CN117430861A - 一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 - Google Patents
一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117430861A CN117430861A CN202311348524.5A CN202311348524A CN117430861A CN 117430861 A CN117430861 A CN 117430861A CN 202311348524 A CN202311348524 A CN 202311348524A CN 117430861 A CN117430861 A CN 117430861A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microsphere
- polylactic acid
- solution
- gelatin
- double
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 title claims abstract description 64
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 60
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 21
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 21
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 21
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 20
- 239000011148 porous material Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010017472 Fumbling Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000614 phase inversion technique Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010558 suspension polymerization method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2329/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal, or ketal radical; Hydrolysed polymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Derivatives of such polymer
- C08J2329/02—Homopolymers or copolymers of unsaturated alcohols
- C08J2329/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2467/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2467/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2489/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/16—Halogen-containing compounds
- C08K2003/166—Magnesium halide, e.g. magnesium chloride
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
本发明提供了一种具有双面结构的聚乳酸多孔微球及其制备方法与应用，属于聚合物多孔微球的制备技术领域。本发明的双面结构多孔微球的制备方法如下：(1)制备明胶‑氯化镁溶液，然后在机械搅拌下将明胶‑氯化镁溶液加入到聚乳酸溶液中，得到初乳液，作为分散相；(2)将聚乙烯醇溶于水得到连续相溶液；(3)于微流控装置中分别加入分散相和流动相，控制分散相与连续相的流速比为1：10～1：50，收集微球溶液；(4)将微球进行固化，然后冷冻干燥，即得。本发明方法得到的双面微球的孔洞多、孔径分布均匀、孔隙率高，该双面结构多孔微球可成为理想的载药支架材料，在提供细胞支架的同时缓慢释放药物，达到双重疗效。
Description
技术领域
本发明属于聚合物多孔微球的制备技术领域，具备涉及一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用。
背景技术
在生物材料领域，各种材料制备的微球起着重要作用，包括医学研究和应用、药物输送、蛋白质分离、检测技术、电子纸等。根据微球微观结构的不同可将其分为实心微球和多孔微球。
实心微球一般低孔隙率较低、且表面光滑，将实心微球通过肌内或皮下注射的方式注入体内，载体材料在体内微环境中缓慢降解，从而引起药物的释放，选择合适降解速率的载体材料可以实现长达数月的药物释放周期。但实心微球的功能一般，仅能用于载药或栓塞。
多孔微球具有高孔隙率、比表面积大的结构特性，有利于细胞的黏附、迁移和增殖，因此多孔微球被广泛应用于组织工程研究中，以帮助细胞生长和修复缺陷组织。微球之间的孔隙和微球表面的小孔隙都为血管和细胞的生长提供了空间，同时也可将细胞生长因子等药物载入多孔微球中，促进组织再生过程中的细胞增殖。
目前生物材料领域，聚乳酸微球的结构主要分为实心结构和多孔结构。多孔结构有利于细胞的生长和增殖，具有组织支架功能，辅助组织再生，但由于多孔微球与体液接触面积大，降解比较快。实心结构具有较慢的降解速度，通常用于载药，可达到药物缓释的效果，但其无法提供细胞生长和增殖的空间，故不能作为组织支架。可见，多孔微球和实心微球在生物材料领域各有特殊应用功能，单一结构的微球无法满足多样的应用需求。
