CN1173985C - 新型二苯基胂化合物 - Google Patents

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Abstract

以(R)-或(S)-形式或以外消旋体的形式存在的新型手性二胂化合物，其通式如下：其中R表示选自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任选地取代的芳基；C3-8环烷基或C1-8烷基；R1，R2，R3各自独立地表示C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳氧基，F或Cl，R2和R3还各自独立地表示氢或R1和R2一起表示在各自苯环上的四亚甲基或苯并或苯并呋喃并体系；和通式I的二胂化合物的制备方法，以及通式I的化合物与VIII族金属的配合物及它们在对映选择性反应中的应用。

Description

新型二苯基胂化合物
本发明涉及新型的手性二胂化合物，它们以(R)-或(S)-形式或以外消旋体的形式存在，其通式为：
Figure C9811556700041
其中
R表示选自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任选地取代的芳基；C3-8环烷基或C1-8烷基；
R1，R2，R3各自独立地表示C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳氧基，F或Cl，
R2和R3还各自独立地表示氢或
R1和R2一起表示在各自苯环上的四亚甲基或苯并或苯并呋喃并体系。
本发明还涉及通式I的二胂化合物的制备，以及通式I的化合物与VIII族金属的配合物，和它们在对映选择性反应，如非对称氢化、对映体选择性氢置换反应等中的应用。
在已知的胂化合物中，公知的仅有少数的手性化合物可在金属催化的非对称反应中用作配体(H.B.Kagan，非对称合成，Vol 5，Ed.J.D.Morrison，Academic Press)。当这些公知的胂化合物用于非对称反应的金属配合物时，旋光体产率为27％。
本发明的目的是提供新型手性二胂化合物，而且它们可用于对映选择性反应，并可提高旋光体的产率。
这一目的通过本发明通式I的差向异构的(atropisomeric)二胂化合物而实现。
在本发明的范围内，术语“C1-8烷基”是指1～8个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，庚基或辛基。术语“C1-8烷氧基”是指其中的烷基残基为如上定义的醚基。
在本发明的范围内，术语“C3-8环烷基”是指3～8元环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，它们可以任选地被烷基、烷氧基或芳基所取代。
在本发明的范围内，术语“任选地取代的芳基”是指苯基，萘基，呋喃基和噻吩基残基，它们可以是未取代的，或单或多取代的。作为取代基，可以考虑的有，如苯基，C1-8烷基，C1-8烷氧基和二-C1-6烷基氨基，以及卤原子。
术语“芳氧基”是指其中芳基为如上定义的醚基。
术语“苯并或苯并呋喃并体系”分别是指如下残基：
和
Figure C9811556700052
特别优选的二胂化合物为，其中R1为甲基或甲氧基，R2和R3为氢并且R为苯基，或者R1和R2一起为苯并，R3为氢。特别优选的为通式I的具有旋光活性的化合物，如
(R)或(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-基)双(二苯基胂)，
(R)或(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-基)双(二-环己基胂)，
(R)或(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-基)双(二-对甲苯基胂)。
按照本发明的通式I的二胂化合物与VIII族过渡金属，特别是钌和铑形成配合物，它们可作为催化剂用于非对称氢化以及对映选择性氢置换反应。铑和钌配合物优选适用于所述的氢化反应。这些催化剂，即VIII族金属与通式I的二胂化合物的配合物，是新的，并且也是本发明的目的之一。
特别地，这些具有旋光活性的金属配合物的例子为通式IIa～IIe的具有旋光活性的阳离子和中性铑和钌配合物：
[Rh(Y)(Ln)]+A-            II-a
[Rh(Y)(Ln)B]              II-b
[Ru(Y)]2+(A-)2            II-c
[Ru(Y)(B)2]               II-d
[Ru(Y)(C1)(C2)2-m](C3)m    II-e
其中
L表示一中性配体，
A表示一含氧酸或络酸的阴离子，
B表示一阴离子配位配体，
C1表示苯，对异丙基苯甲烷，二甲苯或六甲基苯，
C2表示卤素，
C3表示卤素或A，
n表示0，1或2，
m表示0，1或2，和
Y表示一通式I的手性差向异构的二胂化合物。
术语“阴离子配位配体”包括，例如卤素，羧酸残基，磺酸盐残基，如甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐，1，3-二酮化物，如乙酰丙酮化物，任选地取代的酚盐，羟基，硝酸盐，亚硝酸盐，氰酸盐，硫氰酸盐，氰化物，烯丙基和2-甲基烯丙基。
在本发明的范围内，术语“中性配体”是指一种可交换的配体，例如烯烃，如乙烯，丙烯，环辛烯，1，5-己二烯，降冰片二烯，1，5-环辛二烯，苯，六甲基苯，对异丙基苯甲烷及类似物，腈，如乙腈或苄腈，或者也可以是所用的溶剂。这种配体在氢化反应中是可以交换的。若存在的这种配体多于一个，则这些配体之间可以相互不同。
在本发明的范围内，术语“含氧酸或络酸”是指选自H2SO4，HClO4，HBrO4，HIO4，HNO3，H3PO4，H3PO3和CF3SO3H，以及卤素与硼、磷、砷、锑或铋元素的配合物的酸。优选的例子为HClO4，CF3SO3H，HPF6，HBF4，HB(Ph)4，HB(3，5(CF3)2C6H3)4，HSbF6和HAsF6。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，例如以碱金属或碱土金属化合物的形式。
按照本发明的通式I的二胂化合物的制备方法包括在碱金属烷基或碱金属芳基化合物的存在下，使通式III的化合物
Figure C9811556700071
其中R1，R2和R3如上所述，
与通式R2AsHal的化合物反应，其中R如上定义，Hal表示溴或碘。
术语“碱金属”包括碱金属锂，钠和钾，其中优选锂。
作为溶剂可使用的有脂族烃，如戊烷，己烷，庚烷，辛烷及其异构体；或芳族烃，如苯，甲苯，二甲苯或类似物；和/或醚，如二甲醚，二乙醚，二异丙醚或类似物。优选使用芳烃和醚类的混合物，如甲苯/二乙醚。
化合物R2AsHal为公知的化合物，或类似于公知的化合物，它们可以通过本身公知的方法制备(例如，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，volume 13/8：Metallorganische Verbindungen As，Sb，Bi；Georg Thieme Verlag Stuttgart，1978)。
按照本发明，含有通式I的化合物的配合物适用于，例如通式IV的苯并吡喃基吡啶衍生物的非对称氢化，而使其成为通式V的化合物
其中
D为N或N-氧化物，
R4为氢，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，C1-8烷基，C1-8烷氧基羰基，C1-8烷硫基，C1-8烷基磺酰基，芳酰基，氨基甲酰基，单(C1-8烷基)氨基甲酰基，二(C1-8烷基)氨基甲酰基，或C1-8链烷酰基，
R5为氢，C1-8烷基或CH2F，
R6为C1-8烷基，卤素，氨基，CO2-(C1-8烷基)，C1-8烷氧基，羟基，苯基，甲苯基，或当n＝2时，为苯并残基，以及
n为0，1或2
该反应在反应条件下呈惰性的适宜的有机溶剂中进行。作为这样的溶剂，特别地，使用的有低级醇，卤代烃，或上述溶剂与醚的混合物，或醇与酯或酮的混合物。
术语“芳酰基”是指任选地被卤素或硝基取代的苯甲酰基，术语“芳基”是指任选地被一个或多个卤素、氰基或C1-8烷基取代的苯基或萘基。
酯、烃、醚或其混合物是苯并吡喃基吡啶N-氧化物的氢化反应的优选溶剂。
优选地，通式IV的苯并吡喃基吡啶N-氧化物的非对称氢化是在具有下述通式的铑配合物的存在下进行的：
[Rh(Y)(Ln)]+A-           II-a和
[Rh(Y)(Ln)B]             II-b。
优选地，通式IV的苯并吡喃基吡啶的非对称氢化是在具有下述通式的钌配合物的存在下进行的：
[Ru(Y)]2+(A-)2              II-c
[Ru(Y)(B)2]                 II-d和
[Ru(Y)(C1)(C2)2-m](C3)m     II-e。
特别适用的苯并吡喃基吡啶的氢化反应的溶剂为氯代烃，醇或其混合物。
有利的是，氢化反应进行的温度为约0～150℃，优选10～100℃，特别优选20～80℃，反应进行的压力为约1～200巴，优选1～150巴，特别优选10～80巴。
要被氢化的通式III的化合物与通式II-a～II-e的金属配合物催化剂之间的摩尔比，即基质/催化剂(S/C)，有利地为20～30000，优选为100～6000。
VIII族金属和通式I的化合物的配合物，例如通式II-a～II-e的配合物，可以类似于相应的二膦配体，以本身公知的方式，如EP398132所述而制备。
下述实施例将对本发明作进一步说明，但它们并不限制本发明。在实施例中，某些术语的含义如下：
HPLC                高压液相色谱
e.e.                对映体过量
RT                  室温
m.p.                熔点
(R)-BIPHAS          (R)-6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基-双(二苯基胂)
(S)-p-Tol-BIPHAS    (S)-6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基-双(二-对甲苯基胂)
(Rh(COD))2BF4     双-(环辛-1，5-二烯)铑(I)四氟硼酸盐
所有的温度均为℃。
实施例1
(R)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)
在配有磁力搅拌器、滴液漏斗和氮气保护体系的3升烧瓶中，加入于250ml干燥的四氢呋喃中的91.8g(0.40摩尔)二苯基胂。用冰浴冷却的同时，在15分钟内滴加入62g(0.244摩尔)碘在100ml干燥四氢呋喃中的溶液。再搅拌15分钟后，将溶液蒸发，并将残余物用50ml干燥的四氢呋喃溶解。
在配有磁力搅拌器、强力冷凝器、滴液漏斗、温度计和氮气保护体系的2.5L磺化烧瓶中，加入于600ml干燥甲苯和100ml乙醚中的30.0g(69.1毫摩尔)(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯。在-70～-55℃下，滴加100ml1.6N的丁基锂在己烷中的溶液(160mmol)，并将混合物于-60℃下再搅拌15分钟。随后，于-50℃下滴加上面得到的碘代二苯基胂的四氢呋喃溶液。室温下搅拌过夜后，将该混合物用250ml水进行处理，搅拌30分钟，并用500ml乙酸乙酯稀释。分离有机相，用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发滤液。将剩余物(151.6)在500g硅胶上(洗脱液，己烷/甲苯0％→10％)进行色谱分离。分离出13.0g(29％)白色粉末状的(R)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)。为了分析，将其用10ml乙酸乙酯进行重结晶。得到7.8g(17％)(R)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)，熔点184-185℃；[a]D 20＝-108°(c＝1％，CHCl3)。微量分析：C38H32As2(638.5)；计算值：C71.48，H5.05；实测值：C71.67，H5.38％。
实施例2
由(rac)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯，以与实施例1类似的方式制备(rac)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)；熔点209-210℃。
实施例3
由(rac)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基联苯，以与实施例1类似的方式制备(rac)-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)。
实施例4
(R)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二环己基胂)
在配有温度计、滴液漏斗和强力冷凝器的1.5L磺化烧瓶中，加入于300ml干燥甲苯和50ml乙醚中的13.0g(30.0mmol)(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯。-70℃下，于15分钟内滴加44ml1.6N的丁基锂在己烷中的溶液(70mmol)，并将混合物于-70℃下再搅拌30分钟。随后在20分钟内滴加于80ml甲苯中的38.7g(120mmol)溴代二环己基胂。60℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜后，滴加2.60g(102mmol)碘在30ml四氢呋喃中的溶液，将混合物搅拌15分钟，用100ml水和150ml1N氢氧化钠溶液处理，并搅拌30分钟。加入500ml乙酸乙酯后，分离有机相，用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发滤液。将剩余物(32g)在硅胶上(600g，洗脱液，己烷/甲苯0％→20％)进行色谱分离，得到8.0g(40％)(R)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二环己基胂)。用CH2Cl2/乙酸乙酯1∶1对分析样品进行重结晶；熔点199.5-200.5℃；[a]D 20＝-102.7°(c＝1％，CHCl3)。微量分析：C38H56As2(662.71)；计算值：C68.87，H8.52；实测值：C68.78，H8.42％。
实施例5
由(R)-或(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基联苯，以与实施例4类似的方式制备(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)-双-(二环己基胂)。
实施例6
(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)-双-(二-对甲苯基胂)
以与实施例1类似的反应，由二-对甲苯基胂(由42.5g(122mmol)三-对甲苯基胂制备)和17.0g(40mmol)(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯，得到47.5g产物混合物。将其在600g硅胶上(洗脱液，己烷/甲苯0％→10％)进行色谱分离，得到9.9g(36％)(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)-双-(二-对甲苯基胂)。用乙酸乙酯/甲醇对分析样品进行重结晶；熔点216-217℃；[a]D 20＝+107.9°(c＝1％，CHCl3)。微量分析：C42H40As2(694.63)；计算值：C72.62，H5.80；实测值：C72.79，H5.96％。
实施例7
由(R)-或(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基联苯，以与实施例6类似的方式制备(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)-双-(二-对甲苯基胂)。
实施例8
(rac)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)
使10.0g(38mmol)二苯基砷酸在50ml甲苯和50ml亚硫酰氯中的溶液在回流下沸腾4小时。冷却后将反应溶液蒸发，并用50ml甲苯溶解剩余物。
在配有磁力搅拌器、冷凝器、滴液漏斗、温度计和氮气保护体系的750ml磺化烧瓶中，加入于80ml甲苯和20ml乙醚中的5.2g(12mmol)(R，S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯。-70℃下，于3分钟内滴加17ml1.6N的丁基锂在己烷中的溶液(27mmol)，并将混合物于-70℃下再搅拌1小时。随后，于-70℃滴加上面得到的甲苯溶液。在室温下搅拌过夜后，将该溶液用100ml水和10ml3N氢氧化钠溶液处理，搅拌1小时，进行相分离，并将水相用500ml甲苯萃取。将混合的有机相用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发滤液。将剩余物(5.8g)在300g硅胶上进行色谱分离。以己烷/甲苯0％→20％为洗脱液，得到1.0g(13％)(rac)-(6，6′-二甲基-联苯-2，2′-二基)双(二苯基胂)。用乙酸乙酯对分析样品进行重结晶；微量分析：C38H32As(638.52)；计算值：C71.48，H5.05；实测值：C71.06，H5.24％。
实施例9
(R)-2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物
在一手套箱中(O2含量＜1ppm)，将100mg(359mmol)2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物、9ml甲苯、1ml二氯甲烷、5.8mg(14.4mmol)[Rh(COD)2]BF4和6.1mg(14.4mmol)(R)-BIPHAS置于一30ml的高压釜中。将高压釜密封，在40℃和40巴的压力下，于搅拌的同时进行氢化。20小时后中止氢化反应。为测定对映体过量值和转化率，将氢化溶液的样品蒸发，并通过高压液相色谱法在手性相(Chiralcel OD-H)上进行分析。以定量的产率得到(R)-2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶1-氧化物：对映体过量＝85％；化学纯度＞99％。
实施例10
(S)-2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物
以与实施例9类似的方式进行用(S)-对-甲苯基-BIPHAS的氢化反应。以定量的产率得到(S)-2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶1-氧化物：对映体过量＝88％；化学纯度＞99％。

Claims (14)

1.以(R)-或(S)-形式或以外消旋体的形式存在的手性二胂化合物，其通式如下：
其中R表示选自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任选地取代的芳基，所述取代基选自苯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、二-C1-6烷基氨基和卤原子；C3-8环烷基或C1-8烷基；R1、R2、R3各自独立地表示C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳氧基，F或Cl，R2和R3还各自独立地表示氢或R1和R2一起表示在各自苯环上的四亚甲基或苯并呋喃并体系。
2.权利要求1的二胂化合物，其中R1表示甲基。
3.权利要求1的二胂化合物，其中R1表示甲氧基。
4.(R)-或(S)-(6，6’-二甲基联苯-2，2’-基)双(二苯基胂)。
5.(R)-或(S)-(6，6’-二甲基联苯-2，2’-基)双(二-对甲苯基胂)。
6.(R)-或(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-基)双(二苯基胂)。
7.(R)-或(S)-(6，6’-二甲基联苯-2，2’-基)双(二-环己基胂)。
8.(R)-或(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-基)双(二-环己基胂)。
9.(R)-或(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-基)双(二-对甲苯基胂)。
10.一种通式I的以(R)-或(S)-形式或以外消旋体的形式存在的手性二胂化合物的制备方法，
其中R、R1、R2和R3的定义如权利要求1中所给，该方法包括在碱金属烷基或碱金属芳基化合物的存在下，使通式III的化合物
Figure C981155670003C1
其中R、R1、R2和R3的定义如权利要求1中所给，与通式R2AsHal的化合物反应，其中R的定义如权利要求1中所给，Hal表示溴或碘。
11.权利要求1至9任一项的通式I的二胂化合物与VIII族金属的配合物。
12.权利要求11的配合物，其中VIII族金属为铑和钌。
13.权利要求1的通式I的二胂化合物以其与VIII族金属的配合物形式作为催化剂在非对称氢化和对映选择性氢置换反应中的应用。
14.权利要求1的通式I的二胂化合物以其与VIII族金属的配合物形式作为催化剂在苯并吡喃基吡啶N-氧化物和苯并吡喃基吡啶的非对称氢化反应中的应用。
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