CN117451858A - 一种匹伐他汀钙对映异构体的检测方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种匹伐他汀钙对映异构体的检测方法和其应用。所述方法采用高效液相色谱法，供试品的提取溶剂为低级醇‑酸溶液。本发明通过科学筛选并优化匹伐他汀钙制剂的提取溶剂，优化高效液相色谱法的检测条件，实现了匹伐他汀钙对映异构体的有效分离与检测，且灵敏度高，易操作，专属性好，利于匹伐他汀钙制剂的质量控制，保障药品质量及安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种匹伐他汀钙对映异构体的检测方法和其应用。
背景技术
匹伐他汀钙是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，具有良好的降血脂作用。
匹伐他汀钙分子中含有2个手性中心，在制备过程中不可避免的会生成对应异构体，其对映异构体被列为匹伐他汀钙的杂质。为了保障临床用药的安全性，通常需要控制制剂产品中的杂质含量，由于杂质含量较低，杂质检测方法的准确度、精密度尤为重要。
本申请的发明人在进行匹伐他汀钙片剂的分析方法学验证时发现，制剂中匹伐他汀钙对映异构体的回收率不合格。CN1790012A公开了一种匹伐他汀钙及其光学异构体的分离检测方法，采用高效液相色谱法，以三(3,5-二甲苯基)-氨基甲酸酯直链淀粉为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇(含有机酸)溶液为流动相，其并未关注到回收率的问题。
鉴于此，本发明提供一种匹伐他汀钙对映异构体的检测方法，以保障匹伐他汀钙制剂中对应异构体杂质的准确检测。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种高效液相色谱法检测匹伐他汀钙制剂中匹伐他汀钙对映异构体的方法，所述方法中供试品的提取溶剂为低级醇-酸溶液。
本发明的优选技术方案中，所述供试品的提取溶剂中的低级醇选自甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述供试品的提取溶剂中的酸选自高氯酸、磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸钠、三氟乙酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述供试品的提取溶剂中酸的浓度为0.005-0.15％，优选为0.01-0.1％。
本发明的优选技术方案中，所述高效液相色谱法中色谱柱为直链淀粉涂敷型色谱柱。
本发明的优选技术方案中，所述色谱柱选自3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生化的直链淀粉涂敷型、3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯衍生化的直链淀粉涂敷型、3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯衍生化的直链淀粉涂敷型、(s)-α-苯乙基氨基甲酸酯衍生化的直链淀粉涂敷型的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述色谱柱规格为50*2.1mm、100*2.1mm、100*4.6mm、150*3mm、150*4.6mm、250*3mm、250*4.6mm中的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述色谱柱填料粒径为2μm、3μm、5μm中的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述高效液相色谱法中流动相为正己烷与低级醇的混合溶液。
本发明的优选技术方案中，所述流动相中正己烷与低级醇的比例为80:20-90:10。
本发明的优选技术方案中，所述流动相中正己烷与低级醇的比例为85:15-90:10。
本发明的优选技术方案中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述流动相中添加酸，所述酸的体积占流动相总体积的0.5-1.5‰。
本发明的优选技术方案中，所述酸的体积占流动相总体积的0.8-1.2‰。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自高氯酸、磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸钠、三氟乙酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述流动相中进一步添加碱，所述碱的体积占流动相总体积的0.1-1.0‰。
本发明的优选技术方案中，所述碱的体积占流动相总体积的0.2-0.6‰。
本发明的优选技术方案中，所述碱选自三乙胺、二乙胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述流动相的流速为0.5-2.0ml/min，优选0.5-1.5ml/min，更优选0.8-1.2ml/min。
本发明的优选技术方案中，进样量为5-20μl，优选为5-15μl。
本发明的优选技术方案中，柱温为25-45℃，优选25-35℃。
本发明的优选技术方案中，检测波长为220-260nm，优选为230-250nm。
本发明的另一目的在于提供本发明高效液相色谱法在匹伐他汀钙制剂的质量控制中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述匹伐他汀钙制剂选自匹伐他汀钙固体制剂或液体制剂。
本发明的优选技术方案中，所述匹伐他汀钙固体制剂选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、干混悬剂、微丸中的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述匹伐他汀钙液体制剂选自口服液、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、混悬剂中的任一种。
除非另有说明，本发明中所述“对映异构体”均指匹伐他汀钙对映异构体。本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明通过科学筛选并优化匹伐他汀钙制剂的提取溶剂，优化高效液相色谱法的检测条件，实现了匹伐他汀钙对映异构体的有效分离与检测。本发明的高效液相色谱法灵敏度高，易操作，可用于匹伐他汀钙对映异构体的监控。
2、本发明的高效液相色谱法具有专属性好，利于匹伐他汀钙制剂的质量控制，保障药品质量及安全性，且简便易行，利于降低生产检测成本，符合工业化、规模化生产的相关要求。
附图说明
附图1实施例1高效液相色谱图；
附图2实施例2高效液相色谱图；
附图3实施例3高效液相色谱图；
附图4实施例4高效液相色谱图；
附图5实施例5高效液相色谱图；
附图6对比例1高效液相色谱图。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
具体实施方式中,检测方法照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
实施例1-5本发明检测方法
(1)溶液配制(可等浓度或同比例配制)
流动相、供试品提取溶剂按表1配制：
表1
供试品溶液：取匹伐他汀钙片剂10片，研细，取细粉适量，加提取溶剂适量，超声溶解，用提取溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，既得；
对照品溶液：取匹伐他汀钙对照品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，既得；系统适用性溶液：取匹伐他汀钙对照品和匹伐他汀钙对映异构体各适量，加无水乙醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml中约含匹伐他汀钙0.5mg，匹伐他汀钙对映异构体0.5μg的溶液，既得；
(2)色谱条件
色谱柱：直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)
流动相、提取溶剂：见表1
DAD检测器，检测波长244nm，流速1.0ml/min，柱温30℃，进样体积10μl；
(3)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，按外标法计算，实施例3-5回收率分别为96.0％、110.2％和105.1％，均在90％-115％之间。测得高效液相色谱图见附图1-5。
(4)进样精密度
精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪检测，连续进样6次，进样精密度结果见表2。
表2
| 序号 | 对映异构体保留时间(min) | 峰面积 |
| 1 | 11.940 | 19350 |
| 2 | 11.940 | 19280 |
| 3 | 11.931 | 19963 |
| 4 | 11.935 | 18739 |
| 5 | 11.915 | 19347 |
| 6 | 11.922 | 18835 |
| 平均值 | 11.931 | 19252 |
| RSD(％) | 0.08 | 2.28 |
由表2结果可知，对照溶液连续进样6针，匹伐他汀钙对映异构体保留时间RSD值为0.08％，峰面积RSD值为2.28％，说明进样精密度良好。
实施例6本发明检测方法的检测限(LOD)与定量限(LOQ)
取匹伐他汀钙及对映异构体各适量，加溶剂适量溶解，并逐级稀释，使信噪比约为10:1时的溶液作为定量限溶液。继续稀释，使信噪比约为3:1时的溶液作为检测限溶液。
色谱条件同实施例1，精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，试验结果见表3、表4。
表3检测限结果
表4定量限结果
由表3、表4可知，匹伐他汀钙对映异构体定量限S/N＞10，定量限浓度约为供试品浓度(0.5mg/ml)的0.02％。匹伐他汀钙对映异构体检测限S/N＞3，检测限浓度约为供试品浓度(0.5mg/ml)的0.005％。该方法灵敏度较好。
实施例7本发明检测方法准确度试验
对映异构体定位溶液：取对映异构体适量，加无水乙醇适量，超声使溶解，用无水乙醇稀释制成每1ml溶液中约含对映异构体5μg的溶液。
对映异构体对照品溶液：取对映异构体定位溶液5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对映异构体对照品溶液。(0.5μg/ml)
供试品溶液：取本品40片，称重，研细，取细粉约625mg，精密称定，置20ml量瓶中，加提取溶剂10ml，超声10min，放冷至室温，提取溶剂稀释至刻度，摇匀，聚四氟乙烯滤膜(0.45μm,25mm)滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液,即得。
20％样品溶液：取本品细粉约625mg，精密称定，置20ml量瓶中，加提取溶剂10ml，超声10min，放冷至室温，精密量取对映异构体对照品溶液4ml，同置20ml量瓶中，提取溶剂稀释至刻度，摇匀，聚四氟乙烯滤膜(0.45μm,25mm)滤过，弃去初滤液(1ml)，取续滤液即得，平行配制3份。
50％样品溶液：取本品细粉约625mg，精密称定，置20ml量瓶中，加提取溶剂10ml，超声10min，放冷至室温，精密量取对映异构体定位溶液1ml，同置20ml量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用聚四氟乙烯滤膜(0.45μm,25mm)滤过，弃去初滤液(1ml)，取续滤液即得，平行配制3份。
100％样品溶液：取本品细粉约625mg，精密称定，置20ml量瓶中，加提取溶剂10ml，超声10min，放冷至室温，精密量取对映异构体定位溶液2ml，同置20ml量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用聚四氟乙烯滤膜(0.45μm,25mm)滤过，弃去初滤液，取续滤液即得，平行配制3份。
150％样品溶液：取本品细粉约625mg，精密称定，置20ml量瓶中，加提取溶剂10ml，超声10min，放冷至室温，精密量取对映异构体定位溶液3ml，同置20ml量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用聚四氟乙烯滤膜(0.45μm,25mm)滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液即得，平行配制3份。
分别精密量取上述样品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。计算回收率。
表5
由表5可知，50％-150％加样溶液的回收率在90％-108％之间，20％-150％加样溶液的平均回收率为100.3％，RSD值为3.10％，该方法准确度良好。
对比例1
(1)色谱条件：
流动相：正己烷：无水乙醇：三氟乙酸(880：120：1)
色谱柱：直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)
匹伐他汀钙对映异构体溶液：取对映异构体适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含对映异构体0.5μg的溶液。
紫外检测器，检测波长244nm，流速1.0ml/min，柱温30℃，进样体积10μl；
(3)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。峰型较差，灵敏度低，限度浓度(0.5ug/ml)的对映异构体溶液进样后，未检测出对映异构体峰，相当于限度浓度100倍(50ug/ml)的溶液的高效液相谱图见附图6。
对比例2不同提取溶剂的检测结果
流动相、色谱条件同实施例2，不同提取溶剂与高效液相检测结果见表6。
表6
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种高效液相色谱法检测匹伐他汀钙制剂中匹伐他汀钙对映异构体的方法，所述方法中供试品的提取溶剂为低级醇-酸溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，所述供试品的提取溶剂中的低级醇选自甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇中的任一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述供试品的提取溶剂中的酸选自高氯酸、磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸钠、三氟乙酸中的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，所述供试品的提取溶剂中酸的浓度为0.005-0.15％，优选为0.01-0.1％。
5.根据权利要求1所述的方法，所述高效液相色谱法中色谱柱为直链淀粉涂敷型色谱柱。
6.根据权利要求1所述的方法，所述高效液相色谱法中流动相为正己烷与低级醇的混合溶液，所述流动相中正己烷与低级醇的比例为80:20-90:10，优选85:15-90:10。
7.根据权利要求3所述的方法，所述流动相中添加酸，所述酸的体积占流动相总体积的0.5-1.5‰，优选0.8-1.2‰。
8.根据权利要求7所述的方法，所述流动相中进一步添加碱，所述碱的体积占流动相总体积的0.1-1.0‰，优选0.2-0.6‰。
9.根据权利要求8所述的方法，所述碱选自三乙胺、二乙胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的任一种或其组合。
10.权利要求1-9任一所述的方法在匹伐他汀钙制剂的质量控制中的应用。
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