因此，需要提供一种具有双面结构的聚乳酸微球，即一面为多孔结构，另一面为实心结构，使其能够兼具多孔微球和实心微球的双重功能。
聚乳酸微球的制备方法主要包括乳化法、喷雾干燥法以及悬浮聚合法等。这些方法可用于量产，但并不能很好用于制备双面结构的多孔微球，即使用于制备双面微球，也存在得到的微球尺寸分布不均匀，产品的状态难以控制，重复性较差等缺点。最重要的是，这些常规的制备方法在制备具有双面结构的聚乳酸微球时，容易存在微球的多孔一面开孔较少且分布不均匀的问题，同时存在微球的孔隙率较低的问题。
专利文献CN114832743A公布了一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，以乳化后的聚乳酸乳液注入微反应器中作为分散相，聚乙烯醇的水溶液作为连续相。在剪切作用下生成包含乳液原料的液滴，通过控制不同的温度下的相分离过程，完成多孔结构微米级聚乳酸微球的制备。但该方法仅能够制备多孔微球，无法制备双面结构的微球。
专利文献CN 115155472 A公开了一种采用相转化法制备聚合物微球的方法，其是将聚合物溶于与水不混溶的有机溶剂，作为分散相；将两亲性有机溶剂与水混合，作为连续相；然后在无表面活性剂存在下，将分散相以微液珠形式分散在连续相中，通过溶剂扩散使微液珠脱溶剂，得到所述聚合物微球。但该方法制备得到的双面结构多孔微球明显存在开孔较少且分布不均匀，同时孔隙率较低的问题。
因此，如何提供一种具有双面结构的聚乳酸微球的制备方法，以实现能够在一面进行大量开孔，并保证孔洞形成的均匀性以及提高孔隙率，而另一面能够很好实现无孔洞的双面微球，以期能够在载药领域实现更好的利用，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，从而提供一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用。本发明的技术目的在于，一方面解决现有方法无法很好制备双面结构的多孔微球的问题；另一方面解决在制备双面结构的多孔微球时存在的孔洞较少且分布不均匀，以及孔隙率较低的问题。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的目的之一是提供一种具有双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶和氯化镁按质量比为1:1～10混合，制备成明胶-氯化镁溶液，然后在机械搅拌作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相；
(2)将聚乙烯醇溶解于水中得到连续相溶液，所述聚乙烯醇的质量分数为0.5％～5.0％；
(3)于微流控装置中分别加入分散相和流动相，控制分散相与连续相的流速比为1：10～1：50，收集微球溶液；
(4)将收集到的微球溶液除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后冷冻干燥，即得具有双面结构的聚乳酸多孔微球。
本发明提供了一种制备具有双面结构的多孔微球的方法，所制备得到的双面微球粒径分布窄、孔径均匀，而且具有多孔的一面孔洞分布多、分布均匀性好，且孔隙率高。
本发明之所以获得上述双面微球，是因为选择的致孔剂以及微球的制备工艺共同实现。本发明首先通过合理控制明胶和氯化镁的质量比，实现在微球的一面能够形成多孔结构，而在微球的另一面形成无孔的实心结构；并通过机械搅拌提供足够的剪切力使得微球的形貌更加圆整，孔洞分布更加均匀，同时在致孔剂的作用下能够形成大量且均匀的孔洞，然后经微控流通道使得微球粒径更加均一。本发明的机械搅拌结合微流控的制备方法能够解决微球形貌更圆整，粒径更均一的问题。而如本发明对比例所示，发明人进行了大量摸索研究，结果发现，采用其它致孔剂和其它微球制备工艺，得到的双面微球孔的数量较少且明显开孔的位置随机，存在部分未开孔的实心球，孔洞分布不均匀，且孔隙率低，无法很好实现药物的长效缓释和载药。
进一步的是，步骤(1)中所述含聚乳酸的二氯甲烷溶液中聚乳酸的质量分数为1.0％～22.0％。
进一步的是，步骤(1)中所述明胶-氯化镁溶液中溶质的质量分数为1.5％～7.5％。
进一步的是，步骤(1)中所述含聚乳酸的二氯甲烷溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:1～15:8。
进一步的是，步骤(1)中所述机械搅拌的转速为4000～8000rpm。
进一步的是，步骤(3)中所述微流控装置的通道直径为40～80μm，分散相通道长度不低于5cm。
进一步的是，步骤(3)中控制分散相的流速为10～30μL/min。
进一步的是，步骤(4)中将微球溶液进行减压搅拌，除去二氯甲烷。
进一步的是，步骤(4)中采用40℃纯化水清洗微球2～3次，然后进行冷冻干燥。
进一步的是，步骤(4)中所述冷冻干燥的条件为(冷冻干燥温度为：-60℃，冷冻干燥时间为18-48h)。
本发明还提供了一种如上任一方法制备得到的具有双面结构的聚乳酸多孔微球。
本发明还提供了上述具有双面结构的聚乳酸多孔微球的应用，其是将该聚乳酸多孔微球作为药物载体方面的应用。
另外，还包括将该聚乳酸多孔微球载药后制备成长效缓释药剂方面的应用。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供了一种具有双面结构的多孔微球，与现有单一的多孔结构或实心结构的微球相比，本发明制备的微球一面为多孔结构，另一面为实心结构，而且多孔结构的一面孔洞多、孔洞分布均匀、孔隙率高，能够很好满足细胞的生长和增殖，还能实现微球的缓慢降解。该双面结构的多孔微球可成为理想的载药支架材料，在提供细胞支架的同时缓慢释放药物，达到双重疗效。
2、与现有的微流控方法制备微球技术相比，本发明的制备方法获得的双面微球具有更好的粒径分布范围以及孔径范围，同时其孔径分布均匀可控，孔隙率高。
附图说明
图1为实施例4制备得到的微球样品的扫描电镜图。
图2为对比例1制备得到的微球样品的扫描电镜图。
图3为对比例2制备得到的微球样品的扫描电镜图。
图4为对比例3制备得到的微球样品的扫描电镜图。
