CN117398332A - 一种克立硼罗软膏 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，其含有活性成分克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、丙二醇和丙二醇单辛酸酯。所述药物组合物在加速条件下显示出更低的杂质含量，即具备更高的稳定性。进一步的，本发明提供一种克立硼罗软膏，其含有上述药物组合物的克立硼罗软膏在长期、加速件下比市售制剂显示出更低的杂质含量，即具备更高的稳定性，同时体外评价显示出比市售制剂具有更高的累积渗透量及皮肤滞留量，在临床使用中预示将有更快更好的疗效，和更长的药物作用时间以减少药物的使用频次。

Description

一种克立硼罗软膏
优先权信息
本发明请求2022年7月14日向中国国家知识产权局提交的专利申请202210831345.6的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种克立硼罗软膏。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高。克立硼罗软膏于2016年12月14日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Anacor制药研发并负责在美国上市销售，商品名为 每克含20mg克立硼罗，用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗。推荐用法是在感染部分涂抹，每天两次。克立硼罗结构式如下：
公开号为CN108366958A(公开日2018-08-03)的中国发明专利申请公开了一种用于治疗炎症相关病症的局部药物制剂，该制剂涉及的处方为克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、5％(w/w)至15％(w/w)丙二醇、丁基化羟基甲苯、甘油单酯和甘油二酯、石蜡、白矿脂、依地酸钙二钠。本申请的发明人重复了该专利处方，发现其稳定性存在缺陷，具体体现在克立硼罗杂质B、杂质C和其他总杂含量较高。
克立硼罗杂质B(PF-06932648，AN7602，4-(4-羟基-3-(羟甲基)苯氧基)苯甲腈)为克立硼罗在体内的主要氧化代谢产物，为克立硼罗最常见的杂质之一。克立硼罗杂质B结构式如下：
克立硼罗杂质C(PF-06932644，AN7622，4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲腈)是克立硼罗的稳定性质子去硼化产物，为克立硼罗最常见的杂质之一，也是评价克立硼罗制剂质量标准的关键杂质。根据克立硼罗的毒代动力学评估显示，克立硼罗杂质C最大日剂量为11.79mg/kg/日。克立硼罗杂质C结构式如下：
在克立硼罗软膏质量标准中，主要杂质和杂质总量的限度为：含杂质C不得过克立硼罗标示量的0.25％，含杂质B不得过克立硼罗标示量的2.0％，杂质总量不得过克立硼罗标示量的2.5％。最小化克立硼罗的有关杂质是提高克立硼罗软膏安全性和有效性的主要任务和目标。因此，提供一种杂质含量更低的克立硼罗软膏成为提高用药安全性的现实需要。
发明内容
本发明旨在至少一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种药物组合物，其含有活性成分克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、丙二醇和丙二醇单辛酸酯。所述药物组合物在加速条件下显示出更低的杂质含量，即具备更高的稳定性。包含此药物组合物的克立硼罗软膏在长期、加速件下比市售制剂显示出更低的杂质含量，即具备更高的稳定性，同时体外评价显示出比市售制剂具有更高的累积渗透量及皮肤滞留量，在临床使用中预示将有更快更好的疗效，和更长的药物作用时间以减少药物的使用频次。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其含有活性成分克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、丙二醇和丙二醇单辛酸酯。
根据本发明的实施例，所述活性成分含量以药物组合物总重量计的0.1～20％。
根据本发明的优选的实施例，所述活性成分含量以药物组合物总重量计的0.1～10％。
根据本发明的优选的实施例，所述活性成分含量以药物组合物总重量计的2％。
根据本发明的实施例，所述丙二醇含量以药物组合物总重量计的0.5～20％。
根据本发明的优选的实施例，所述丙二醇含量以药物组合物总重量计的1～10％。
根据本发明的优选的实施例，所述丙二醇含量以药物组合物总重量计的4～7％。
根据本发明的实施例，所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计的0.5～20％。
根据本发明的优选的实施例，所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计的1～10％。
根据本发明的优选的实施例，所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计的1～5％。
本发明第二方面提供了一种克立硼罗软膏，所述克立硼罗软膏含有第一方面所述的药物组合物，还含有乳化剂、软膏基质和/或附加剂，所述附加剂选自硬化剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种。所述克立硼罗软膏具有比市售制剂更优的稳定性，同时体外评价显示出比市售制剂具有更高的累积渗透量及皮肤滞留量，在临床使用中预示将有更快更好的疗效。
根据本发明的实施例，所述乳化剂包括甘油酯混合物。
根据本发明的实施例，所述甘油酯混合物包括甘油单酯和甘油二酯。
根据本发明的实施例，所述乳化剂为单双硬脂酸甘油酯。
根据本发明的实施例，所述软膏基质包括选自矿物冻、凡士林、黄矿脂、黄软石蜡、或白软石蜡中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述软膏基质为凡士林。
