CN117417244A - 一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法 - Google Patents

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CN117417244A CN202311345412.4A CN202311345412A CN117417244A CN 117417244 A CN117417244 A CN 117417244A CN 202311345412 A CN202311345412 A CN 202311345412A CN 117417244 A CN117417244 A CN 117417244A
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Abstract

本发明涉及一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂；在惰性气体保护下，以苯酚为起始原料，在碱性条件下，与二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂反应合成对羟基苯基磷酸盐；将对羟基苯基磷酸盐与S‑(‑)‑2‑氯丙酸酯进行醚化反应合成R‑(+)‑4‑(1‑羧基乙氧基)苯基磷酸；在酸性条件下，将R‑(+)‑4‑(1‑羧基乙氧基)苯基磷酸经水解反应获得R‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸。本发明采用苯酚为起始原料，反应中不会发生对位烷基化反应，可以避免多酚过度烷基化杂质的产生，整体工艺步骤简洁，反应条件温和，平均收率不低于85%，产品纯度在99.5%以上。

Description

一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术
苯氧基丙酸类除草剂中间体是合成禾草灵、炔草酯及盖草能等芳氧丙酸类除草剂的重要前体，其中R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸是使用最为广泛的中间体化合物。目前文献和专利报道的合成方法主要以对苯二酚及其衍生物作为起始原料来制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，存在对苯二酚损耗大，杂质多，收率低的缺点。
专利文献CN112812002A中，将苯酚与S-2-卤代丙酸反应合成R-(+)-2-苯氧基丙酸，经氧化后得到(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。该技术方案采用苯酚为起始原料，解决了传统方法中以对苯二酚为原料合成时原料成本高以及原料对苯二酚回收的问题，但双氧水氧化仍会存在间位和邻位酚羟基杂质。
专利文献CN108314619A中，采用对羟基苯酚钠盐和2-氯丙酸钠盐在有机溶剂中反应，然而该技术方案中回收有机溶剂的操作大大增加了生产能耗及成本。
专利文献CN113881715A中，采用R-2-苯氧基丙酸为原料，利用生物酵母发酵制备得到(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。该技术方案反应时间长，对反应条件要求苛刻。
专利文献US4981998A中，用对苯二酚和卤代丙酸反应制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。该技术方案的问题在于：一是对苯二酚的回收工艺增加了生产成本；二是产品颜色偏深，需要多次精制，生产操作繁琐。
专利文献CN100422129C中，为避免对苯二酚的氧化问题，增加了还原剂的使用，但对苯二酚过度烷基化反应仍不可避免，实际收率较低。
申请人致力于研究该中间体及其酯类衍生物的制备方法，已申请的发明专利有CN108129303A、CN110105201B、CN110803987B、CN112062671B、CN114057575B、CN114085145B。申请人目前已有最新研究成果，以此来申请本发明专利。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，采用苯酚为起始原料，反应中不会发生对位烷基化反应，可以避免多酚过度烷基化杂质的产生，整体工艺步骤简洁，反应条件温和，平均收率不低于85%，产品纯度在99.5%以上。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂；在惰性气体保护下，以苯酚为起始原料，在碱性条件下，与二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂反应合成对羟基苯基磷酸盐，其结构式如Ⅰ所示：
，
X选自H+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+；
第二步、将对羟基苯基磷酸盐与S-(-)-2-氯丙酸酯进行醚化反应合成R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸，其结构式如Ⅱ所示：
；
第三步、在酸性条件下，将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸经水解反应获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，其结构式如Ⅲ所示：
。