图5为对比例4制备得到的微球样品的扫描电镜图。
图6为实施例3制备得到的微球样品的粒度分布图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将明胶和氯化镁溶解于纯化水中得到明胶-氯化镁溶液，将聚乳酸(PLLA)溶解于二氯甲烷中，然后在高速乳化剪切设备的作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相。其中，聚乳酸溶液的质量分数为1.0％；明胶-氯化镁溶液的质量分数为1.5％(明胶与氯化镁的质量比为1:2)；聚乳酸溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:1；剪切转速为4000rpm；
(2)制备连续相溶液：将聚乙烯醇(PVA)溶解于纯化水中得到连续相溶液，其中聚乙烯醇的质量分数为0.5％；
(3)微球制备：固定微流控芯片，分散相和流动相通过注射泵进样，首先将连续相溶液充满整个芯片的连续相通道，再将分散相溶液进入分散相通道，通过出口收集含乳滴的溶液。其中，微流控芯片中通道直径为40μm，分散相通道长度为5cm，分散相的流速为10μL/min，分散相与连续相流速比1：10；
(4)微球清洗干燥：将收集到微球溶液通过减压搅拌除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后用40℃纯化水清洗2次后，冷冻干燥即得。
实施例2
一种双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将明胶和氯化镁溶解于纯化水中得到明胶-氯化镁溶液，将聚乳酸(PLLA)溶解于二氯甲烷中。然后在高速乳化剪切设备的作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相。其中，聚乳酸溶液的质量分数为10％；明胶-氯化镁溶液的质量分数为2.5％(明胶与氯化镁的质量比为1:4)；聚乳酸溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:3；剪切转速为6000rpm；
(2)制备连续相溶液：将聚乙烯醇(PVA)溶解于纯化水中得到连续相溶液，其中聚乙烯醇的质量分数为1％；
(3)微球制备：固定微流控芯片，分散相和流动相通过注射泵进样，首先将连续相溶液充满整个芯片的连续相通道，再将分散相溶液进入分散相通道，通过出口收集含乳滴的溶液。其中，微流控芯片中通道直径为50μm，分散相通道长度为6cm，分散相的流速为20μL/min，分散相与连续相流速比1：20；
(4)微球清洗干燥：将收集到微球溶液通过减压搅拌除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后用40℃纯化水清洗3次后，冷冻干燥即得。
实施例3
一种双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将明胶和氯化镁溶解于纯化水中得到明胶-氯化镁溶液，将聚乳酸(PLLA)溶解于二氯甲烷中。然后在高速乳化剪切设备的作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相。其中，聚乳酸溶液的质量分数为15％；明胶-氯化镁溶液的质量分数为4％(明胶与氯化镁的质量比为1:7)；聚乳酸溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:4；剪切转速为8000rpm；
(2)制备连续相溶液：将聚乙烯醇(PVA)溶解于纯化水中得到连续相溶液，其中聚乙烯醇的质量分数为2％；
(3)微球制备：固定微流控芯片，分散相和流动相通过注射泵进样，首先将连续相溶液充满整个芯片的连续相通道，再将分散相溶液进入分散相通道，通过出口收集含乳滴的溶液。其中，微流控芯片中通道直径为60μm，分散相通道长度为5.5cm，分散相的流速为30μL/min，分散相与连续相流速比1：30；
(4)微球清洗干燥：将收集到微球溶液通过减压搅拌除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后用40℃纯化水清洗2次后，冷冻干燥即得。
实施例4
一种双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将明胶和氯化镁溶解于纯化水中得到明胶-氯化镁溶液，将聚乳酸(PLLA)溶解于二氯甲烷中。然后在高速乳化剪切设备的作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相。其中，聚乳酸溶液的质量分数为15％；明胶-氯化镁溶液的质量分数为2.5％(明胶与氯化镁的质量比为1:4)；聚乳酸溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:3；剪切转速为4000rpm；
(2)制备连续相溶液：将聚乙烯醇(PVA)溶解于纯化水中得到连续相溶液，其中聚乙烯醇的质量分数为3.5％；
(3)微球制备：固定微流控芯片，分散相和流动相通过注射泵进样，首先将连续相溶液充满整个芯片的连续相通道，再将分散相溶液进入分散相通道，通过出口收集含乳滴的溶液。其中，微流控芯片中通道直径为80μm，分散相通道长度为6cm，分散相的流速为15μL/min，分散相与连续相流速比1：10；
(4)微球清洗干燥：将收集到微球溶液通过减压搅拌除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后用40℃纯化水清洗3次后，冷冻干燥即得。
实施例5
一种双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将明胶和氯化镁溶解于纯化水中得到明胶-氯化镁溶液，将聚乳酸(PLLA)溶解于二氯甲烷中。然后在高速乳化剪切设备的作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相。其中，聚乳酸溶液的质量分数为10％；明胶-氯化镁溶液的质量分数为5.5％(明胶与氯化镁的质量比为1:10)；聚乳酸溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:8；剪切转速为8000rpm；