根据本发明的实施例，所述硬化剂包括选自蜂蜡、石蜡和鲸蜡中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述硬化剂为石蜡。
根据本发明的实施例，所述抗氧化剂包括选自丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2，4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚、生育酚或其药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
根据本发明的实施例，所述稳定剂包括乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施例，所述稳定剂为依地酸钙二钠。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
活性成分：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
乳化剂：0.5～20％；
硬化剂：0.5～20％；
抗氧化剂：0.1～5％；
稳定剂：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的软膏基质。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
石蜡：0.5～20％；
二丁基羟基甲苯：0.1～5％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～20％；
依地酸钙二钠：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的凡士林。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～10％；
丙二醇：1～10％；
丙二醇单辛酸酯：1～10％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：1～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～5％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：2％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：5％；
二丁基羟基甲苯：0.1％；
单双硬脂酸甘油酯：7％；
依地酸钙二钠：0.0035％；
以及至100wt％的凡士林。
本发明第三方面提供了一种第二方面所述的克立硼罗软膏在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎症。
根据本发明的实施例，所述炎症包括选自特应性皮炎和/或银屑病。
本发明的有益效果为：本发明提供的克立硼罗软膏在长期、加速件下比市售制剂显示出更低的杂质含量，即具备更高的稳定性，同时体外评价显示出比市售制剂具有更高的累积渗透量及皮肤滞留量，在临床使用中预示将有更快更好的疗效，和更长的药物作用时间以减少药物的使用频次。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了本发明实施例4中处方1～6和对比例的累积渗透量曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文中使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
本发明第一方面提供了一种药物组合物，其含有活性成分克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、丙二醇和丙二醇单辛酸酯。
根据本发明的实施例，所述活性成分含量以药物组合物总重量计的0.1～20％，可以为0.10％、0.16％、0.21％、0.26％、0.31％、0.36％、0.41％、0.46％、0.51％、0.56％、0.61％、0.66％、0.71％、0.76％、0.81％、0.86％、0.91％、0.96％、0.41％、0.43％、0.45％、0.47％、0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、0.67％、0.69％、0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选0.1至10％。
根据本发明的实施例，所述丙二醇含量以药物组合物总重量计的0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选为1至10％，更优选4至7％。
根据本发明的实施例，所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计的0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选为1至10％，更优选1至5％。
进一步的，本发明所述药物组合物活性成分含量以药物组合物总重量计为0.1至20％，优选0.1至10％，更优选2％；所述丙二醇含量以药物组合物总重量计为0.5至20％，优选为1至10％，更优选4至7％；所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计为0.5至20％，优选为1至10％，更优选1至5％。
本发明第二方面提供一种克立硼罗软膏，其含有第一方面所述的药物组合物、乳化剂、软膏基质和/或附加剂，所述附加剂选自硬化剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种。
进一步的，所述克立硼罗软膏包含乳化剂，在示例性实施方案中，乳化剂是甘油酯混合物，其中甘油酯混合物包含甘油单酯和甘油二酯。在示例性实施方案中，乳化剂是单双硬脂酸甘油酯。
