CN117427228A - 多功能涂层材料及其制备方法和血液接触类医疗器械 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了多功能涂层材料及其制备方法和血液接触类医疗器械，涉及血液接触类涂层材料技术领域。利用基材置于硒代胱胺和多酚类化合物形成的混合溶液中进行预交联实现部分预吸附；之后加入比伐卢定，在酸性条件下基于植物多酚与比伐卢定之间弱相互作用构建粘附凝胶涂层；最后将上述凝胶涂层改性的材料置于碱性的硒代胱胺的溶液中，将基于弱相互作用构建的凝胶涂层转化为具有高度醌胺网络结构包裹比伐卢定的固体涂层。制得的转化涂层不仅具有优异的粘附性能和长效、稳定、可控NO催化释放及比伐卢定(BVLD)缓释性能，还能够赋予血液接触类器械兼具抗血栓、抗炎症、清除自由基、抑制平滑肌细胞异常增殖及快速促进内皮再生修复的功能。
Description
技术领域
本发明涉及血液接触类涂层材料技术领域，具体而言，涉及多功能涂层材料及其制备方法和血液接触类医疗器械。
背景技术
血液接触类器械是一类与血液直接接触并用于医疗和诊断目的的医疗器械，由于与血液直接接触，这些器械需要具备良好的生物相容性、低血栓形成风险和高效的材料选择，以确保安全和有效地执行其功能。血液接触类器械表面改性是为了改善器械与血液之间的相互作用而进行的一系列技术手段和方法。血液与器械表面的接触往往会引发血小板活化、凝血和炎症等不良反应，可能导致血栓形成和组织损伤。为了减少这些副作用并提高器械的生物相容性，表面改性技术被广泛应用。
目前，常用的表面改性方法包括引入涂层、改性聚合物、生物活性物质等，旨在使器械表面具有抗血栓、抗炎症、抗菌等特性，从而降低血液接触时的不良反应风险。健康血管中，内皮细胞产生的NO具有调节血管舒张、抑制平滑肌细胞异常增殖等功能，还可以起到抑制血小板黏附与激活的作用，因此通过表面改性技术赋予材料NO缓释功能对于减少副作用有很大的帮助。
目前，基于产生NO的材料设计主要包括两种：第一种是NO或者NO供体装载，这种方式装载量有限，容易突释。另外一种策略是在材料表面固定可以催化血液中供体生成NO的催化剂，该方式可满足应用于大剂量NO和稳定剂量NO需求的生理环境，但很多改性方法无法达到长效缓释的效果，也无法同时赋予涂层优异抗血栓、抗炎症、清除自由基、抑制平滑肌细胞异常增殖及快速促进内皮再生修复的功能。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供多功能涂层材料及其制备方法和血液接触类医疗器械，旨在使制备得到的涂层材料具有长效催化内源性NO释放的效果，同时能满足多功能的要求。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种多功能涂层材料的制备方法，包括：将基材置于硒代胱胺和多酚类化合物形成的混合溶液中进行预交联，之后在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应，以在基材上形成粘附凝胶涂层；
将具有粘附凝胶涂层的基材置于硒代胱胺溶液中反应。
在可选的实施方式中，在混合溶液中，多酚类化合物的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL，硒代胱胺和多酚类化合物的摩尔比为(1-10)：(1-10)；
优选地，预交联的反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.5h-48h。
在可选的实施方式中，在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应的过程中，控制反应温度为10℃-40℃，反应时间为0.5h-72h；
优选地，通过调控比伐卢定的加入量，使比伐卢定的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL。
在可选的实施方式中，将具有粘附凝胶涂层的基材进行水洗之后，保持表面湿润再置于硒代胱胺溶液中反应。
在可选的实施方式中，硒代胱胺溶液的pH值为8-12，在硒代胱胺溶液中的反应温度为0℃-50℃下反应0.5h-72h；
优选地，硒代胱胺溶液的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL。
在可选的实施方式中，在硒代胱胺溶液中反应完成后，进行多次水洗，再进行干燥。
在可选的实施方式中，多酚类化合物选自单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、茶黄素、花色素苷、黄酮类、褐藻多酚、鞣花酸和鞣花单宁中的至少一种。
在可选的实施方式中，基材选自金属材料、无机非金属材料和高分子材料中的至少一种；
其中，金属材料包括不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、钛及其合金、锌及其合金和钴基合金；
无机非金属材料包括二氧化钛、氧化钛、氮化钛、陶瓷、硅、二氧化硅、碳化硅、磷酸钙、氮化硅、磷酸钙、硅铝酸盐、生物玻璃、羟基磷灰石、碳素材料、金刚石和类金刚石；
高分子材料包括涤纶、聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚碳酸酯、碳共聚物、聚乙醇酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲级碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚酰胺、聚二(恶)烷、环氧树脂、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇、聚己内酯和聚氨酯。
第二方面，本发明提供一种多功能涂层材料，通过前述实施方式中任一项的制备方法制备而得。
第三方面，本发明提供一种血液接触类医疗器械，包括前述实施方式的多功能涂层材料。
本发明具有以下有益效果：利用基材置于硒代胱胺和多酚类化合物形成的混合溶液中进行预交联，实现部分预吸附；之后加入比伐卢定，在酸性条件下(如pH值为3-5的条件)基于植物多酚与比伐卢定之间弱相互作用构建粘附凝胶涂层；最后将上述凝胶涂层改性的材料置于碱性的硒代胱胺(SeCA)的溶液中，基于醌胺化学反应实现材料表面凝胶涂层的原位化学交联，将基于弱相互作用构建的凝胶涂层转化为具有高度醌胺网络结构包裹比伐卢定的固体涂层。采用本发明的方法制得的转化涂层不仅具有优异的粘附性能和长效、稳定、可控NO催化释放及比伐卢定(BVLD)缓释性能，还能够赋予血液接触类器械兼具抗血栓、抗炎症、清除自由基、抑制平滑肌细胞异常增殖及快速促进内皮再生修复的功能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是实施例1和对比例1血管支架表面涂层的水接触角测试结果；
图2是实施例1医用316L SS血管支架表面涂层的宏观和微观形貌；图中，ⅰ表示涂层沉积前后的宏观形貌，ⅱ表示球囊撑开沉积有涂层的血管支架，ⅲ表示球囊撑开前后的沉积有涂层的血管支架，ⅳ表示沉积有涂层的血管支架不同放大倍数的电镜图；
图3是实施例6进行兔半体内血液循环实验后涂层的微观形貌；
图4是实施例3与对比例2中血小板荧光结果图；
图5是实施例1与对比例3医用316L SS血管支架表面涂层的微观形貌。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供一种多功能涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、预交联
将基材置于硒代胱胺和多酚类化合物形成的混合溶液中进行预交联，实现部分预吸附。在实际操作过程中，将硒代胱胺和多酚类化合物分别用水溶解后，将二者混合，可以将基材清洗干净后置于混合溶液进行预交联。具有二硒键的两端含胺基的硒代胱胺可与多酚类化合物发生化学反应，在实现涂层转化的同时长效稳定催化内源性NO释放。
在可选的实施方式中，在混合溶液中，多酚类化合物的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL，硒代胱胺和多酚类化合物的摩尔比为(1-10)：(1-10)，预交联的反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.5h-48h。通过控制硒代胱胺和多酚类化合物的用量以及反应的条件，以提升产品长效稳定释放NO的效果。
具体地，在混合溶液中，多酚类化合物的浓度可以为0.01mg/mL、0.1mg/mL、1.0mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL等，硒代胱胺和多酚类化合物的摩尔比可以为1:10、1:5:、1:1、2:10、2:5、2:1、3:10、3:5、3:1、4:10、4:5、4:1、5:10、5:5、5:1、6:10、6:5、6:1、7:10、7:5、7:1、8:10、8:5、8:1、9:10、9:5、9:1、10:10、10:5、10:1等，混合溶液的pH值大致为3-5。预交联的反应温度可以为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃等，反应时间可以为0.5h、1.0h、10h、20h、30h、40h、48h等。
在一些实施例中，多酚类化合物选自单宁酸(TA)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、原花青素、茶黄素、花色素苷、黄酮类、褐藻多酚、鞣花酸和鞣花单宁中的至少一种，可以为以上任意一种或几种。天然植物中存在的单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、褐藻多酚等多酚类化合物，基本都具有抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等生物医用功能，且植物多酚具有多酚羟基的结构，能够在不同材料表面表现出牢固的粘附力。
基材的种类不限，可以根据最终产品的用途选择合适的基材。在一些实施例中，基材选自金属材料、无机非金属材料和高分子材料中的至少一种，可以为以上任意一种或几种。
其中，金属材料包括不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、钛及其合金、锌及其合金和钴基合金，基材可以为以上任意一种或几种。
无机非金属材料包括二氧化钛、氧化钛、氮化钛、陶瓷、硅、二氧化硅、碳化硅(SiC)、磷酸钙、氮化硅(Si3N4)、磷酸钙、硅铝酸盐(如Na2O·Al2O3·SiO2)、钙铝系(如CaO·Al2O3)、生物玻璃(如SiO2·CaO·Na2O·P2O5)、羟基磷灰石、碳素材料(C)、金刚石和类金刚石，基材可以为以上任意一种或几种。
高分子材料包括涤纶(PET)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯醇(PVALC)、聚丙烯(PP)、聚碳酸酯(PC)、碳共聚物(PDC)、聚乙醇酸(PGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲醛(POM)、聚苯乙烯(PS)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚三亚甲级碳酸酯(PTMC)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚酰胺(PA)、聚二(恶)烷(PDS)、环氧树脂(Epoxy)、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸(PAA)及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚己内酯(PCL)和聚氨酯(PU)，基材可以为以上任意一种或几种。
S2、引入比伐卢定
在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应，酸性条件下基于植物多酚与比伐卢定之间弱相互作用构建粘附凝胶涂层。
需要说明的是，基于多酚-多肽相互作用，多酚类化合物和比伐卢定可在材料表面构建粘附凝胶涂层。比伐卢定是一种人工合成的短肽抗凝血生物分子，通过与凝血酶结合抑制其活性和其所诱导催化的一系列凝血反应，比伐卢定与凝血酶结合过程是可逆而短暂的，且它对凝血酶的抑制不需要诸如AT-Ⅲ类的辅助因子。
具体地，比伐卢定为市购材料，购自成都凯捷生物医药科技发展有限公司。
在一些实施例中，在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应的过程中，控制反应温度为10℃-40℃，反应时间为0.5h-72h；通过调控比伐卢定的加入量，使比伐卢定的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL。通过进一步控制反应参数，提升比伐卢定的引入量。
具体地，比伐卢定的浓度可以为0.01mg/mL、0.1mg/mL、1.0mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL等，反应温度可以为10℃、20℃、30℃、40℃等，反应时间可以为0.5h、1.0h、10h、20h、30h、40h、50h、60h、70h、72h等。
在一些实施例中，将具有粘附凝胶涂层的基材进行水洗之后，保持表面湿润再置于硒代胱胺溶液中反应，进行S3的反应。具体地，水洗可以是采用超纯水清洗3-4遍。
S3、醌胺化学交联
将具有粘附凝胶涂层的基材置于硒代胱胺溶液中反应，在碱性的硒代胱胺(SeCA)的溶液中，基于醌胺化学反应实现材料表面凝胶涂层的原位化学交联，将基于弱相互作用构建的凝胶涂层转化为具有高度醌胺网络结构包裹比伐卢定的固体涂层。
在一些实施例中，硒代胱胺溶液的pH值为8-12，在硒代胱胺溶液中的反应温度为0℃-50℃下反应0.5h-72h，通过控制反应条件使制备得到的涂层具备更好的稳定性，实现长效稳定缓释的效果。
具体地，硒代胱胺溶液的pH值可以为8、9、10、11、12等，在硒代胱胺溶液中的反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃等，反应时间可以为0.5h、1.0h、10.0h、20.0h、30.0h、40.0h、50.0h、60.0h、70.0h、72.0h等。
具体地，硒代胱胺溶液是将硒代胱胺和水混合溶解后得到，硒代胱胺溶液的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL，如可以为0.01mg/mL、0.1mg/mL、1.0mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL等。
在一些实施例中，在硒代胱胺溶液中反应完成后，进行多次水洗，再进行干燥，水洗可以是采用超纯水清洗3-4遍，干燥可以是在氮气气氛下进行。
本发明实施例提供一种多功能涂层材料，通过上述制备方法制备而得，该涂层材料具有附性强、化学稳定性好的优点，能够实现比伐卢定的成功装载，可以长效催化内源性NO释放的同时，赋予了血液接触类医疗器械优异抗血栓、抗炎症、清除自由基、抑制平滑肌细胞异常增殖及快速促进内皮再生修复的功能。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
需要说明的是，以下实施例或对比例所用原料均为市购原料，如硒代胱胺购自阿拉丁，褐藻多酚PTA购自西安百川生物科技有限公司，比伐卢定购自成都凯捷生物医药科技发展有限公司。
实施例1
本实施例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用医用316L SS血管支架作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将316L SS血管支架表面进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和褐藻多酚PTA以3：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中PTA的终浓度为0.35mg/mL，将血管支架置于其中，在25℃条件下预交联24h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为2mg/mL，在25℃条件下反应24h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)取出支架，用超纯水清洗表面3-4次，保持样品表面湿润；
(5)配制2mg/mL的硒代胱胺溶液，将溶液pH调节至8.5左右(加入氢氧化钠溶液调节pH，下同)，将步骤(4)中制得的具有粘附涂层的样品放置其中，在25℃下反应24h，随后用超纯水清洗表面3-4次，在空气条件下干燥，制得(记为PTA@BVLD@SeCA)。
实施例2
本实施例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用钴铬合金血管支架作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将钴铬合金血管支架进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和原花青素以3：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中原花青素的终浓度为0.5mg/mL，将血管支架置于其中，在25℃条件下预交联24h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为1mg/mL，在25℃的条件下反应24h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)将步骤(3)所得物用超纯水清洗3-4次，保持样品表面湿润。
(5)配制2mg/mL的硒代胱胺溶液，将溶液pH调节至8.5左右，将步骤(4)中制得的具有粘附凝胶涂层的样品放置其中，在25℃条件下反应24h，随后用超纯水清洗表面3-4次，在空气条件下干燥，制得。
实施例3
本实施例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用硅橡胶片材作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将硅橡胶片材进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和单宁酸以2：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中单宁酸的终浓度为1mg/mL，将基材置于其中，在25℃条件下预交联24h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为3mg/mL，在37℃的条件下反应24h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)将步骤(3)所得物用超纯水清洗3-4次，保持样品表面湿润。
(5)配制2mg/mL的硒代胱胺溶液，将溶液pH调节至8.5左右，将步骤(4)中制得的具有粘附水凝胶涂层的样品放置其中，37℃条件下反应24h，随后用超纯水清洗表面3-4次，在空气条件下干燥，制得(记为TA@BVLD@SeCA)。
实施例4
本实施例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用钴铬合金血管支架作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将钴铬合金血管支架进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和褐藻多酚PTA、单宁酸TA以4：1：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中硒代胱胺的终浓度为1mg/mL，将血管支架置于其中，在25℃条件下预交联24h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为4mg/mL，在25℃条件下反应24h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)将步骤(3)所得物用超纯水清洗3-4次，保持样品表面湿润。
(5)配制2mg/mL的硒代胱胺溶液，将溶液pH调节至8.5左右，将步骤(4)中制得的具有粘附水凝胶涂层的样品放置其中，在25℃条件下反应24h，随后用超纯水清洗表面3-4次，在空气条件下干燥，制得。
实施例5
本实施例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用聚乳酸支架作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将聚乳酸支架进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和褐藻多酚PTA、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)以3：1：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中硒代胱胺的终浓度为1mg/mL，将血管支架置于其中，在25℃条件下预交联12h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为3mg/mL，在37℃的条件下反应12h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)将步骤(3)所得物用超纯水清洗3-4次，保持样品表面湿润。
(5)配制2mg/mL的硒代胱胺溶液，将溶液pH调节至8.5左右，将步骤(4)中制得的具有粘附水凝胶涂层的样品放置其中，在37℃条件下反应24h，随后用超纯水清洗表面3-4次，在空气条件下干燥，制得。
实施例6
与实施例1的区别仅在于：所用的基底材料为医用316L SS片材。
对比例1
本对比例提供一种多功能涂层材料的制备方法，选用医用316L SS血管支架作为涂层制备的基底材料，包括以下步骤：
(1)将医用316L SS血管支架进行清洗、干燥处理；
(2)将硒代胱胺和褐藻多酚PTA以3：1的摩尔比溶解在超纯水中，制得混合溶液，其中PTA的终浓度为0.35mg/mL，将血管支架置于其中，在25℃条件下预交联24h；
(3)将比伐卢定加入步骤(2)所述的酸性混合溶液中，使比伐卢定的浓度为2mg/mL，在25℃条件下反应24h，反应完成后得到粘附凝胶涂层；
(4)取出支架，用超纯水清洗表面3-4次，然后在空气中干燥，制得(记为PTA@BVLD)。
注：对比例1与实施例1的区别仅在于：不进行步骤(5)，直接在步骤(4)之后进行干燥。
对比例2
本对比例提供一种功能涂层材料的制备方法，采用传统多酚类涂层的制备方法，步骤如下：
(1)将硅橡胶片材表面进行清洗、干燥处理；
(2)将硅橡胶片材置于多巴胺溶液中，多巴胺的终浓度为1mg/mL，溶剂为TrisBase溶液(pH值为8.5)，在25℃条件下反应24h后，取出，水洗、干燥，制得(记为pDA)。
该对比例仅用单一的酚类物质进行改性，功能单一，且需要二次接枝功能分子，才能实现类似本发明实施例的功能。
对比例3
与实施例1的区别仅在于：不进行预交联，直接将硒代胱胺、植物多酚、比伐卢定混合得到混合溶液进行步骤(3)的反应(记为未预交联)。
试验例1
(1)测试实施例1和对比例1血管支架表面涂层的水接触角，测试结果如图1所示。可以看出，实施例1制备的PTA@BVLD@SeCA的水接触角明显大于对比例1制备的PTA@BVLD。
(2)测试实施例1制备的医用316L SS血管支架表面涂层的微观形貌，结果如图2所示。可以看出，涂层在支架表面保持较好的粘附性能且沉积均匀，未出现明显开裂现象，证明该涂层完全能适应支架撑开和压缩时的形变。
试验例2
对实施例6制备得到的材料进行兔半体内血液循环实验，实验后涂层的微观形貌图如图3所示。
实验方法：1)选择健康的新西兰大白兔，并按标准实验动物的饲养方法进行管理。使用生理盐水配置30mg/mL的戊巴比妥溶液作为麻醉剂(每只兔子的麻醉注射量为1mL/kg)，并使用滤器过滤。2)在兔子耳朵血管处注射麻醉剂，待兔子完全麻醉后，将其颈部的毛发完全剃除。使用手术刀切开颈部皮肤，使颈静脉和颈动脉同时暴露出来。3)使用导管插入带有样品的导管的一端小心地插入暴露的颈动脉，然后用缝线固定。将导管的另一端插入暴露的颈静脉，确保没有空气进入血管。观察导管中的血液状态，包括颜色、温度和流动状态，持续2小时。随后，取下导管并用生理盐水清洗。将样品用2.5％的戊二醛固定12小时，进行脱水和脱醇。最后，用扫描电镜观察样品表面。
从图3可以看出316L SS组表面有大量血细胞(红细胞、血小板等)和网状纤维蛋白结构组成的血栓，而本发明涂层表面没有明显的血栓形成，说明本发明制得的涂层具有优异的抗血栓形成性能。
试验例3
利用实施例3和对比例2得到的材料进行血小板荧光实验，结果如图4所示。
实验方法：利用静态血小板黏附实验对传统的多巴胺涂层与实施例3作对比，首先使用含有柠檬酸钠抗凝剂的真空负压管，取健康的新西兰大白兔的全血。在1500rpm下离心15min收集得到富含血小板的血浆(PRP)。在两种涂层表面加200μL新鲜PRP，37℃下孵育30min，用生理盐水清洗未黏附的血小板，使用2.5％的戊二醛溶液中固定12h，使用罗丹明B染色，通过荧光倒置显微镜统计血小板的数量。
其结果如图4所示，左边为传统涂层，右边为本发明制备涂层，图中可以看出本发明制备涂层血小板的黏附数量得到明显的抑制，说明本发明制得的涂层具有优异的抗凝血性能。
试验例4
利用实施例1和对比例3得到的材料进行表面微观形貌表征，结果如图5所示，左边为未预交联涂层，右边未本发明制备涂层，图中可以看出支架表面涂层沉积均匀性在进行了预交联后得到明显改善，说明本发明制备的涂层在支架表面黏附性能好，沉积均匀。
综上，本发明实施例提供一种多功能涂层材料及其制备方法和血液接触类医疗器械，通过硒代胱胺、多酚类化合物、比伐卢定对基材进行表面改性，制备得到的材料具有以下优点：
(1)本发明实施例的方法制备的具有一氧化氮(NO)催化释放和比伐卢定洗脱(BVLD)的多功能涂，适用范围十分广泛。由于多羟基类酚类化合物所具备的粘附特性，使其适用于几乎所有材料表面。
(2)传统多酚类涂层仅用单一的酚类物质进行改性，功能单一，而本方法中所制备的涂层，不仅实现了多酚类化合物的功能发挥，此外通过弱相互作用引入抗凝多肽比伐卢定使其具有优异的抗凝特性，且植物多酚与硒代胱胺发生化学交联，实现了催化内源性NO的长效稳定释放。
(3)该多功能涂层，在没有引进会带来局部炎症和血栓形成风险的聚合物的情况下，实现了比伐卢定成功装载。且该涂层所使用的成分均为有效成分，避免了聚合物的使用的同时，各成分之间协同作用实现了病灶治愈。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多功能涂层材料的制备方法，其特征在于，包括：将基材置于硒代胱胺和多酚类化合物形成的混合溶液中进行预交联，之后在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应，以在所述基材上形成粘附凝胶涂层；
将具有所述粘附凝胶涂层的基材置于硒代胱胺溶液中反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述混合溶液中，所述多酚类化合物的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL，所述硒代胱胺和所述多酚类化合物的摩尔比为(1-10)：(1-10)；
优选地，预交联的反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.5h-48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在预交联后的体系中加入比伐卢定继续反应的过程中，控制反应温度为10℃-40℃，反应时间为0.5h-72h；
优选地，通过调控比伐卢定的加入量，使比伐卢定的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将具有所述粘附凝胶涂层的基材进行水洗之后，保持表面湿润再置于所述硒代胱胺溶液中反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硒代胱胺溶液的pH值为8-12，在所述硒代胱胺溶液中的反应温度为0℃-50℃下反应0.5h-72h；
优选地，所述硒代胱胺溶液的浓度为0.01mg/mL-100mg/mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述硒代胱胺溶液中反应完成后，进行多次水洗，再进行干燥。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多酚类化合物选自单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、茶黄素、花色素苷、黄酮类、褐藻多酚、鞣花酸和鞣花单宁中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述基材选自金属材料、无机非金属材料和高分子材料中的至少一种；
其中，所述金属材料包括不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、钛及其合金、锌及其合金和钴基合金；
所述无机非金属材料包括二氧化钛、氧化钛、氮化钛、陶瓷、硅、二氧化硅、碳化硅、磷酸钙、氮化硅、磷酸钙、硅铝酸盐、生物玻璃、羟基磷灰石、碳素材料、金刚石和类金刚石；
所述高分子材料包括涤纶、聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚碳酸酯、碳共聚物、聚乙醇酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲级碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚酰胺、聚二(恶)烷、环氧树脂、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇、聚己内酯和聚氨酯。
9.一种多功能涂层材料，其特征在于，通过权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备而得。
10.一种血液接触类医疗器械，其特征在于，包括权利要求9所述的多功能涂层材料。
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