备有橡胶隔片、特氟隆涂层搅拌棒和冷凝器且用氩气吹扫的火焰-干燥的250mL圆底烧瓶中添加67(500mg，2.07mmol，1当量)、苯并[d][1,3]二氧-5-基硼酸(412mg，2.48mmol，1.2当量)、K3PO4(1.32g，6.21mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(76mg，0.10mmol，5mol％)，随后添加DME(82mL，0.025M)。将混合物加热至90℃并搅拌6小时，然后使其冷却至室温。将所述混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc萃取(3×100mL)。用H2O(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(6％至50％ EtOAc在己烷中的溶液)所得粗残余物以提供白色固体状的68(368mg，1.12mmol)，分离得率54％。
Rf(3:1己烷/EtOAc)＝0.45；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.56(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.03(s,2H),4.03(s 3H),2.65(s,3H)。
步骤4.
向配备有特氟隆涂层搅拌棒的圆底微波小瓶中添加68(368mg，1.12mmol，1当量)，随后添加EtOH(5mL)和H2O(3mL，总计0.13M)。向所述混合物添加NaOH(180mg，4.50mmol，4当量)并密封小瓶。将所述混合物加热至80℃并搅拌2小时。将所述混合物冷却至室温，然后真空浓缩。在H2O(10mL)中吸收所得粗固体并用浓HCl酸化至pH 2。将混合物搅拌10分钟，并通过真空过滤收集所得沉淀物并用H2O清洗以提供黄色固体状的69(320mg，1.02mmol)，得率91％，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.98(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.13(s,2H),2.67(s,3H)。
步骤5.
根据常规程序1B，使用69(200mg，0.64mmol，1当量)、EDC·HCl(147mg，0.77mmol，1.2当量)、HOBt(117mg，0.77mmol，1.2当量)、i-Pr2NEt(165mg，220μL，1.28mmol，2当量)和3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(98mg，95μL，0.70mmol，1.1当量)进行SR-33781(70)的合成以提供白色固体状的SR-33781(70)(40mg，0.09mmol，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(t,J＝5.7Hz,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.08-7.06(m,2H),6.72(s,1H),6.12(s,2H),3.99(t,J＝7.0Hz,2H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H),2.20(s,3H),2.05(p,J＝8.2Hz,2H)。
实施例22：细胞存活率测定
下表示出了对于实践本发明的方法有用的化合物的具体实例的结构，以及相应数据，如化合物标识符和生物学结果。
在评价化合物防止由于通过错误折叠的蛋白质TPrP所诱导的NAD剥夺所造成的神经元死亡的能力的细胞存活率测定中定量测试化合物的生物活性。对于每种化合物，在TPrP神经保护测定中建立剂量-反应谱。将PK1成神经细胞瘤细胞(～1000个细胞/孔，96-孔板)暴露于5μg/ml的TPrP和在2nM至2.7μM的范围内的剂量下的化合物4天。如Zhou等人,Proc Natl Acad Set USA 109,3113-3118(2012)1中所述，制备TPrP。在0.5％ DMSO最终浓度中所指明的剂量下添加化合物。使用/>(Promega)测量细胞存活率。确定有效浓度(EC50值)。表4示出了本文所描述的化合物的TPrP EC50。图1示出了剂量-反应活性曲线。
实施例23：微粒体稳定性测定
在人和小鼠的肝微粒体中确定了一些测试化合物的代谢稳定性。将所述化合物与1mg/ml人或小鼠肝微粒体在37℃，在连续振荡下培育。在5分钟至2小时之间的多个时间点除去等份，并加入乙腈淬灭反应和沉淀蛋白。然后，将样品离心通过0.45μm过滤板，并通过LC-MS/MS确定半衰期。表4示出了测试化合物的微粒体稳定性≥15分钟。
实施例24：NAMPT激活测定
在比色NAMPT活性测定(AbCam ab221819)中测试了一些测试化合物激活人NAMPT的能力。根据生产商的说明书进行测定。对于化合物SR229，通过用小鼠NAMPT替换人NAMPT测量小鼠NAMPT活性(Fisher Scientific AG-40B0179-C050)。通过下式计算酶活性率：((T2时的A)-(T1时的A))/(T2-T1)，其中A是每个时间点T(min)时的OD450。图2示出了激活曲线的实例。图2还示出了与基线(CTRL，无化合物)相比的激活率。表4示出了对于测试化合物，在1μM化合物时，NAMPT激活≥10％。
表4
/>
/>
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Claims (61)

1.一种具有式(X)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A是取代的或未取代的亚杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂芳基；
L1是-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；
L2是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；
每个R1A、R1B和R1C独立地为氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-OR1D、-SR1D、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；或者R1B和R1C与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；
R2是氢或者取代的或未取代的烷基；
每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-OR3F、-SR3F、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；R3A和R3B任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3B和R3C任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R3C和R3D任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3D和R3E任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
每个X1和X3独立地为-F、-Br、-Cl或-I；且
每个R1D和R3F独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(XI)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
W1是-CR4AR4B-、-NR4C-、-O-或-S-；
W2是＝O或＝S；
W3是＝N-或＝CH-；
每个R4A、R4B和R5独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
每个R4C和R5D独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中W1是-NR4C-或-O-。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的化合物，其中L1是-C(O)-或-C(S)-。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-1)或式(I-b-1)的结构
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)或式(I-d)的结构，
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中R4C是氢或甲基。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物，其中R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
条件是：
(i)R5A是取代的或未取代的亚环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，R5B是-NH-(CO)-R5C或-C(O)-NH-R5C，且R5C是氢或者取代的或未取代的烷基；或者
(ii)R5A是键且R5B是卤素。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)或式(III-b)的结构，
14.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a-1)、式(III-a-2)、式(III-b-1)或式(III-b-2)的结构，
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
16.根据权利要求12和15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-c)的结构，
其中R5B是卤素。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的化合物，其中R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
19.根据权利要求13、14和16中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
W4是-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)或式(IV-b)的结构，
23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
W5是＝O或＝S；
W6是-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)、(V-b)、式(V-c)或式(V-d)的结构，
28.根据权利要求26至27中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物，其中R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
W5是＝O或＝S；
W6是-NH-、-O-或-S-；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)、式(VI-b)、式(VI-c)、式(VI-d)、式(VI-e)或式(VI-f)的结构，
/>
34.根据权利要求32至33中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物，R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的化合物，R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
n为1至5的整数；
R5独立地为氢、-OR5D、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
R5D是氢或者取代的或未取代的烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的结构，所述化合物具有式(VII-a)的结构，
39.根据权利要求37至38中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的化合物，其中R1A是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3；且R1B和R1C是氢。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)，
或其药学上可接受的盐，
其中n是1至5的整数。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII-a)，
或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII-b)，
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的化合物，其中R3C是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3或-OCF3。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的化合物，其中每个R1A、R1B和R1C独立地为氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CF3或-OCF3。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表1至3中的任何化合物。
50.一种药物组合物，包含权利要求1至49中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐形式、其异构体或其晶体形式。
51.一种在受试者中抑制NAD消耗和/或提高NAD合成的方法，包括向所述受试者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中通过激活酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶实现提高NAD合成。
53.一种防止或抑制患者中NAD耗尽的方法，或者改善与患者中NAD代谢的改变有关的状况的方法，包括向所述患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
54.一种针对患者中错误折叠的蛋白质的毒性提供保护的方法，包括向所述患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
55.一种预防或治疗患者中退行性疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述退行性疾病是与错误折叠的蛋白质引起的神经变性和/或NAD耗尽有关的外周淀粉样变性或神经退行性病症。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述退行性疾病是克罗伊茨费尔特-雅各布病或其它朊病毒疾病、帕金森氏病、路易体痴呆病、多系统萎缩症或其它共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆或其它τ蛋白病、多发性硬化症、慢性创伤性脑病、ATTR、脑缺血或轴突病变。
58.一种预防或治疗患者中视网膜疾病的方法，包括向所述患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
59.一种预防或治疗患者中糖尿病、非酒精性脂肪肝病或其它代谢疾病的方法，包括向所述患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
60.一种预防或治疗患者中肾病的方法，包括向所述患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
61.一种减轻衰老对健康的影响的方法，包括向患者施用有效剂量的权利要求1至49中任一项所述的化合物。
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