在可选实施方案中，所述乳化剂含量以药物组合物总重量计的0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选为1至10％，更优选7％。
进一步的，本发明所述克立硼罗软膏包含软膏基质，在示例性实施方案中，软膏基质是矿物冻、凡士林、黄矿脂、黄软石蜡、黄凡士林、白凡士林、或白软石蜡。
进一步地，本发明所述克立硼罗软膏还含有附加剂。所述附加剂为本领域技术人员所熟知的，选自但不限于硬化剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种。
本发明所述硬化剂为本领域技术人员所知或可以确认的，在示例性实施方案中，硬化剂是蜡。在示例性实施方案中，硬化剂是蜡，且该蜡选自由蜂蜡、石蜡和鲸蜡。在示例性实施方案中，硬化剂是石蜡。
在可选实施方案中，所述硬化剂含量以克立硼罗软膏总重量计的0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选为1至10％，更优选5％。
本发明所述抗氧化剂为本领域技术人员所知或可以确认的，在示例性实施方案中，抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2，4，5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2，6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚和生育酚或其药学上可接受的盐或酯或其组合。在示例性实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。在示例性实施方案中，抗氧化剂是二丁基羟基甲苯。
在可选实施方案中，所述抗氧化剂含量以克立硼罗软膏总重量计的0.1～5％，可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1.O％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％，优选为0.1至1％，更优选0.1％。
本发明所述稳定剂为本领域技术人员所知或可以确认的，在示例性实施方案中，稳定剂是乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐。在示例性实施方案中，稳定剂是乙二胺四乙酸的药学上可接受的盐且该盐是钠盐或钾盐或钙盐或其组合。在示例性实施方案中，稳定剂是依地酸钙二钠。在示例性实施方案中，稳定剂是依地酸钙二钠。
在可选实施方案中，所述稳定剂含量以克立硼罗软膏总重量计为0.000010％至0.05％，可以为0.0010％、0.0020％、0.0030％、0.0040％、0.0050％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％，优选为0.0030％至0.0040％，更优选0.0035％。
根据本发明的实施例，本发明所述克立硼罗软膏包含克立硼罗、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、硬化剂、抗氧化剂、乳化剂、稳定剂、软膏基质。
根据本发明的实施例，优选的，本发明所述克立硼罗软膏包含克立硼罗、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、石蜡、二丁基羟基甲苯、单双硬脂酸甘油酯、依地酸钙二钠、凡士林。
根据本发明的实施例，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
活性成分：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
乳化剂：0.5～20％；
硬化剂：0.5～20％；
抗氧化剂：0.1～5％；
稳定剂：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的软膏基质。
在一些实施例中，本发明所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
石蜡：0.5～20％；
二丁基羟基甲苯：0.1～5％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～20％；
依地酸钙二钠：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的凡士林。
优选的，在一些实施例中，本发明所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～10％；
丙二醇：1～10％；
丙二醇单辛酸酯：1～10％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：1～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林。
优选的，在一些实施例中，本发明所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～5％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林。
更优选的，在一些实施例中，本发明所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：2％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：5％；
二丁基羟基甲苯：0.1％；
单双硬脂酸甘油酯：7％；
依地酸钙二钠：0.0035％；
以及至100wt％的凡士林。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例Capryol-90是丙二醇单辛酸酯，Transcutol HP是二乙二醇单乙醚。
本发明的克立硼罗软膏剂，可以按照任何本领域的常规方法制备，也可按照如下方法制备：
步骤1：油相的制备