(2)制备连续相溶液：将聚乙烯醇(PVA)溶解于纯化水中得到连续相溶液，其中聚乙烯醇的质量分数为1％；
(3)微球制备：固定微流控芯片，分散相和流动相通过注射泵进样，首先将连续相溶液充满整个芯片的连续相通道，再将分散相溶液进入分散相通道，通过出口收集含乳滴的溶液。其中，微流控芯片中通道直径为80μm，分散相通道长度为5.5cm，分散相的流速为30μL/min，分散相与连续相流速比1：30；
(4)微球清洗干燥：将收集到微球溶液通过减压搅拌除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后用40℃纯化水清洗2次后，冷冻干燥即得。
对比例1
参照实施例3的制备方法，不同之处在于：
将明胶-氯化镁溶液替换为明胶溶液，控制明胶溶液的质量分数为4％，控制聚乳酸溶液与明胶溶液的体积比为15:4，剪切转速6000rpm，分散相流速30μL/min，分散相与流动相流速比1:20。
对比例2
参照实施例2的制备方法，不同之处在于：
将明胶-氯化镁溶液替换为明胶溶液，控制明胶溶液的质量分数为2.5％，聚乳酸溶液与明胶溶液的体积比为15:3，初乳化剪切转速6000rpm，二次乳化剪切转速为3000rpm。
对比例3
按照实施例3的方法，不同之处在于：
将明胶-氯化镁溶液替换为明胶-氯化钠溶液，控制明胶-氯化钠溶液的质量浓度为4％(明胶与氯化钠的质量比为1:4)、聚乳酸溶液与明胶-氯化钠溶液的体积比为15:4，剪切转速6000rpm，分散相流速30μL/min，分散相与流动相流速比1:20。
对比例4
按照实施例3的方法，不同之处在于：
将明胶-氯化镁溶液替换为明胶-氯化钙溶液，控制明胶-氯化钙溶液的质量浓度为4％(明胶与氯化钙的质量比为1:4)、聚乳酸溶液与明胶-氯化钙溶液的体积比为15:4，剪切转速6000rpm，分散相流速30μL/min，分散相与流动相流速比1:20。
测试例1
对实施例和对比例制备得到的双面微球进行表征，统计微球的粒径分布、孔径大小以及孔隙率，结果如表1所示：
表1
测试例2
采用FEI-Scios2 Hivac型扫描电子显微镜对实施例和对比例制备得到的微球样品进行扫描电镜观察，实施例的微球样品以实施例4的微球为例。所得结果如图1-图5。
从图1可以看出，本发明实施例制备得到的双面结构的微球多孔一面的孔洞丰富、孔径分布较为均匀，且孔隙率大。而对比例1-4制备得到的双面结构的微球多孔一面的孔洞较少、孔径分布不均匀，且孔隙率小。
测试例3
采用Bettersize2600激光粒度分布仪对实施例制备的微球样品进行粒度分布测定，采用干法粒度检测的方式，设置物质折射率为1.451，物质吸收率为0，以空气为介质，介质折射率为1，光学模式选择Mie，分析模式选择自适应，分布类型选择体积分布。测试所得结果如图2(以实施例3制备的微球样品为例)。
Claims (10)
1.一种具有双面结构的聚乳酸多孔微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将明胶和氯化镁按质量比1:1～10混合，制备成明胶-氯化镁溶液，然后在机械搅拌作用下，将明胶-氯化镁溶液加入到含聚乳酸的二氯甲烷溶液中，得到初乳液，作为分散相；
(2)将聚乙烯醇溶解于水中得到连续相溶液，所述聚乙烯醇的质量分数为0.5％～5.0％；
(3)于微流控装置中分别加入分散相和流动相，控制分散相与连续相的流速比为1：10～1：50，收集微球溶液；
(4)将收集到的微球溶液除去二氯甲烷，得到固化的微球，然后冷冻干燥，即得具有双面结构的聚乳酸多孔微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述含聚乳酸的二氯甲烷溶液中聚乳酸的质量分数为1.0％～22.0％，优选为8％；优选的，所述明胶-氯化镁溶液中溶质的质量分数为1.5％～7.5％，优选为5％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述含聚乳酸的二氯甲烷溶液与明胶-氯化镁溶液的体积比为15:1～15:8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述机械搅拌的转速为4000～8000rpm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述微流控装置的通道直径为40～80μm，分散相通道长度不低于5cm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中控制分散相的流速为10～30μL/min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中将微球溶液进行减压搅拌，除去二氯甲烷；优选的，采用40℃纯化水清洗微球2～3次，然后进行冷冻干燥；进一步优选的，所述冷冻干燥的条件为(冷冻干燥温度为：-60℃，冷冻干燥时间为18-48h)。
8.一种由权利要求1-7任一项所述方法制备得到的具有双面结构的聚乳酸多孔微球。
9.如权利要求8所述的具有双面结构的聚乳酸多孔微球的应用，其特征在于，是将该聚乳酸多孔微球作为药物载体方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，是将该聚乳酸多孔微球载药后制备成长效缓释药剂方面的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311348524.5A CN117430861A (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311348524.5A CN117430861A (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117430861A true CN117430861A (zh) | 2024-01-23 |
Family