该方法采用二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂，能增强过氧焦磷酸盐的活性，使苯酚对位更易于被氧化，大大提高了反应的转化率；二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂催化剂在反应过后，经回收活化处理，可以重复使用，减少有害物质的产生，有效保护环境，符合绿色化学的要求。该方法以苯酚为起始原料，反应中不会发生对位烷基化反应，可以避免多酚过度烷基化杂质的产生。整体工艺步骤简洁，反应条件温和，原料转化率高，杂质少，产品纯度高，后处理简便易行，平均收率不低于85%，产品纯度在99.5%以上，适合工业化生产。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步中，制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的具体过程如下：
将硅酸钠、醋酸、十二烷基三甲基氯化铵混合均匀，加入到纯水中，搅拌均匀，升温至90℃±1℃保温反应10-12h，反应结束后降至室温，抽滤，滤饼用纯水漂洗，110℃±5℃下干燥4±0.5h，500℃±10℃下煅烧2±0.5h，降至室温得到二氧化硅载体；将二氧化硅载体投入到过氧焦磷酸盐水溶液中浸泡，过滤，滤饼用纯水漂洗后，40℃-50℃下干燥，即得二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂。
更优选地，所述硅酸钠：醋酸：十二烷基三甲基氯化铵的当量比为5：(0.5-1.5)：(0.5-1.5)；所述过氧焦磷酸盐选自过氧焦磷酸、过氧焦磷酸钠、过氧焦磷酸钾、过氧焦磷酸镁、过氧焦磷酸钙；所述过氧焦磷酸盐水溶液的质量浓度为20%-50%；所述浸泡时间为10-15小时。
更优选地，所述硅酸钠：醋酸：十二烷基三甲基氯化铵的当量比为5：1：1；所述过氧焦磷酸盐为过氧焦磷酸钾；所述过氧焦磷酸盐水溶液的质量浓度为30%；所述浸泡时间为12小时。
优选地，第一步中，反应合成对羟基苯基磷酸盐的具体过程如下：
在惰性气体保护下，将二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂置于固定床反应器上，升温至40℃-60℃，待用；在惰性气体保护下，将苯酚投入水中，加入氢氧化钾，升温至40℃-60℃，搅拌溶清，制备成苯酚钾溶液；将苯酚钾溶液打入到装有二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的固定床反应器中，开启循环泵，在40℃-60℃下循环反应5-6h后，取样分析，当HPLC检测苯酚≤0.5%时停止反应，将反应液转移至酸化釜，用盐酸调节pH=5-6.5，减压脱溶，定容后，降温至0℃-5℃，抽滤得到对羟基苯基磷酸盐。
更优选地，所述苯酚：二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂：氢氧化钾的当量比为1：(0.6-1.1)：(2.5-4.0)。
更优选地，所述苯酚：二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂：氢氧化钾的当量比为1：(0.6-0.8)：(2.5-3.0)；在固定床反应器中的反应温度为45℃-55℃；所述惰性气体为氮气。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地，第二步的具体过程如下：
在惰性气体保护下，向反应釜中加入第一步所得对羟基苯基磷酸盐，并加入甲醇和碱性催化剂，搅拌下升温至30℃-60℃，滴加S-(-)-2-氯丙酸酯，滴完在30℃-60℃保温搅拌2-6h，中控分析，当HPLC检测对羟基苯基磷酸≤0.5%时反应结束，用盐酸调节pH=1-2，降温至-5℃-0℃，抽滤，滤饼用甲醇漂洗得到R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸。
更优选地，所述对羟基苯基磷酸盐：S-(-)-2-氯丙酸酯：碱性催化剂的当量比为1：(1-1.2)：(2.0-2.5)；所述碱性催化剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，DMF，三乙胺，吡啶。
更优选地，所述对羟基苯基磷酸盐：S-(-)-2-氯丙酸酯：碱性催化剂的当量比为1：(1.05-1.1)：(2.2-2.4)；所述碱性催化剂为氢氧化钾；所述S-(-)-2-氯丙酸酯为S-(-)-2-氯丙酸甲酯；所述保温反应温度为35℃-45℃，保温反应时间为3-4小时；所述惰性气体为氮气。
采用以上优选方案，可进一步优化第二步的具体细节技术特征。
优选地，第三步的具体过程如下：
将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸投入到酸化釜中，加入水和无机酸，升温至70℃-100℃保温反应3-8h，中控分析，当HPLC检测R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸≤0.5%时反应结束，降温至0℃-5℃并保温析晶至少0.5h，抽滤，粗品用水重结晶一次，干燥得光学纯R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
更优选地，所述R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：无机酸的当量比为1：(3.0-5.0)；所述无机酸选自硫酸，盐酸，硝酸，对甲苯磺酸。
更优选地，所述R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：无机酸的当量比为1:(3.5-4.5)；所述无机酸为盐酸；所述水解反应温度为80℃-90℃，水解反应时间为4-6h。
采用以上优选方案，可进一步优化第三步的具体细节技术特征。
相较于传统工艺中采用对苯二酚为起始原料的制备工艺，本发明采用苯酚为起始原料，反应中不会发生对位烷基化反应，可以避免多酚过度烷基化杂质的产生，反应条件温和，原料转化率高，杂质少，产品纯度高，后处理简便易行，平均收率不低于85%，产品纯度在99.5%以上，适合工业化生产。
本发明工艺中制备了二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂，能够增强过氧焦磷酸盐的活性，使苯酚对位更易于被氧化，大大提高了反应的转化率；二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂催化剂在反应过后，经回收活化处理，可以重复使用，减少有害物质的产生，有效保护环境，符合绿色化学的要求。
附图说明
图1为本发明的反应原理图。
图2为本发明实施例1的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸1H NMR图谱。
图3为本发明实施例1的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸光学纯度图谱。
具体实施方式
如图1所示，本发明具体实施的苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂；在惰性气体保护下，以苯酚为起始原料，在碱性条件下，与二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂反应合成对羟基苯基磷酸盐。
具体而言，制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的具体过程如下：
将硅酸钠、醋酸、十二烷基三甲基氯化铵混合均匀，加入到纯水中，搅拌均匀，升温至90℃±1℃保温反应10-12h，反应结束后降至室温，抽滤，滤饼用纯水漂洗，110℃±5℃下干燥4±0.5h，500℃±10℃下煅烧2±0.5h，降至室温得到二氧化硅载体；将二氧化硅载体投入到过氧焦磷酸盐水溶液中浸泡，过滤，滤饼用纯水漂洗后，40℃-50℃下干燥，即得二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂。
其中，硅酸钠：醋酸：十二烷基三甲基氯化铵的当量比为5：(0.5-1.5)：(0.5-1.5)；优选为5：1：1。
过氧焦磷酸盐选自过氧焦磷酸、过氧焦磷酸钠、过氧焦磷酸钾、过氧焦磷酸镁、过氧焦磷酸钙；优选为过氧焦磷酸钾。
过氧焦磷酸盐水溶液的质量浓度为20%-50%；优选为30%。
浸泡时间为10-15小时；优选为12小时。
具体而言，反应合成对羟基苯基磷酸盐的具体过程如下：
在惰性气体保护下，将二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂置于固定床反应器上，升温至40℃-60℃，待用；
在惰性气体保护下，将苯酚投入水中，加入氢氧化钾，升温至40℃-60℃，搅拌溶清，制备成苯酚钾溶液；
将苯酚钾溶液打入到装有二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的固定床反应器中，开启循环泵，在40℃-60℃下循环反应5-6h后，取样分析，当HPLC检测苯酚≤0.5%时停止反应，将反应液转移至酸化釜，用盐酸调节pH=5-6.5，减压脱溶，定容后，降温至0℃-5℃，抽滤得到对羟基苯基磷酸盐，其结构式如Ⅰ所示：
，
X选自H+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+。
其中，苯酚：二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂：氢氧化钾的当量比为1：(0.6-1.1)：(2.5-4.0)；优选为1：(0.6-0.8)：(2.5-3.0)。
反应温度优选为45℃-55℃。
惰性气体优选为氮气。
第二步、将对羟基苯基磷酸盐与S-(-)-2-氯丙酸酯进行醚化反应合成R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸。
具体而言，反应合成R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸的具体过程如下：
在惰性气体保护下，向反应釜中加入第一步所得对羟基苯基磷酸盐，并加入甲醇和碱性催化剂，搅拌下升温至30℃-60℃，滴加S-(-)-2-氯丙酸酯，滴完在30℃-60℃保温搅拌2-6h，中控分析，当HPLC检测对羟基苯基磷酸≤0.5%时反应结束，用盐酸调节pH=1-2，降温至-5℃-0℃，抽滤，滤饼用甲醇漂洗得到R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸，其结构式如Ⅱ所示：
。
其中，对羟基苯基磷酸盐：S-(-)-2-氯丙酸酯：碱性催化剂的当量比为1：(1-1.2)：(2.0-2.5)；优选为1：(1.05-1.1)：(2.2-2.4)。
碱性催化剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，DMF，三乙胺，吡啶；优选为氢氧化钾。
S-(-)-2-氯丙酸酯为S-(-)-2-氯丙酸甲酯。
保温反应时间优选为3-4小时；保温反应温度优选为35℃-45℃。
惰性气体优选为氮气。
第三步、在酸性条件下，将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸经水解反应获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
具体而言，反应获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的具体过程如下：
将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸投入到酸化釜中，加入水和无机酸，升温至70℃-100℃保温反应3-8h，中控分析，当HPLC检测R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸≤0.5%时反应结束，降温至0℃-5℃并保温析晶至少0.5h，抽滤，粗品用水重结晶一次，干燥得光学纯R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，其结构式如Ⅲ所示：
。
其中，R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：无机酸的当量比为1：(3.0-5.0)；优选为1:(3.5-4.5)。
无机酸选自硫酸，盐酸，硝酸，对甲苯磺酸；优选为盐酸。
水解反应温度优选为80℃-90℃；水解反应时间优选为4-6h。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
S1、制备二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂：
将硅酸钠：500g（4.1mol），醋酸：49.2g（0.82mol），十二烷基三甲基氯化铵：216.4g（0.82mol）投入到反应瓶中，加入到纯水：1000ml中，搅拌均匀，升温至90℃保温反应10-12h，反应结束，降至室温，抽滤，滤饼用纯水漂洗，110℃下干燥4h，500℃下煅烧2h，降至室温得到二氧化硅载体。
将制备好的二氧化硅载体投入到质量浓度为30%的过氧焦磷酸钾的水溶液：2000g中浸泡12h，过滤，滤饼用纯水漂洗后，40℃-50℃下干燥得二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂。
S2、制备对羟基苯基磷酸钾：
在惰性气体保护下，将二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂：600g（约含过氧焦磷酸钾：208g（0.6mol））置于固定床反应器上，升温至40℃-60℃，待用。
在惰性气体保护下，将苯酚：94.1g（1mol）投入500ml水中，搅拌下加入氢氧化钾：140g（2.5mol），升温至40℃-60℃，搅拌溶清，制备成苯酚钾溶液。
用输送泵将制备好的苯酚钾溶液打入到装有二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂的固定床反应器中，开启循环泵，在40℃-60℃下循环反应约5-6h后，取样分析，当苯酚≤0.5%（HPLC）时停止反应，将反应液转移至酸化釜，用36%盐酸调节pH=5.5-6.5。减压蒸馏，定容反应体系至：550-600g，降温至0℃-5℃，抽滤，水洗，所得产品的HPLC纯度为99.2%，产品中含有对羟基苯基磷酸钾：252.9g，收率：95%（理论重量266.3g）。
注：苯酚中控分析方法为：样品用盐酸调节pH=1，乙酸乙酯提取后进样分析，高效液相HPLC：Agilent C18色谱柱（5μm，250×4.6mm）；流动相：乙腈:甲醇（70:30）；检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：50℃；进样量：5μl。
S3、制备R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：
氮气保护下，向反应釜中加入对羟基苯基磷酸钾：252.9g（0.95mol），甲醇：600g和氢氧化钾：122.6g（2.18mol），搅拌下升温至30℃-60℃，滴加S-(-)-2-氯丙酸甲酯：123.4g（1.0mol），滴完在30-60℃保温搅拌5-6h，中控分析，当对羟基苯基磷酸≤0.5%（HPLC）时反应结束，用36%盐酸调节pH=1-2，降温至-5℃-0℃，抽滤，滤饼用甲醇漂洗，所得产品的HPLC纯度为99.4%，产品中含有R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：239.4g，收率：96%（理论重量249.0g）。
注：对羟基苯基磷酸中控分析方法为：样品用酸调节pH=1，乙酸乙酯提取后进样分析，高效液相HPLC：Agilent C18色谱柱（5μm，250×4.6mm）；流动相：乙腈:甲醇（50:50）；检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：50℃；进样量：5μl。
S4、制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸：
将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：239.4g（0.91mol）投入到酸化釜中，加入水：450g和36%盐酸：370g（3.64mol），升温至80℃-90℃保温反应5-6h，当R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸≤0.5%（HPLC）时反应结束，降温至0℃-5℃并保温析晶0.5h，抽滤，粗品用水重结晶一次，干燥，所得产品的HPLC纯度为99.6%，产品中含有光学纯R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸：155.8g，收率：94%（理论重量166.3g）。R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的1H NMR图谱如图2所示，1H NMR(400Hz, DMSO-d6), δ: 1.45(d, 3H,CH3), 4.63(q, 1H, CH),6.57-6.92(m, 4H, ArH), 8.96(s, 1H, OH), 12.9(s, 1H, COOH)。R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的光学纯度图谱如图3所示，1号峰保留时间9.601min，面积百分比为99.892%，2号峰保留时间23.294min，面积百分比为0.108%。
注：R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸中控分析方法为：样品用酸调节pH=1，乙酸乙酯提取后进样分析，高效液相HPLC：Agilent C18色谱柱（5μm，250×4.6mm）；流动相：0.1%H3PO4:甲醇（80:20）；检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：50℃；进样量：10μl。
对比例1
本对比例与实施例1的S2相对应。
本对比例的具体细节如下（注：如有未提及的技术细节，则与实施例1相同）：
在惰性气体保护下，将实施例1制得的二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂：500g（约含过氧焦磷酸钾：173g（0.5mol，低于本发明限定范围的下限值））置于固定床反应器上，升温至40℃，待用。
惰性气体保护下，将苯酚：94.1g（1mol）投入500ml水中，搅拌下加入氢氧化钾：112g（2.0mol，低于本发明限定范围的下限值），升温至40℃-60℃，搅拌溶清，制备成苯酚钾溶液。
用输送泵将制备好的苯酚钾溶液打入到装有二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂的固定床反应器中，开启循环泵，在40℃-60℃下循环反应约5-6h后，取样分析，当苯酚≤0.5%（HPLC）时停止反应，将反应液转移至酸化釜，用盐酸调节pH=5-6，降温至0℃-5℃，抽滤，水洗，所得产品的HPLC纯度为97.5%，产品中含有对羟基苯基磷酸钾：218.4g收率82%（理论重量266.3g）。
由此可见，若在实施例1的S2中，将二氧化硅负载过氧焦磷酸钾催化剂用量、氢氧化钾用量降至低于本发明限定范围的下限值，会导致对羟基苯基磷酸钾的产品纯度和收率明显下降。
对比例2
本对比例与实施例1的S3相对应。
本对比例的具体细节如下（注：如有未提及的技术细节，则与实施例1相同）：
氮气保护下，向反应釜中加入实施例1制得的对羟基苯基磷酸钾：133g（0.5mol），甲醇：300g和氢氧化钾：51g（0.91mol，低于本发明限定范围的下限值），搅拌下升温至30℃-60℃，滴加S-(-)-2-氯丙酸甲酯：49g（0.4mol，低于本发明限定范围的下限值），滴完在30℃-60℃保温搅拌6h，用盐酸调节pH=1-2，降温至-5℃，抽滤，滤饼用甲醇漂洗，所得产品的HPLC纯度为97.8%，产品中含有R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：112.7g，收率：86%（理论重量131.1g）。
由此可见，若在实施例1的S3中，将碱性催化剂用量、S-(-)-2-氯丙酸甲酯用量降至低于本发明限定范围的下限值，会导致R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸的产品纯度和收率明显下降。
对比例3
本对比例与实施例1的S4相对应。
本对比例的具体细节如下（注：如有未提及的技术细节，则与实施例1相同）：
将实施例1制得的（R）-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：131g（0.5mol）投入到酸化釜中，加入水：200g和36%盐酸：127g（1.25mol，低于本发明限定范围的下限值），升温至65℃（低于本发明限定范围的下限值），保温反应4h，降温至0℃-5℃并保温析晶，抽滤，粗品用水重结晶一次，干燥，所得产品的HPLC纯度为98.2%，产品中含有R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸：71.1g，收率：78%（理论重量91.1g）。
由此可见，若在实施例1的S4中，将无机酸用量、保温反应温度降至低于本发明限定范围的下限值，会导致R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的产品纯度和收率明显下降。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (13)

1.一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂；在惰性气体保护下，以苯酚为起始原料，在碱性条件下，与二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂反应合成对羟基苯基磷酸盐，其结构式如Ⅰ所示：
，
X选自H+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+；
第二步、将对羟基苯基磷酸盐与S-(-)-2-氯丙酸酯进行醚化反应合成R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸，其结构式如Ⅱ所示：
；
第三步、在酸性条件下，将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸经水解反应获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，其结构式如Ⅲ所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，第一步中，制备二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的具体过程如下：
将硅酸钠、醋酸、十二烷基三甲基氯化铵混合均匀，加入到纯水中，搅拌均匀，升温至90℃±1℃保温反应10-12h，反应结束后降至室温，抽滤，滤饼用纯水漂洗，110℃±5℃下干燥4±0.5h，500℃±10℃下煅烧2±0.5h，降至室温得到二氧化硅载体；将二氧化硅载体投入到过氧焦磷酸盐水溶液中浸泡，过滤，滤饼用纯水漂洗后，40℃-50℃下干燥，即得二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂。
3.根据权利要求2所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述硅酸钠：醋酸：十二烷基三甲基氯化铵的当量比为5：(0.5-1.5)：(0.5-1.5)；所述过氧焦磷酸盐选自过氧焦磷酸、过氧焦磷酸钠、过氧焦磷酸钾、过氧焦磷酸镁、过氧焦磷酸钙；所述过氧焦磷酸盐水溶液的质量浓度为20%-50%；所述浸泡时间为10-15小时。
4.根据权利要求3所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述硅酸钠：醋酸：十二烷基三甲基氯化铵的当量比为5：1：1；所述过氧焦磷酸盐为过氧焦磷酸钾；所述过氧焦磷酸盐水溶液的质量浓度为30%；所述浸泡时间为12小时。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，第一步中，反应合成对羟基苯基磷酸盐的具体过程如下：
在惰性气体保护下，将二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂置于固定床反应器上，升温至40℃-60℃，待用；在惰性气体保护下，将苯酚投入水中，加入氢氧化钾，升温至40℃-60℃，搅拌溶清，制备成苯酚钾溶液；将苯酚钾溶液打入到装有二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂的固定床反应器中，开启循环泵，在40℃-60℃下循环反应5-6h后，取样分析，当HPLC检测苯酚≤0.5%时停止反应，将反应液转移至酸化釜，用盐酸调节pH=5-6.5，减压脱溶，定容后，降温至0℃-5℃，抽滤得到对羟基苯基磷酸盐。
6.根据权利要求5所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述苯酚：二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂：氢氧化钾的当量比为1：(0.6-1.1)：(2.5-4.0)。
7.根据权利要求6所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述苯酚：二氧化硅负载过氧焦磷酸盐催化剂：氢氧化钾的当量比为1：(0.6-0.8)：(2.5-3.0)；在固定床反应器中的反应温度为45℃-55℃；所述惰性气体为氮气。
8.根据权利要求1至4任一项所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，第二步的具体过程如下：
在惰性气体保护下，向反应釜中加入第一步所得对羟基苯基磷酸盐，并加入甲醇和碱性催化剂，搅拌下升温至30℃-60℃，滴加S-(-)-2-氯丙酸酯，滴完在30℃-60℃保温搅拌2-6h，中控分析，当HPLC检测对羟基苯基磷酸≤0.5%时反应结束，用盐酸调节pH=1-2，降温至-5℃-0℃，抽滤，滤饼用甲醇漂洗得到R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸。
9.根据权利要求8所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述对羟基苯基磷酸盐：S-(-)-2-氯丙酸酯：碱性催化剂的当量比为1：(1-1.2)：(2.0-2.5)；所述碱性催化剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，DMF，三乙胺，吡啶。
10.根据权利要求9所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述对羟基苯基磷酸盐：S-(-)-2-氯丙酸酯：碱性催化剂的当量比为1：(1.05-1.1)：(2.2-2.4)；所述碱性催化剂为氢氧化钾；所述S-(-)-2-氯丙酸酯为S-(-)-2-氯丙酸甲酯；所述保温反应温度为35℃-45℃，保温反应时间为3-4小时；所述惰性气体为氮气。
11.根据权利要求1至4任一项所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，第三步的具体过程如下：
将R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸投入到酸化釜中，加入水和无机酸，升温至70℃-100℃保温反应3-8h，中控分析，当HPLC检测R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸≤0.5%时反应结束，降温至0℃-5℃并保温析晶至少0.5h，抽滤，粗品用水重结晶一次，干燥得光学纯R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
12.根据权利要求11所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：无机酸的当量比为1：(3.0-5.0)；所述无机酸选自硫酸，盐酸，硝酸，对甲苯磺酸。
13.根据权利要求12所述的一种苯氧基丙酸类除草剂中间体的制备方法，其特征是，所述R-(+)-4-(1-羧基乙氧基)苯基磷酸：无机酸的当量比为1:(3.5-4.5)；所述无机酸为盐酸；所述水解反应温度为80℃-90℃，水解反应时间为4-6h。
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