CN117417400A - 2'-o-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-n4-乙酰基-胞苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2'‑O‑丙炔基‑5'‑二甲氧三苯甲基‑N4‑乙酰基‑胞苷的合成方法，以5'‑O‑DMT‑2'‑O‑丙炔基‑尿苷为反应底物，采用四步联投的方式合成2'‑O‑丙炔基‑5'‑二甲氧三苯甲基‑N4‑乙酰基‑胞苷，避免了异构体的产生，提高了产物的纯度和质量，缩减了纯化的步骤，降低了生产成本，提高了生产效率，简化了操作，降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于核苷酸合成技术领域，尤其涉及一种医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法。
背景技术
寡核苷酸在癌症治疗和遗传学中具有广泛的应用前景，如：寡核苷酸是一种短的单链DNA或RNA，通常由几个到几十个核苷酸组成。它们可以与互补的DNA或RNA序列结合，形成稳定的双链结构，具体的，寡核苷酸可以与细胞内的DNA或RNA的内部或末端位置进行交联，这种交联可以阻止细胞的复制。因此，寡核苷酸可以被用作一种特殊的药物，与癌细胞的DNA或RNA结合，阻止癌细胞的复制，从而杀死癌细胞。这种治疗方法被称为基因靶向治疗，因为它针对的是特定的基因突变，而不是所有的健康或患病的细胞。
在遗传学中，寡核苷酸被用作探针，用于研究DNA和RNA的结构和功能。它们也可以被用于基因治疗，即通过修改DNA或RNA序列来治疗遗传性疾病。在这个过程中，寡核苷酸可以被设计成与异常基因序列结合，从而阻止有害基因的表达。
RNAi是一种生物体内常见的基因表达调控机制，它可以通过降解目标RNA来抑制特定基因的表达。在RNAi过程中，双链RNA（dsRNA）是关键的效应分子，它可以被细胞内的RNaseIII酶切割成多个小片段，这些小片段被称为siRNA（小干扰RNA）。siRNA可以与目标RNA结合，导致目标RNA被降解，从而抑制特定基因的表达。
在siRNA的合成过程中，2'的位置是一个很重要的修饰位点。在这个位置上，可以通过添加化学基团（如甲基、乙基等）来改变siRNA的理化性质和功能。这些修饰可以增加siRNA的稳定性和特异性，使其更加有效地结合目标RNA，从而更有效地抑制特定基因的表达。其中：糖修饰的寡核苷酸就是改变siRNA的理化性质和功能的非常重要的物质，如：糖修饰的寡核苷酸可以激活RNaseH的2'-脱氧-赤型-呋喃戊糖基核苷的亚序列，从而促进对目标核酸的降解。
因此，合成糖修饰的寡核苷酸是非常重要的，2'-O-丙炔基是一种有机化学基团，通常与核苷酸中的糖部分结合，这种基团的存在可以改变核苷酸的化学性质和生物学活性。2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法作为含有2'-O-丙炔基的医药中间体，也是合成糖修饰的寡核苷酸的中间体，其合成受到广泛关注。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供了一种新的思路合成医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷。
为实现上述目的，本申请是通过如下方案来实现的：
本申请提供了一种医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，包括如下步骤：
S1、在-5℃～5℃下，将吡啶加入第一反应容器内，向所述第一反应容器内持续通入惰性气体，并在惰性气体气氛保护下，依次向第一反应容器内加5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，充分搅拌后，将第一反应容器的温度升高到20℃～30℃，持续搅拌反应，反应完全后，依次执行以下步骤：减压浓缩、第一有机溶剂溶清、水洗有机相、再次减压浓缩有机相、第二有机溶剂溶清，得到第一产物，待用；
S2、在-5℃～5℃下，向第二反应容器内加入乙腈，向所述第二反应容器内持续通入惰性气体，并在惰性气体气氛保护下，向第二反应容器内加入1,2,4-三氮唑，搅拌至溶清，再向第二反应容器内滴加三氯氧磷，滴加完成后，在-5℃～5℃下继续搅拌，滴加步骤S1的第一产物，在-5～5℃搅拌，氮气保护，在20℃～30℃，搅拌反应，反应完全后，在30℃～40℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到20℃～30℃，向反应容器内加入第三有机溶剂，搅拌至溶清，得到第二产物，待用；
S3、在20℃～30℃下向第三反应容器内加入水，在20℃～30℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的第二产物，搅拌，静置分出水相，依次用水和氯化钠水溶液水洗有机相，有机相加无水硫酸钠，静置，过滤，减压浓缩，再向第三反应容器内加入1,4-二氧六环溶清，在20℃～30℃下，向反应容器内加入25%的氨水，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，减压浓缩，加入四氢呋喃溶清，得到第三产物，待用；
S4、向第四反应容器内加入第三产物，再加入4-二甲氨基吡啶，在20℃～30℃，向第四反应容器内加入乙酸酐，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，再向第四反应容器内加入第四有机溶剂，搅拌，加入第五有机溶剂，搅拌，将反应液过滤，滤液在40℃～50℃，减压浓缩，再向第四反应容器内加入四氢呋喃溶清，加入四丁基氟化铵，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷。
作为本申请进一步的改进，所述叔丁基二甲基氯硅烷和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为3.5:1～7.5:1。
作为本申请进一步的改进，所述咪唑和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为3:1～7:1。
作为本申请进一步的改进，所述1,2,4-三氮唑和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为12:1～16:1。
作为本申请进一步的改进，所述三氯氧磷和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为11:1～16:1。
作为本申请进一步的改进，所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷和所述25%的氨水的体积摩尔比为0.1mol/L～0.4mol/L。
作为本申请进一步的改进，所述4-二甲氨基吡啶和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为7:1～10:1。
作为本申请进一步的改进，所述乙酸酐和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为0.5:1～1.5:1。
作为本申请进一步的改进，所述四丁基氟化铵和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为1:1～4:1。
作为本申请进一步的改进，步骤S1中，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种，所述第二有机溶剂为乙腈；所述第三有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种；所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种，所述第五有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种。
作为本申请进一步的改进，步骤S2中，所述三氯氧磷是通过分布滴加的方式或缓慢滴加的方式加入到第二反应容器内。
作为本申请进一步的改进，步骤S1中，20℃～30℃下，持续搅拌反应的时间为第一预设时间段，第一预设时间段的设置是根据5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的加入量而设定的，其可以为但不仅仅限于8h～20h，具体的可以为但不仅仅限于8h、10h、12h、14h、15h、16h、18h、20h等等。
作为本申请进一步的改进，步骤S2中，三氯氧磷滴加完成后，在-5℃～5℃下继续搅拌的时间为第二预设时间段，第二预设时间段的设置是根据1,2,4-三氮唑和三氯氧磷的量而设定的，其可以为但不仅仅限于20min～1.5h，具体的可以为但不仅仅限于20min、30min、50min、1h、1.5h等等；步骤S1的第一产物滴加完成后，在-5～5℃下继续搅拌的时间为第三预设时间段，第三预设时间段的设置是根据1,2,4-三氮唑、三氯氧磷、第一产物的量而设定的，其可以为但不仅仅限于10min～1h，具体的可以为但不仅仅限于10min、20min、30min、50min、1h等等；在20～30℃下继续搅拌的时间为第四预设时间段，第四预设时间段的设置是根据1,2,4-三氮唑、三氯氧磷、第一产物的量而设定的，其可以为但不仅仅限于1h～10h，具体的可以为但不仅仅限于1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h等等。
作为本申请进一步的改进，步骤S3中，加入25%的氨水后，在20～30℃下继续搅拌的时间为第五预设时间段，第五预设时间段的设置是根据第二产物、氨水等反应物的量而设定的，其可以为但不仅仅限于1h～10h，具体的可以为但不仅仅限于1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h等等。
作为本申请进一步的改进，步骤S4中，加入乙酸酐后，在20～30℃下继续搅拌的时间为第六预设时间段，第六预设时间段的设置是根据第三产物、4-二甲氨基吡啶、乙酸酐等反应物的量而设定的，其可以为但不仅仅限于1h～10h，具体的可以为但不仅仅限于1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h等等。加入四丁基氟化铵，在20～30℃下继续搅拌的时间为第七预设时间段，第七预设时间段的设置是根据四丁基氟化铵等反应物的量而设定的，其可以为但不仅仅限于1h～10h，具体的可以为但不仅仅限于1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h等等。
作为本申请进一步的改进，步骤S1中，所述惰性气体可以为但不仅仅限于氮气、氩气、氦气、氖气等等；步骤S2中，所述惰性气体可以为但不仅仅限于氮气、氩气、氦气、氖气等等。
本申请的有益效果在于，本申请的合成2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的技术路线具有以下优势：
1）避免了异构体的产生，提高了产物的纯度和质量。
2）缩减了纯化的步骤，降低了生产成本，提高了生产效率。
3）合成过程采用四步联投的工艺，简化了操作，降低了成本。
附图说明
图1为实施例1的2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的核磁共振谱图；
图2为实施例1的2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的HPLC纯度分析谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例及附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，不用来限制本发明的范围。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为解决上述技术问题，本申请提供了一种新的思路合成2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，具体如下：
2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的具体的合成步骤如下：
S1、在-5℃～5℃下，将10～15mL吡啶加入第一反应容器内，氮气保护，持续在氮气保护的氛围下，依次向第一反应容器内加1.71～1.80mmol（1～1.05g）5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷（化合物17）、8.5～8.6mmol（0.578～0.585g）咪唑（化合物19）、8.5～8.6mmol（1.28～1.30g）叔丁基二甲基氯硅烷（化合物18），搅拌30～60分钟后，将第一反应容器的温度升高到20℃～30℃，搅拌12h～14h，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在50℃～60℃，减压浓缩后，加入20～30mL乙酸乙酯溶清，用30mL再水洗有机相三遍，再次减压浓缩有机相后，加入3～4mL乙腈溶清，待用，不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
S2、在-5℃～5℃下，向第二反应容器内加入9mL～10mL乙腈，氮气保护，并在氮气保护的氛围下，向第二反应容器内加入26.0～26.5mmol（1.77～1.81g）1,2,4-三氮唑（化合物22），搅拌至溶清，在氮气保护的氛围下再向反应容器内滴加5.54～5.87mmol（0.85～0.90g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，再在-5℃～5℃下继续搅拌30～60分钟，再向第二反应容器内滴加16.90～17.22mmol（2.60～2.65g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，在-5℃～5℃下继续搅拌30～60分钟，滴加步骤S1的最终反应产物的乙腈溶液，在-5～5℃搅拌15-30分钟，氮气保护，在20～30℃，搅拌3～4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在30～40℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到20～30℃，向第二反应容器内加入100～110mL乙酸乙酯，搅拌至溶清；
S3、在20～30℃下向第三反应容器内加入100～110mL水，在20～30℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的最终反应产物的乙酸乙酯溶液，搅拌1～2小时，静置分出水相，再用100～110mL水洗有机相三遍，并用20～30mL饱和氯化钠水溶液洗有机相一遍，有机相加1～2g无水硫酸钠，静置1～2小时，过滤，减压浓缩。再向第三反应容器内加入30～35ml 1,4-二氧六环溶清，在20℃～30℃下，向第三反应容器内加入9～11mL 25%的氨水，在20℃～30℃，搅拌3-4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，减压浓缩至质量不再变化，加入10～15mL四氢呋喃溶清转入第四反应容器中，待用；
S4、在步骤S3最终反应产物的基础上，向第四反应容器内加入14.07～14.57mmol（1.72～1.78g）4-二甲氨基吡啶（化合物25），在20℃～30℃，向第四反应容器内加入1.47～1.96mmol（0.15～0.20g）乙酸酐（化合物24），在20℃～30℃，搅拌3～4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，再向第四反应容器内加入1.6～2.5mL甲醇，搅拌30-60分钟，加入5～10mL乙酸乙酯，搅拌30-60分钟，将反应液过滤，滤液在40℃～50℃，减压浓缩，再向第四反应容器内加入10～15mL四氢呋喃溶清，加入2.68～3.06mmol（0.70～0.80g）四丁基氟化铵（化合物26），在20℃～30℃，搅拌1～2小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.75mmol（0.47g）目标产品2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，纯度98%，收率44.5%，其中：柱层析纯化中的洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1:1～2:1。
本申请中步骤S1～S4的化学反应技术路线如式Ⅰ，
式Ⅰ。
本申请中步骤S1～S4的化学反应机理如式Ⅱ，
式Ⅱ，
其中：叔丁基二甲基氯硅烷（化合物18）在咪唑（化合物19）催化作用下，脱去氯离子，3'位置的羟基进攻，带正电荷的硅生成化合物20，三氯氧磷（化合物21）在1,2,4-三氮唑（化合物22）催化作用下，脱去氯离子，顶端羟基进攻带正电荷的磷，脱去羟基生成磷酸，1,2,4-三氮唑（化合物22）再络合得到中间体1，氨水进攻带正电荷碳，即作为亲核试剂，又作为碱，得到化合物23，在四丁基氟化铵作用下，脱去硅保护基，得到化合物28。
本实施例的反应中：
1）5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷是一种核苷类似物，具有潜在的抗肿瘤活性，在反应中作为起始原料；叔丁基二甲基氯硅烷是一种硅烷化试剂，具有硅烷基团，硅烷基团可以用于连接其他分子，本反应中实现羟基保护；咪唑是一种常用的有机催化剂，在反应中作为催化剂。叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化剂的作用下，脱去氯离子，进而促进5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷与叔丁基二甲基氯硅烷之间的亲核取代反应，生成目标产物化合物20。
2）化合物20是一种核苷类似物，具有潜在的抗肿瘤活性，在反应中作为起始原料；1，2，4-三氮唑是一种有机化合物，具有氮杂环结构，在反应中，起催化剂的作用，促进反应的进行；三氯氧磷是一种强氯化剂，具有高度活性，在反应过程中，三氯氧磷的氯离子在1，2，4-三氮唑的催化作用下被脱去，形成了一个带正电荷的磷原子。这个带正电荷的磷原子吸引了化合物20的顶端羟基，使其进攻带正电荷的磷原子。这个进攻导致了脱去羟基，生成了磷酸。然后，1,2,4-三氮唑再次与化合物20的母体络合，形成了一个中间体。之后，氨水作为亲核试剂进攻了带正电荷的碳。这个进攻既作为亲核试剂（即提供一对电子以形成共价键），又作为碱（即提供了一分子NH3以中和经过亲核反应后，逃逸出的氢离子，生成铵盐）。这个进攻导致了氨与碳之间形成了一个共价键，从而得到了最终的化合物23。
3）4-二甲氨基吡啶可以作为催化剂，乙酸酐可以作为酯化剂，与化合物23进行酯化反应，从而对其进行化学修饰或保护，形成化合物27。
4）四丁基氟化铵是一种常用的脱硅基保护的试剂，由于“Si-O”硅氧键的键能弱于“Si-F”硅氟键的键能，因而四丁基氟化铵的氟很容易将“Si-O”硅氧键断开，形成更稳定的“Si-F”硅氟键。从而起到羟基脱硅基保护的作用，得到化合物28。
为验证本申请的有益效果，还提供了具体的实施例1-实施例3、对比例1和对比例2，具体如下：
实施例1
2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的具体的合成步骤如下：
S1、在0℃下，将10mL吡啶加入第一反应容器内，氮气保护，持续在氮气保护的氛围下，依次向第一反应容器内加1.71mmol（1g）5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷（化合物17）、8.56mmol（0.582g）咪唑（化合物19）、8.56mmol（1.29g）叔丁基二甲基氯硅烷（化合物18），搅拌45分钟后，将第一反应容器的温度升高到25℃，搅拌13h，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在55℃，减压浓缩后，加入20mL乙酸乙酯溶清，用30mL再水洗有机相三遍，再次减压浓缩有机相后，加入4mL乙腈溶清，待用，不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
S2、在0℃下，向第二反应容器内加入10mL乙腈，氮气保护，并在氮气保护的氛围下，向第二反应容器内加入26.1mmol（1.78g）1,2,4-三氮唑（化合物22），搅拌至溶清，在氮气保护的氛围下再向第二反应容器内滴加5.74mmol（0.88g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，再在0℃下继续搅拌45分钟，再向第二反应容器内滴加16.96mmol（2.61g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，在0℃下继续搅拌45分钟，滴加步骤S1的最终反应产物的乙腈溶液，在0℃搅拌20分钟，氮气保护，在25℃，搅拌3.5小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在35℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到25℃，向反应容器内加入100mL乙酸乙酯，搅拌至溶清；
S3、在25℃下向第三反应容器内加入100mL水，在25℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的最终反应产物的乙酸乙酯溶液，搅拌1.5小时，静置分出下层水相，再用100mL水洗有机相三遍，并用20mL饱和氯化钠水溶液洗有机相一遍，有机相加1g无水硫酸钠，静置1.5小时，过滤，减压浓缩。再向第三反应容器内加入30ml 1,4-二氧六环溶清，在25℃下，向第三反应容器内加入9mL 25%的氨水，在25℃，搅拌3.5小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，减压浓缩至质量不再变化，加入10mL四氢呋喃溶清转入第四反应容器中，待用。
S4、在步骤S3最终反应产物的基础上，向第四反应容器内加入14.32mmol（1.75g）4-二甲氨基吡啶（化合物25），在25℃，向第四反应容器内加入1.76mmol（0.18g）乙酸酐（化合物24），在25℃，搅拌3.5小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，再向第四反应容器内加入1.6mL甲醇，搅拌45分钟，加入5mL乙酸乙酯，搅拌45分钟，将反应液过滤，滤液在45℃，减压浓缩，再向反应容器内4加入10mL四氢呋喃溶清，加入2.87mmol（0.75g）四丁基氟化铵（化合物26），在25℃，搅拌1.5小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.75mmol（0.47g）目标产品2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，纯度98%，收率44.5%，其中：柱层析纯化中的洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1。
本实施中，针对制备出的2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的核磁共振谱图如图1所示，其1H NMR分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.93 (s, 1H), 8.28-8.30 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 5H), 7.00-7.02 (d, 1H), 6.89-6.92 (q, 4H), 5.86-5.87 (d, 1H), 5.29-5.31 (s, 1H), 4.46-4.47 (d, 2H), 4.30-4.32 (q, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.46-3.47 (t, 1H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.10 (s, 3H);
本实施中，针对制备出的2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的HPLC纯度分析谱图如图2所示，HPLC纯度大于95%。
本实施例中所用的原料的来源如下：吡啶是国药集团化学试剂有限公司生产的批号为20230209的产品，5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷是苏州诺维康生物科技有限公司生产的批号为NVC0033-30的产品，咪唑是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P3025112的产品，叔丁基二甲基氯硅烷是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2513603的产品，乙酸乙酯是无锡晶科化工有限公司生产的批号为20230422的产品，乙腈是国药集团化学试剂有限公司生产的批号为20230322的产品，1,2,4-三氮唑是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2217727的产品，三氯氧磷是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2492501的产品，氯化钠是江苏强盛功能化学股份有限公司生产的批号为20230421的产品，无水硫酸钠是江苏强盛功能化学股份有限公司生产的批号为20230322的产品，1,4-二氧六环是国药集团化学试剂有限公司生产的批号为20230409的产品，氨水是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2416834的产品，四氢呋喃是国药集团化学试剂有限公司生产的批号为20230128的产品，4-二甲氨基吡啶是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2513299的产品，乙酸酐是上海凌峰化学试剂有限公司生产的批号为20230306的产品，甲醇是无锡晶科化工有限公司生产的批号为20230303的产品，四丁基氟化铵是上海阿达玛斯试剂有限公司生产的批号为P2089270的产品，二氯甲烷是无锡晶科化工有限公司生产的批号为20230312的产品。
实施例2
2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的具体的合成步骤如下：
S1、在0℃下，将15mL吡啶加入第一反应容器内，氮气保护，持续在氮气保护的氛围下，依次向第一反应容器内加1.80mmol（1.05g）5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷（化合物17）、8.60mmol（0.585g）咪唑（化合物19）、8.60mmol（1.30g）叔丁基二甲基氯硅烷（化合物18），搅拌60分钟后，将第一反应容器的温度升高到25℃，搅拌14h，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在55℃，减压浓缩后，加入30mL乙酸乙酯溶清，用30mL再水洗有机相三遍，再次减压浓缩有机相后，加入mL乙腈溶清，待用，不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
S2、在0℃下，向第二反应容器内加入10mL乙腈，氮气保护，并在氮气保护的氛围下，向第二反应容器内加入26.5mmol（1.81g）1,2,4-三氮唑（化合物22），搅拌至溶清，在氮气保护的氛围下再向第二反应容器内滴加5.87mmol（0.90g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，再在0℃下继续搅拌45分钟，再向第二反应容器内滴加17.22mmol（2.65g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，在0℃下继续搅拌60分钟，滴加步骤S1的最终反应产物的乙腈溶液，在0℃搅拌20分钟，氮气保护，在25℃，搅拌4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在35℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到25℃，向反应容器内加入110mL乙酸乙酯，搅拌至溶清；
S3、在25℃下向第三反应容器内加入110mL水，在25℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的最终反应产物的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，静置分出下层水相，再用110mL水洗有机相三遍，并用30mL饱和氯化钠水溶液洗有机相一遍，有机相加2g无水硫酸钠，静置2小时，过滤，减压浓缩。再向第三反应容器内加入35ml 1,4-二氧六环溶清，在25℃下，向第三反应容器内加入11mL 25%的氨水，在25℃，搅拌4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，减压浓缩至质量不再变化，加入15mL四氢呋喃溶清转入第四反应容器中，待用。
S4、在步骤S3最终反应产物的基础上，向第四反应容器内加入14.57mmol（1.78g）4-二甲氨基吡啶（化合物25），在25℃，向第四反应容器内加入1.96mmol（0.20g）乙酸酐（化合物24），在25℃，搅拌4小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，再向第四反应容器内加入2.5mL甲醇，搅拌45分钟，加入10mL乙酸乙酯，搅拌60分钟，将反应液过滤，滤液在45℃，减压浓缩，再向反应容器内4加入15mL四氢呋喃溶清，加入3.06mmol（0.80g）四丁基氟化铵（化合物26），在25℃，搅拌1.5小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.78mmol（0.49g）目标产品2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，纯度98.2%，收率43.3%，其中：柱层析纯化中的洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1。
实施例3
2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的具体的合成步骤如下：
S1、在0℃下，将13mL吡啶加入第一反应容器内，氮气保护，持续在氮气保护的氛围下，依次向第一反应容器内加1.76mmol（1.03g）5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷（化合物17）、8.5mmol（0.578g）咪唑（化合物19）、8.5mmol（1.28g）叔丁基二甲基氯硅烷（化合物18），搅拌30分钟后，将第一反应容器的温度升高到20℃，搅拌12h，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在50℃，减压浓缩后，加入25mL乙酸乙酯溶清，用30mL再水洗有机相三遍，再次减压浓缩有机相后，加入3.5mL乙腈溶清，待用，不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
S2、在0℃下，向第二反应容器内加入9mL乙腈，氮气保护，并在氮气保护的氛围下，向第二反应容器内加入26.0mmol（1.77g）1,2,4-三氮唑（化合物22），搅拌至溶清，在氮气保护的氛围下再向第二反应容器内滴加5.54mmol（0.85g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，再在0℃下继续搅拌30分钟，再向第二反应容器内滴加16.90mmol（2.60g）三氯氧磷（化合物21），滴加完成后，在0℃下继续搅拌30分钟，滴加步骤S1的最终反应产物的乙腈溶液，在0℃搅拌15分钟，氮气保护，在25℃，搅拌3小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，在35℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到25℃，向反应容器内加入105mL乙酸乙酯，搅拌至溶清；
S3、在25℃下向第三反应容器内加入105mL水，在25℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的最终反应产物的乙酸乙酯溶液，搅拌1小时，静置分出下层水相，再用105mL水洗有机相三遍，并用25mL饱和氯化钠水溶液洗有机相一遍，有机相加1.5g无水硫酸钠，静置1小时，过滤，减压浓缩。再向第三反应容器内加入32ml 1,4-二氧六环溶清，在25℃下，向第三反应容器内加入10mL 25%的氨水，在25℃，搅拌3小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，减压浓缩至质量不再变化，加入12mL四氢呋喃溶清转入第四反应容器中，待用。
S4、在步骤S3最终反应产物的基础上，向第四反应容器内加入14.07mmol（1.72g）4-二甲氨基吡啶（化合物25），在25℃，向第四反应容器内加入1.47mmol（0.15g）乙酸酐（化合物24），在25℃，搅拌3小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，再向第四反应容器内加入2mL甲醇，搅拌30分钟，加入10mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，将反应液过滤，滤液在45℃，减压浓缩，再向反应容器内4加入12mL四氢呋喃溶清，加入2.68mmol（0.70g）四丁基氟化铵（化合物26），在25℃，搅拌1小时，采用HPLC控制反应的进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.73mmol（0.46g）目标产品2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，纯度97.8%，收率41.5%，其中：柱层析纯化中的洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1。
对比例1
步骤一：
在氮气保护下，将4.11mmol(1.0g)胞苷（化合物1）溶解在25mL N，N-二甲基甲酰胺中，在5℃下，依次加入3.3mmol（0.13 g）NaH(含量60%)、1.85mmol(0.68g)四丁基碘化铵(TBAI)（化合物3）和4.11 mmol(0.49g)溴丙炔（化合物2），在55°C下，反应搅拌三天。采用薄层色谱法（TLC）控制反应的进程，反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化，得到2'-O-丙炔基胞苷（化合物5）和3'-O-丙炔基胞苷（化合物4）白色固体混合物(0.74g，收率64%)。其中：柱层析纯化过程中的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇的体积比为9:1，TLC中的展开剂是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇的体积比为9:1，其Rf=0.6。
步骤二：
将2'-O-丙炔基胞苷（化合物5）和3'-O-丙炔基胞苷（化合物4）的白色固体混合物，用10mL吡啶浓缩三遍后，溶于20mL吡啶中，再依次加入5.12 mmol （1.73 g）4，4'-二甲氧基三苯基氯（化合物6），5.12mmol（0.52g）三乙胺和1.07 mmol（0.13g）4-(二甲氨基)-吡啶，室温下搅拌4.5h。采用薄层色谱法（TLC）控制反应的进程，TLC中的展开剂是二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积比为8:2，其Rf=0.6。
步骤三：
待步骤二反应完全后，加入12.81mmol(1.39g)三甲基氯硅烷（化合物11），室搅拌温3小时，再加12.81mmol（1.80g）苯甲酰氯（化合物12），室搅拌温3小时，将反应在冰浴下降温，加入5mL水，搅拌5分钟后，加入10mL的28%～30%氨水，再搅拌30分钟，减压浓缩。加入100mL二氯甲烷，用50mL 5% NaHCO3水溶液洗有机相，再用100mL二氯甲烷萃取水相二遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗品柱层析纯化，柱层析纯化过程中的洗脱剂是二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积比为80:20，得到0.77g黄色泡沐2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷（化合物10）(44%)和0.18g白色泡沐3'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷（化合物9）(10%)。
本对比例1中步骤S1～S3的化学反应技术路线如式Ⅲ，
式Ⅲ，
本对比例1采用三步合成的步骤制备出了2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，但是因有异构体产生，具体来说，化合物1、化合物2和化合物3反应后生成的是化合物4（异构体）和化合物5的混合物，这个混合物再继续后续的反应中从而生成了化合物7（异构体）和化合物8的混合物，然后再继续进行下一步反应就得到了化合物9（异构体）和化合物10的混合物，最后通过柱层析纯化将化合物9（异构体）分离掉，导致产品2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的收率较低，仅为28.1%。
对比例2
步骤一：
将4.11 mmol（1 g）胞苷（化合物1）和20.6ml DMF置于反应容器中，再加4.52 mol（1.02 g）苯甲酸酐（化合物13），室温搅拌20小时，反应液减压浓缩，粗品用30mL乙醚打浆，过滤，滤饼用20 mL乙醚淋洗2遍，室温真空干燥，得到化合物14(1.41 g，收率98.3%)。
步骤二：
将2.88 mmol(1.0 g)化合物14溶解在10 ml干燥吡啶中，将反应液置于0℃下，搅拌，分两次每隔一小时加入3.39mmol(1.15 g) 4,4'-二甲氧基三苯基氯（化合物6），反应搅拌4小时，采用薄层色谱法（TLC）控制反应的进程，反应完全后加入5ml甲醇，减压浓缩，粗品用20mL氯仿溶解，20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL氯化钠水溶液各洗一次，减压浓缩，柱层析纯化，柱层析纯化过程中的洗脱剂是氯仿、正庚烷、丙酮的混合溶液，氯仿:正庚烷:丙酮的体积比为50:30:20，得到1.5g化合物15，收率为81%。
步骤三：
将1.00 mmol（0.65g）化合物15、1.10 mmol(0.274g)二正丁基氧化锡、0.50 mmol(0.185g)四丁基碘化铵和2.00 mmol(0.238g)氯丙炔加入50mL苯/50mL乙腈的混合溶液中，反应液微波加热100℃持续4小时，采用薄层色谱法（TLC）控制反应的进程，柱层析纯化，得到0.144g化合物10（收率21%）和179g化合物9（收率26%）。
本对比例2中步骤S1～S3的化学反应技术路线如式Ⅳ，
式Ⅳ，
本对比例2也是采用三步合成的步骤制备出了2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，但是因有异构体产生，具体来说，参考上述式Ⅳ的最后一步反应中，出现了化合物9（异构体），导致2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的收率较低，仅为16.7%。
综上所述，本申请以5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷为反应底物，采用四步联投的方式合成2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷，避免了异构体的产生，提高了产物的纯度和质量，缩减了纯化的步骤，降低了生产成本，提高了生产效率，简化了操作，降低了成本。
虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在-5℃～5℃下，将吡啶加入第一反应容器内，向所述第一反应容器内持续通入惰性气体，并在惰性气体气氛保护下，依次向第一反应容器内加5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，充分搅拌后，将第一反应容器的温度升高到20℃～30℃，持续搅拌反应，反应完全后，依次执行以下步骤：减压浓缩、第一有机溶剂溶清、水洗有机相、再次减压浓缩有机相、第二有机溶剂溶清，得到第一产物，待用；
S2、在-5℃～5℃下，向第二反应容器内加入乙腈，向所述第二反应容器内持续通入惰性气体，并在惰性气体气氛保护下，向第二反应容器内加入1,2,4-三氮唑，搅拌至溶清，再向第二反应容器内滴加三氯氧磷，滴加完成后，在-5℃～5℃下继续搅拌，滴加步骤S1的第一产物，在-5～5℃搅拌，氮气保护，在20℃～30℃，搅拌反应，反应完全后，在30℃～40℃下，减压浓缩，将第二反应容器的温度调节到20℃～30℃，向反应容器内加入第三有机溶剂，搅拌至溶清，得到第二产物，待用；
S3、在20℃～30℃下向第三反应容器内加入水，在20℃～30℃下，向第三反应容器内滴加步骤S2的第二产物，搅拌，静置分出水相，依次用水和氯化钠水溶液水洗有机相，有机相加无水硫酸钠，静置，过滤，减压浓缩，再向第三反应容器内加入1,4-二氧六环溶清，在20℃～30℃下，向反应容器内加入25%的氨水，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，减压浓缩，加入四氢呋喃溶清，得到第三产物，待用；
S4、向第四反应容器内加入第三产物，再加入4-二甲氨基吡啶，在20℃～30℃，向第四反应容器内加入乙酸酐，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，再向第四反应容器内加入第四有机溶剂，搅拌，加入第五有机溶剂，搅拌，将反应液过滤，滤液在40℃～50℃，减压浓缩，再向第四反应容器内加入四氢呋喃溶清，加入四丁基氟化铵，在20℃～30℃，搅拌，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷。
2.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述叔丁基二甲基氯硅烷和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为3.5:1～7.5:1。
3.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述咪唑和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为3:1～7:1。
4.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为12:1～16:1。
5.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述三氯氧磷和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为11:1～16:1。
6.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷和所述25%的氨水的体积摩尔比为0.1mol/L～0.4mol/L。
7.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述4-二甲氨基吡啶和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为7:1～10:1。
8.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述乙酸酐和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为0.5:1～1.5:1。
9.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，所述四丁基氟化铵和所述5'-O-DMT-2'-O-丙炔基-尿苷的摩尔比为1:1～4:1。
10.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-N4-乙酰基-胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种，所述第二有机溶剂为乙腈；所述第三有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种；所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种，所述第五有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种。
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