ID=89557630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311348524.5A Pending CN117430861A (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117430861A (zh) |
-
2023
- 2023-10-18 CN CN202311348524.5A patent/CN117430861A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4704039B2 (ja) | 多孔性ビーズおよびその製造方法 | |
| Tiwari et al. | Microencapsulation technique by solvent evaporation method (Study of effect of process variables). | |
| AU2010254741B2 (en) | Biodegradable polymer microparticles and preparation method thereof | |
| Hong et al. | Preparation of porous polylactide microspheres by emulsion‐solvent evaporation based on solution induced phase separation | |
| Gao et al. | Double emulsion templated microcapsules with single hollow cavities and thickness-controllable shells | |
| JP2769000B2 (ja) | 多孔性重合体ビーズおよびその製造法 | |
| CN100388970C (zh) | 一种制备聚乳酸多孔微球的方法 | |
| JP6573716B2 (ja) | 中空多孔性微小球の製造方法 | |
| JPH02238033A (ja) | 多孔性重合体ビーズの製造法 | |
| CN101249077A (zh) | 一种可降解聚合物多孔微球的制备方法及其用途 | |
| CN110343288B (zh) | 一种以双水相乳液为模板的多孔海藻酸钙微球、制备方法及其应用 | |
| JP2023525096A (ja) | 細胞の３次元培養に適用したマイクロキャリアの調製方法及び反応装置 | |
| Piacentini et al. | Polymeric microspheres preparation by membrane emulsification-phase separation induced process | |
| Reverchon et al. | Pvdf− hfp membrane formation by supercritical CO2 processing: Elucidation of formation mechanisms | |
| KR101222408B1 (ko) | 마이크로플루딕 디바이스를 이용한 내부의 다공성 구조와 표면에 딤플 구조를 갖고 균일한 크기를 갖는 미립구 및 그 제조방법 | |
| Knotek et al. | Cryogenic grinding of electrospun poly-ε-caprolactone mesh submerged in liquid media | |
| Li et al. | An improved solvent evaporation method to produce poly (lactic acid) microspheres via foam-transfer | |
| CN108350180B (zh) | 具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法 | |
| CN117430861A (zh) | 一种具有双面结构的聚乳酸微球及其制备方法与应用 | |
| Yu et al. | An efficient preparation of porous polymeric microspheres by solvent evaporation in foam phase | |
| CN114957759B (zh) | 一种核壳结构微载体及其制备方法 | |
| KR20020093059A (ko) | 마이크로스피어 제조 방법 | |
| CN115155472A (zh) | 一种采用相转化法制备聚合物微球的方法 | |
| JP2000239152A (ja) | 微粒子中に残存する有機溶媒の除去方法 | |
| Farber et al. | Formation and internal microstructure of granules from wetting and non-wetting efavirenz/iron oxide blends |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xiong Yufei Inventor after: Liu Heqing Inventor after: Yu Xiaohua Inventor after: Li Rui Inventor after: Wang Yingying Inventor after: Sun Wei Inventor after: Cui Yuzhu Inventor before: Xiong Yufei Inventor before: Zhu Jianfeng Inventor before: Yu Xiaohua Inventor before: Wang Yingying Inventor before: Sun Wei Inventor before: Li Rui Inventor before: Liu Heqing Inventor before: Cui Yuzhu |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |