CN117447535A - 磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117447535A CN202311247265.7A CN202311247265A CN117447535A CN 117447535 A CN117447535 A CN 117447535A CN 202311247265 A CN202311247265 A CN 202311247265A CN 117447535 A CN117447535 A CN 117447535A
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邢玉龙
王科
汪建刚
罗晓勇
蔡成书
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Sichuan Aobang Gude Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用，所述制备方法包括以下步骤：化合物XZ19001‑03‑Z01与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；所述催化剂包括三氟甲磺酸和/或其衍生物。本发明不仅制备方法简单，而且目标产物的选择性高，得到的目标产物纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于目标产物的需求。

Description

磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药、化学技术领域，具体涉及一种可磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用。
背景技术
磺达肝癸钠是一种新型的高选择性的Xa因子抑制剂，是一种纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，它主要通过抗凝血酶(ATⅢ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸钠含有五个糖结构单元，它的硫酸盐基团能与ATⅢ专一而牢固的结合，是凝血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液(Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制生产的第一个靶向抗Xa因子抑制剂，于2002获得美国FDA批准，2011年12月获得EMEA批准。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、不良反应少、起效快、半衰期长的优点，无血小板减少的副作用，是一种优良的抗凝血药，临床应用无需监测，应用更加简便；对预防术后静脉血栓形成更安全、有效；治疗急性冠状综合征的疗效至少与低分子肝素等同。因此，化学合成制备磺达肝癸钠在整个抗凝领域前景广阔，份额会不断增大。
磺达肝癸钠化学化学结构为(用E、D、C、B、A分别代表从左到右的5个单糖片段)，其糖苷键构型从左至右依次为α、β、α、α、α构型，如下结构式所示：
任何影响药物纯度的物质统称为杂质，药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。杂质的研究包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度；这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于磺达肝癸钠化合物分子结构比较复杂，在合成反应过程中会有多种杂质生成，尤其是糖苷键异构体杂质的控制较难，糖苷键异构体杂质与磺达肝癸钠结构又有相似的地方，从而导致杂质的分离难度相当大。糖苷键异构体杂质的获得及控制，对于磺达肝癸钠质量控制非常重要，因此，有必要对糖苷键异构体杂质进行全面研究和严格的质量控制，从而保证磺达肝癸钠的药品质量可靠，患者用药安全。而对于磺达肝癸钠的杂质的研究需要有足够的杂质产品，目前大部分杂质产品主要是通过分离提纯得到，经分离提纯得到的杂质产品不仅纯度低，而且分离提纯难度大，很难满足研究的需要，因此，急需提供一些更容易获得杂质产品尤其是高纯度杂质产品的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用，本发明不仅制备方法简单，而且目标产物化合物XZ19001-04-Z09的选择性高，得到的化合物XZ19001-04-Z09纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于化合物XZ19001-04-Z09的需求。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
第一方面，本发明提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法，所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质包括化合物XZ19001-04-Z09，其中，所述化合物XZ19001-04-Z09为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-O-(2-叠氮基-3,6-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷，具有如下式Ⅰ所示的结构：
所述制备方法包括以下步骤：
化合物XZ19001-03-Z01与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
其中，所述化合物XZ19001-03-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯，具有如下式Ⅱ所示的结构：
所述糖化合物XZ19001AB为O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷，具有如下式Ⅲ所示的结构：
所述催化剂包括三氟甲磺酸和/或其衍生物。
在本发明的一些实施方式中，所述三氟甲磺酸的衍生物包括三氟甲磺酸三甲基硅脂(C4H9F3O3SSi)、三氟甲磺酸银(CAgF3O3S)、三氟甲磺酸酐(C2F6O5S2)等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述糖化合物XZ19001AB与所述化合物XZ19001-03-Z01的摩尔比为(80～150):100，优选为(100～120):100。
在本发明的一些实施方式中，所述催化剂与所述化合物XZ19001-03-Z01的摩尔比为(60～120):100，优选为(70～100):100。
在本发明的一些实施方式中，所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h。
在本发明的一些实施方式中，所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的用量为本反应的固体底物的10～50倍重量。
在本发明的一些实施方式中，所述固体底物包括化合物XZ19001-03-Z01与糖化合物XZ19001AB。
在本发明的一些实施方式中，所述糖苷化对接反应在无水条件下进行；优选地，所述糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行；更优选地，所述干燥剂包括分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙等中一种或多种；进一步优选地，所述干燥剂与所述化合物XZ19001-03-Z01的质量比为(40～100):100，优选为(50～80):100。
在本发明的一些实施方式中，所述固体底物包括化合物XZ19001-03-Z01、糖化合物XZ19001AB、干燥剂。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)取化合物XZ19001-03-Z01、糖化合物XZ19001AB、干燥剂、溶剂置于反应器中，搅拌，使混合液体冷却至反应温度，加入催化剂进行反应2～20h。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法还包括在反应结束后进行纯化步骤；更优选地，所述纯化步骤包括：(2)向反应体系中加入三乙胺，搅拌5～15min，然后将体系升温至室温继续搅拌20～40min，过滤除去干燥剂，减压蒸干溶剂，残留物使用硅胶柱纯化，得到高纯度的目标产物。
在本发明的一些实施方式中，所述三乙胺的加入量为所述催化剂摩尔量的1.0～1.8倍，优选为1.2～1.6倍。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中使用硅胶柱纯化是使用体积比PE:EA(石油醚:乙酸乙酯)＝6:1～4:1的洗脱液进行洗脱；优选地，使用体积比PE:EA＝5:1的洗脱液进行洗脱或使用体积比PE:EA＝6:1、5:1、4:1的洗脱液进行梯度洗脱。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物XZ19001-03-Z01可通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001-02-Z01与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
其中，所述化合物XZ19001-02-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖，具有如下式Ⅳ所示的结构：
在本发明的一些实施方式中，所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001-02-Z01的质量比为(15～30):1，优选为(20～25):1。
在本发明的一些实施方式中，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、吡啶、吗啉、三乙胺、氢氧化钠等中一种或多种；优选地，所述碱与所述化合物XZ19001-02-Z01的摩尔比为(5～100):100，优选为(10～80):100。
在本发明的一些实施方式中，所述缩合反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-02-Z01的质量的比值为(10～30)mL:100mg，优选为(15～20)mL:100mg。
在本发明的一些实施方式中，所述缩合反应在无水条件下进行。
在本发明的一些实施方式中，所述缩合反应的条件包括反应温度为-5～40℃，优选为20～40℃；反应时间为2～8h，优选为3～6h。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物XZ19001-02-Z01可通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001-01-Z01与氟化氢吡啶发生置换反应；
其中，所述化合物XZ19001-01-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，具有如下式Ⅴ所示的结构：
在本发明的一些实施方式中，所述氟化氢吡啶与所述化合物XZ19001-01-Z01的质量比为(1～2):1，优选为(1.2～1.5):1。
在本发明的一些实施方式中，所述置换反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种；更优选地，所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-01-Z01的质量的比值为(1～3)mL:1mg，优选为(1.5～2.5)mL:1mg。
在本发明的一些实施方式中，所述置换反应的条件包括反应温度为-10～40℃，优选为10～20℃；反应时间为1～8h，优选为2～6h。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物XZ19001-01-Z01可通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001E1与二糖化合物XZ19001CD在包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
其中，所述化合物XZ19001E1为2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯，具有如下式Ⅵ所示的结构：
所述二糖化合物XZ19001CD为O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，具有如下式Ⅶ所示的结构：
在本发明的一些实施方式中，所述二糖化合物XZ19001CD与所述化合物XZ19001E1的摩尔比为(40～130):100，优选为(50～100):100。
在本发明的一些实施方式中，所述包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂与所述化合物XZ19001E1的摩尔比为(10～30):100，优选为(15～25):100。
在本发明的一些实施方式中，三氟化硼与有机溶剂的络合物中，所述有机溶剂包括乙醚、丁醚、二甲醚、二甲硫醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述三氟化硼与有机溶剂的络合物包括三氟化硼乙醚络合物(C4H10BF3O)、三氟化硼丁醚络合物(C8H18BF3O)、三氟化硼二甲醚络合物(C2H6BF3O)、三氟化硼二甲硫醚络合物(C2H6BF3S)、三氟化硼四氢呋喃络合物(C4H11BF3O)、三氟化硼乙腈络合物(C2H6BF3N)、三氟化硼甲醇络合物(CH4BF3O)等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001-01-Z01的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h，更优选为12h。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001-01-Z01的糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的用量为本反应的固体底物的5～15倍重量。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001-01-Z01的糖苷化对接反应在无水条件下进行；优选地，制备化合物XZ19001-01-Z01的糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行；更优选地，所述干燥剂包括分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙等中一种或多种；进一步优选地，所述干燥剂与所述化合物XZ19001E1的质量比为(100～800):100，优选为(200～600):100。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001-01-Z01包括以下步骤：
1)取化合物XZ19001E1、二糖化合物XZ19001CD和干燥剂置于反应器中，抽换气后用惰性气体保护，向反应器中注入溶剂，搅拌，使混合液体冷却至反应温度，保持10～30min后，加入包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂进行反应2～20h。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001-01-Z01还包括在反应结束后进行纯化步骤；更优选地，所述纯化步骤包括：2)向反应体系中加入三乙胺，，搅拌5～15min，然后将反应体系升温至室温继续搅拌20～40min，对反应液使用硅藻土进行过滤，抽干液体后得到的残留物使用硅胶柱纯化，得到高纯度的目标产物。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述惰性气体包括氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中一种或多种，优选为氮气和/或氩气。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述三乙胺的加入量为所述包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂摩尔量的1.2～1.8倍，优选为1.4～1.6倍。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中使用硅胶柱纯化是使用体积比PE:EA＝8:1～5:1的洗脱液进行洗脱；优选地，使用体积比PE:EA＝7:1的洗脱液进行洗脱或使用体积比PE:EA＝8:1、7:1、6:1、5:1的洗脱液进行梯度洗脱。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物XZ19001E1可通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001E与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
其中，所述化合物XZ19001E为2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖，具有如下式Ⅷ所示的结构：
在本发明的一些实施方式中，所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(300～800):100，优选为(400～600):100。
在本发明的一些实施方式中，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU、吡啶、吗啉、三乙胺、氢氧化钠等中一种或多种；优选地，所述碱与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(5～100):100，优选为(30～80):100。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001E1反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括三氯乙腈、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001E的质量的比值为(10～30)mL:100mg，优选为(15～20)mL:100mg。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001E1的反应条件包括反应的温度为-5～40℃，优选为5～40℃，更优选为10～30℃；反应时间为2～8h，优选为3～6h。
在本发明的一些实施方式中，制备化合物XZ19001E1反应在无水条件下进行。
在本发明的一些实施方式中，包括所述化合物XZ19001-04-Z09的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)制备化合物XZ19001E1：化合物XZ19001E与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
(2)制备化合物XZ19001-01-Z01：步骤(1)得到的化合物XZ19001E1与二糖化合物XZ19001CD在包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
(3)制备化合物XZ19001-02-Z01：步骤(2)得到的化合物XZ19001-01-Z01与氟化氢吡啶发生置换反应；
(4)制备化合物XZ19001-03-Z01：步骤(3)得到的化合物XZ19001-02-Z01与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
(5)制备化合物XZ19001-04-Z09：步骤(4)得到的化合物XZ19001-03-Z01与糖化合物XZ19001AB在包括三氟甲磺酸和/或其衍生物的催化剂存在下进行糖苷化对接反应。
第二方面，本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z09的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质；优选地，所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质中所述化合物XZ19001-04-Z09的纯度达98％以上。
第三方面，本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z09的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法和/或第二方面所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在磺达肝癸钠的研发中的应用。
第四方面，本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z09的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法和/或第二方面所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在化合物XZ19001-04-Z09的衍生物的制备中的应用；优选地，在化合物XZ19001-05-Z08的制备中的应用，其中，所述化合物XZ19001-05-Z08为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-叠氮基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸)-(1→4)-3-O-苄基-2-苄氧基羰基氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷，具有如下式Ⅸ所示的结构：
在本发明的一些实施方式中，化合物XZ19001-05-Z08可通过包括以下步骤的制备方法制备得到：
所述化合物XZ19001-04-Z09在碱的作用下发生水解反应。
在本发明的一些实施方式中，所述水解反应在溶剂中进行；优选地，所述溶剂包括甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、水、甲基四氢呋喃、异丙醇等中一种或多种，优选为甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂；更优选地，所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂中甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:1:05；进一步优选地，所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂与所述化合物XZ19001-04-Z09的质量比为(2～10):1；优选为(4～6):1。
在本发明的一些实施方式中，所述水解反应的条件包括反应温度为-20～35℃，优选为-5～20℃；反应时间为2～10h，优选为5～8h。
在本发明的一些实施方式中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述碱与所述化合物XZ19001-04-Z09的质量比为(2～10):1；优选为(3～8):1。
在本发明的一些实施方式中，化合物XZ19001-05-Z08的制备方法包括如下步骤：
(T1)向反应器中加入化合物XZ19001-04-Z09、四氢呋喃和甲醇，搅拌并降温至0～5℃；
(T2)将碱溶于水中制成碱溶液，然后滴加到(T1)的反应液中，滴加完毕后升温至10～15℃保温反应2～10h；
(T3)将(T2)得到的反应液浓缩至无馏分，优选在20～30℃条件下进行减压浓缩；然后加入二氯甲烷和纯化水，优选二氯甲烷和纯化水的加入体积比为(2～4):1；搅拌均匀后进行分液处理，有机相经质量浓度为8～12％的氯化钠溶液洗涤后减压浓缩除去二氯甲烷，经硅胶柱纯化，即得。
在本发明的一些实施方式中，步骤(T3)中，硅胶柱纯化是使用装有反相C18硅胶的硅胶柱，并以体积比乙腈:水＝3:1的洗脱液进行洗脱。
在本发明的一些实施方式中，通过以上化合物XZ19001-05-Z08的制备方法制备得到的产物中化合物XZ19001-05-Z08的纯度达95％以上。
第五方面，本发明提供了一种第四方面所述的化合物XZ19001-05-Z08的制备方法和/或其制备得到的化合物XZ19001-05-Z08在磺达肝癸钠的研发中的应用。
本发明的有益效果如下：
目前，化合物XZ19001-04-Z09主要是通过分离提纯得到，经分离提纯得到的化合物XZ19001-04-Z09不仅纯度低，而且分离提纯难度大；目前还没有关于合成化合物XZ19001-04-Z09的相关报道。本发明提出了一种化合物XZ19001-04-Z09的合成方法，而且通过本发明的方法制备化合物XZ19001-04-Z09，不仅制备方法简单，而且化合物XZ19001-04-Z09的选择性高，得到的化合物XZ19001-04-Z09纯度高。
本发明还提出了利用所制备得到的化合物XZ19001-04-Z09来制备其衍生物，尤其是制备化合物XZ19001-05-Z08，所制备得到的化合物XZ19001-05-Z08纯度高、收率高，能有效满足磺达肝癸钠的研发过程中对于化合物XZ19001-05-Z08的需求。
附图说明
图1是实施例2产物的质谱图；
图2是实施例6产物的质谱图；
图3是实施例5产物的HPLC图；
图4是实施例6产物的1HNMR图；
图5是实施例6产物的13CNMR图；
图6是实施例6产物的HPLC图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明的技术。这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
化合物XZ19001E1的制备
干燥的XZ19001E(300mg，0.612mmol，1.0eq)用氩气保护后，注入干燥的二氯甲烷(50mL)溶解，0℃下加入DBU(45.7uL，0.306mmol，0.5eq)和三氯乙腈(CCl3CN，307uL，3.06mmol，5.0eq)，将体系水浴升温至20℃，搅拌后逐渐变为棕色。4h后反应完成，加入水(20mL)淬灭反应，将得到的反应液进行分液处理后用二氯甲烷萃取有机层3次，每次萃取二氯甲烷的用量为20mL，合并有机相；加入无水硫酸钠后搅拌45min，在30～40℃减压浓缩(真空度为0.06～0.09MPa)，直至液体不出流为止；残留物使用体积比PE:EA＝7:1的洗脱液进行硅胶柱纯化，得目标产物共357mg，化合物XZ19001E1的收率为92％，得到目标产物直接投入下一步反应。
TLC:Rf＝0.5(PE:EA＝4:1,v/v)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,
1.1H),7.98(d,J＝7.6Hz,2.2H),7.58-7.13(m,14.3H),6.44(d,J＝3.6Hz,1H),5.67(d,J＝8.4Hz,0.1H),5.02-4.75(m,3.3H),4.65(d,J＝10.8Hz,1.1H),4.58-4.54(m,1.1H),4.50-4.46(m,1.1H),4.24-4.08(m,2.2H),3.82-3.70(m,2.2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,160.7,137.3,137.0,133.2,129.7,129.6,128.6,128.5,128.4,128.2,128.2,128.1,128.1,94.5,90.8,80.3,77.6,75.8,75.5,72.0,63.1,62.6。
实施例2
化合物XZ19001-01-Z01的制备
取实施例1制备得到的化合物XZ19001E1(23.8g，37.7mmol，2.0eq)，加入到反应器中，再加入二糖化合物XZ19001CD(18.3g，18.85mmol，1.0eq)和经活化的分子筛(30.0g)，抽换气后用氩气保护，注入干燥甲苯(500mL)后于室温搅拌2h，随后冷却至-78℃，搅拌20min后，加入三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2，0.93mL，7.5mmol，0.4eq)，此时体系为粘稠白色乳浊液。将体系缓慢升温至-40℃，在搅拌下进行反应。待反应完全后【判断反应完全的方法为：反应2h后，取反应液进行TLC点板监控(TLC：展开剂PE:EA＝3:1，v/v；Ref＝0.4，5％磷钼酸乙醇溶液显色，中性氧化铝板)；若未反应完全，每1h取样检测一次，直至反应完全。判断反应完全的指标：化合物XZ19001E1的残留量不得高于化合物XZ19001E1投加量的2.0％】，向反应体系中加入三乙胺(Et3N，1.56mL，1.5当量于BF3·OEt2)，搅拌10min，水浴升温至20℃，继续搅拌30min，对反应液使用硅藻土直接过滤后，直接抽干，残留物使用体积比PE:EA＝8:1、7:1、6:1、5:1的洗脱液在硅胶柱中进行梯度洗脱；洗脱完后，取样，用体积比PE:DCM:EA(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯)＝5:4:1的展开剂进行TLC点板检测，确认所得产物中主要为β构型的产物；经洗脱除杂后的产物经干燥得目标产物18.2g，化合物XZ19001-01-Z01的收率为67％、纯度为98.5％。
TLC:Rf＝0.4(PE:EA＝5:1,v/v)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝18.0,8.0Hz,6H),7.86(t,J＝8.4Hz,4H),7.55-7.33(m,14H),7.23-6.97(m,16H),5.21(t,J＝10.4Hz,1H),5.00-4.79(m,3H),4.79-4.32(m,10H),4.29-4.04(m,3H),3.99-3.89(m,4H),3.82-3.75(m,1H),3.67-3.42(m,4H),3.29-3.12(m,3H),0.88(s,9H),0.12(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.9,165.8,165.6,165.4,138.3,137.9,137.6,137.4,134.8,133.1,132.9,132.9,129.9,129.8,P129.6,129.6,129.5,129.5,128.7,128.7,128.4,128.3,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.8,127.7,127.7,127.4,127.1,127.0,102.9,101.3,97.1,82.7,81.8,81.2,78.5,75.7,75.5,75.3,75.0,74.8,74.6,73.4,72.8,72.2,67.2,66.5,62.8,62.3,25.4,17.8,-4.4,-5.3.HRMS[M+NH4+]+calcd forC80H88N7O18Si 1462.59551,found 1462.59485。
实施例3
化合物XZ19001-02-Z01的制备
将实施例2制备得到的化合物XZ19001-01-Z01(7.15g，4.95mmol)溶于乙腈(20mL)中，放置于冰浴中并加入氟化氢吡啶(8mL)，使反应液温度升至室温进行反应，待反应完全后【判断反应完全的方法为：反应2h后，取反应液进行TLC点板监控(TLC：展开剂PE:EA＝3:1，v/v；Ref＝0.4，5％磷钼酸乙醇溶液显色，薄层色谱硅胶板)；若未反应完全，每1h取样检测一次，直至反应完全。判断反应完全的指标：化合物XZ19001-01-Z01的残留量不得高于化合物XZ19001-01-Z01投加量的2.0％】，在0℃下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液至体系pH值大于7。使用乙酸乙酯萃取4次，每次萃取乙酸乙酯用量为30mL，合并有机相；加入无水硫酸钠后搅拌45min，过滤，减压浓缩至无馏分，得到5.4g目标产物，化合物XZ19001-02-Z01的收率为82％。
实施例4
化合物XZ19001-03-Z01的制备
在氮气保护下，将实施例3制备得到的化合物XZ19001-02-Z01(7.0g，5.25mmol，1.0eq)溶于三氯乙腈(70mL)中，在0℃下缓慢加入K2CO3(0.75g，0.53mmol，0.1eq)，使反应液温度升至10～15℃进行反应。反应完全后【判断反应完全的方法为：反应2h后，取反应液进行TLC点板监控(TLC：展开剂PE:EA＝3:1，v/v；Ref＝0.4，5％磷钼酸乙醇溶液显色，中性氧化铝板)；若未反应完全，每1h取样检测一次，直至反应完全。判断反应完全的指标：化合物XZ19001-02-Z01的残留量不得高于化合物XZ19001-02-Z01投加量的2.0％】，将反应液直接在不超过30℃的环境下减压浓缩至干，浓缩结束，加入200mL甲苯溶解后过滤，用50mL甲苯洗涤滤饼，合并滤液得到目标产物化合物XZ19001-03-Z01的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
实施例5
化合物XZ19001-04-Z09的制备
取实施例4制备得到的XZ19001-03-Z01的甲苯溶液(理论值7.68g，5.26mmol，1.0eq)，加入化合物XZ19001AB(5.19g，5.72mmol，1.1eq)，加入经活化的分子筛4g和甲苯150mL，在室温下搅拌2h后，降温至-40℃，往其中缓慢滴加三氟甲磺酸(366uL，4.17mmol)，于-40℃下反应。待反应完全后【判断反应完全的方法为：反应2h后，取反应液进行TLC点板监控(TLC：展开剂PE:EA＝3:1，v/v；Ref＝0.4，5％磷钼酸乙醇溶液显色，中性氧化铝板)；若未反应完全，每1h取样检测一次，直至反应完全。判断反应完全的指标：化合物XZ19001-03-Z01的残留量不得高于化合物XZ19001-03-Z01投加量的2.0％】，加入三乙胺(704uL，5.09mmol)，搅拌10min，水浴升温至室温，继续搅拌30min后，将分子筛过滤除去，减压蒸干溶剂，残留物使用体积比PE:EA＝5:1的洗脱液进行硅胶柱纯化，纯化后的产物经干燥得到7.73g目标产物，为白色絮状固体，化合物XZ19001-04-Z09的纯度为99.74％、收率为67％。
实施例6
化合物XZ19001-05-Z08的制备
向反应器中加入实施例5制备得到的化合物XZ19001-04-Z09(7.49g，3.37mmol，1.0eq)，再加入38mL四氢呋喃和38mL甲醇搅拌溶清，降温至0～5℃滴加入氢氧化钠溶液(1.78g氢氧化钠+22.47g纯化水)，加毕，升温至10～15℃保温反应6h。反应结束后于20～30℃减压浓缩至无馏分，加入75mL二氯甲烷和25mL纯化水搅拌均匀后分液，有机相经40mL质量浓度为10％氯化钠溶液洗涤一次后减压浓缩除去二氯甲烷得到XZ19001-05-Z08粗品；对粗品使用装有反相C18硅胶的硅胶柱，并以体积比乙腈:水＝3:1的洗脱液进行洗脱，经硅胶柱纯化得到白色固体目标产物3.0g，化合物XZ19001-05-Z08的收率为55.74％、纯度为98.93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.01(m,35H),5.31(d,J＝6.4Hz,1H),5.14(dd,J＝8.2,4.7Hz,2H),4.97(ddd,J＝39.0,28.4,11.9Hz,5H),4.72(ddd,J＝38.0,14.4,10.9Hz,11H),4.63–4.47(m,5H),4.19–4.02(m,2H),3.93(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(d,J＝9.8Hz,1H),3.75(dd,J＝18.8,9.1Hz,4H),3.68(d,J＝6.1Hz,1H),3.64(d,J＝9.1Hz,5H),3.58–3.42(m,9H),3.41–3.32(m,6H),3.29(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.79,170.05,156.58,139.44,139.21,139.17,138.65,138.63,138.56,137.54,128.75,128.68,128.65,128.61,128.54,128.51,128.46,128.39,128.33,128.27,128.18,128.15,128.11,128.07,128.04,128.00,127.97,127.87,127.73,127.64,127.38,102.31,101.12,100.45,98.59,97.51,82.82,81.79,81.14,78.79,78.41,77.83,76.62,76.28,74.71,74.60,74.48,74.28,73.93,73.60,72.23,71.83,71.67,69.54,66.58,65.79,63.33,60.48,59.99,59.27,55.38,54.84.HRMS[M+NH4 +]+calcd for C81H95N8O27 1611.63012.found1611.63025。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质包括化合物XZ19001-04-Z09，其中，所述化合物XZ19001-04-Z09为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-O-(2-叠氮基-3,6-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷，所述制备方法包括以下步骤：
化合物XZ19001-03-Z01与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
其中，所述化合物XZ19001-03-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯；
所述糖化合物XZ19001AB为O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷；
所述催化剂包括三氟甲磺酸和/或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述糖化合物XZ19001AB与所述化合物XZ19001-03-Z01的摩尔比为(80～150):100，优选为(100～120):100；和/或
所述催化剂与所述化合物XZ19001-03-Z01的摩尔比为(60～120):100，优选为(70～100):100；和/或
所述三氟甲磺酸的衍生物包括三氟甲磺酸三甲基硅脂、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸酐中一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h；和/或
所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的用量为固体底物的10～50倍重量；和/或
所述糖苷化对接反应在无水条件下进行；优选地，所述糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行；更优选地，所述干燥剂包括分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙中一种或多种；进一步优选地，所述干燥剂与所述化合物XZ19001-03-Z01的质量比为(40～100):100，优选为(50～80):100。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)取化合物XZ19001-03-Z01、糖化合物XZ19001AB、干燥剂、溶剂置于反应器中，搅拌，使混合液体冷却至反应温度，加入催化剂进行反应2～20h；
优选地，所述制备方法还包括在反应结束后进行纯化步骤；更优选地，所述纯化步骤包括：(2)向反应体系中加入三乙胺，搅拌5～15min，然后将反应体系升温至室温继续搅拌20～40min，过滤除去干燥剂，减压蒸干溶剂，残留物使用硅胶柱纯化，得到高纯度的目标产物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XZ19001-03-Z01通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001-02-Z01与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
其中，所述化合物XZ19001-02-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖；
优选地，所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001-02-Z01的质量比为(15～30):1，优选为(20～25):1；和/或
所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU、吡啶、吗啉、三乙胺、氢氧化钠中一种或多种；优选地，所述碱与所述化合物XZ19001-02-Z01的摩尔比为(5～100):100，优选为(10～80):100；和/或
所述缩合反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-02-Z01的质量的比值为(10～30)mL:100mg，优选为(15～20)mL:100mg。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XZ19001-02-Z01通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001-01-Z01与氟化氢吡啶发生置换反应；
所述化合物XZ19001-01-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷；
优选地，所述氟化氢吡啶与所述化合物XZ19001-01-Z01的质量比为(1～2):1，优选为(1.2～1.5):1；
所述置换反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-01-Z01的质量的比值为(1～3)mL:1mg，优选为(1.5～2.5)mL:1mg。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XZ19001-01-Z01通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001E1与二糖化合物XZ19001CD在包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
其中，所述化合物XZ19001E1为2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯；
所述二糖化合物XZ19001CD为O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷；
优选地，所述三氟化硼与有机溶剂的络合物包括三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼丁醚络合物、三氟化硼二甲醚络合物、三氟化硼二甲硫醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼甲醇络合物中一种或多种；和/或
所述二糖化合物XZ19001CD与所述化合物XZ19001E1的摩尔比为(40～130):100，优选为(50～100):100；和/或
所述包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂与所述化合物XZ19001E1的摩尔比为(10～30):100，优选为(15～25):100。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XZ19001E1通过以下方法制备得到：
化合物XZ19001E与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应；
其中，所述化合物XZ19001E为2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖；
优选地，所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(300～800):100，优选为(400～600):100；和/或
所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU、吡啶、吗啉、三乙胺、氢氧化钠中一种或多种；优选地，所述碱与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(5～100):100，优选为(30～80):100。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质；优选地，所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质中所述化合物XZ19001-04-Z09的纯度达98％以上。
10.权利要求1-8中任一项所述的制备方法和/或权利要求9所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在磺达肝癸钠的研发或在所述的化合物XZ19001-04-Z09的衍生物的制备中的应用；优选地，在化合物XZ19001-05-Z08的制备中的应用，其中，所述化合物XZ19001-05-Z08为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-叠氮基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸)-(1→4)-3-O-苄基-2-苄氧基羰基氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷。
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