在主混合容器中，按处方量添加凡士林、石蜡和单双硬脂酸甘油酯，同时加热至70-80℃。将此油相混合物的温度维持在70-80℃下，用磁力搅拌将油相混合物视觉上看起来熔融且均匀，添加处方量二丁基羟基甲苯并混合以溶解，同时将温度维持至70-80℃，持续搅拌约20-30min，确保油相混合物混合均匀。设备通过夹套加入循环水，并不断搅拌主混容器中的样品冷却降温至40-48℃并维持直至添加药物溶液相。
步骤2：药物溶液相的制备
在副混合容器中，称取处方量的溶剂相丙二醇、Capryol-90，将其置于40-45℃水浴锅中磁力搅拌加热至40-46℃并混合均匀，加入处方量的依地酸钙二钠，将此混合物的温度维持在40-48℃下，使混合物视觉上看起来溶解且均匀。在持续搅拌下，添加克立硼罗以溶解，同时将温度维持在40-48℃。
步骤3：均质乳化
将药物溶液相缓慢加入至油相中，使其温度维持在40-48℃，搅拌混合5-10min后，再将其均质乳化10-30分钟。
步骤4：降温脱气
将均质乳化的样品搅拌条件下冷却至约35℃直至获得均匀软膏剂，保温进行脱气，脱气至样品无明显的气泡，停止脱气，得最终样品。
本发明杂质检测方法按照高效液相色谱法(中国药典2020版通则0512)测定：
溶剂A水-乙腈(10∶90)
供试品溶液取样品溶液约1.0g，用搅拌棒充分搅拌至少一分钟，置50ml西林瓶中，加溶剂A25ml，加塞压盖密封，于70±2℃水浴振摇20分钟后，取出西林瓶，趁溶液温热时立即摇晃至溶液混合均匀(至少30秒)，冷却至室温后，过滤(0.45μm PTFE滤膜过滤)弃去初滤液8ml，精密量取续滤液8ml置25ml量瓶中，加溶剂A稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液取克立硼罗工作对照品适量，精密称定，加溶剂A溶解并稀释制成每1ml约含克立硼罗2.56μg的溶液。
灵敏度溶液精密量取对照品溶液1ml，置20ml量瓶中，用溶剂A稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液取杂质B、杂质C及克立硼罗对照品各适量，用溶剂A溶解并稀释制成1ml约含杂质A 2.5μg，杂质B 2.5μg和克立硼罗250μg的混合溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(BDS Hypersil C18，150mm×4.6mm，5μm，孔径)；以0.1％磷酸溶液-乙腈(95∶5)为流动相A；以0.1％磷酸溶液-乙腈(5∶95)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为254nm；流速每分钟1.0ml；进样体积为10μl；进样盘温度为25℃。
表1：色谱条件
时间min 流动相A％ 流动相B％
0 80 20
35 0 100
36 0 100
37 80 20
42 80 20
测定法精密量取灵敏度溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，杂质B与主峰的分离度应不低于2.0。
限度供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除辅料相关色谱峰(如相对保留时间RRT约为2.39处的二丁基羟基甲苯色谱峰)，按对照品外标法以校正后的峰面积计算各杂质的含量，小于总峰面积0.05％的色谱峰忽略不计。各杂质的相对保留时间与限度见下表。
表2：高效液相色谱中各杂质的相对保留时间和限度
名称 RRT 校正因子 限度
杂质C 0.71 0.83 ≤0.25％
杂质B 0.94 0.97 ≤2.0％
其他最大单杂 / 1.0 ≤0.17％
总杂 / / ≤2.5％
本发明中体外经皮渗透试验采用如下方法：
(1)体外经皮渗透试验方法
采用Franz智能自动透皮扩散池(LOGAN干加热全自动透皮扩散取样系统，型号SYSTEM 918-12)，将猪皮固定于扩散池与接收池之间，扩散池直径为15mm，接收池体积为12mL，扩散池装入约300mg待测样品，接收池注入接收液(0.9％NaCl溶液)。水浴温度为32±1℃，恒温磁力搅拌转速为600rpm/min；取样模式为全取模式；分别于2、4、6、8、10、12、16、20、24h各点收集1.5ml接收液至液相小瓶中，同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池，HPLC法测定不同时间点溶液的浓度(Cn)。
单位面积累积药物渗透量，计算公式如下：
其中，
Qn：为第n个时间点单位面积的累积药物渗透量(单位：mg/cm2)；
Cn：为第n个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
Ci-1：为第i-1个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
V：为接收池体积(单位：mL)；
S：为有效渗透面积，本试验中为1.76625cm2。
(2)单位质量皮肤滞留量
将体外经皮渗透试验完成后的皮肤取下，刮掉皮肤表面残留药物，分别用干净的脱脂棉将皮肤角质层残留的软膏擦干净。使用手术剪剪碎皮肤并转移至1mL研磨管中，加入等量空白接收液进行冷冻研磨；精密移取稀释剂(乙腈∶水＝40∶60)25mL于50mL西林瓶中，将皮肤匀浆全部转移至西林瓶中，将匀浆管涮洗3-4次，投入干净的磁子，盖上瓶塞，室温搅拌20min后，1000rpm离心15min。0.45μmPTFE膜过滤，弃8ml取续滤液，进样分析，计算单位质量皮肤的滞留量。
单位质量皮肤累积经皮滞留量(μg/g)，按下式计算
式中Qskin为t时间内单位质量皮肤累积经皮滞留量；C为皮肤中药物浓度；V为皮肤样品溶液的体积；m为皮肤的质量。
实施例1：高温条件下考察溶剂对样品稳定性的影响
将供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置17天，分别于第7天和第17天取样，检测杂质C、杂质B和总杂的含量。
表3：不同溶剂稳定性考察
备注：表中ND表示未检出
由上表可以看出：在高温条件下，溶剂为9％丙二醇时，杂质B和其他总杂含量增加均十分显著；降低丙二醇的用量同时添加Capryol-90，杂质B和总杂的含量均明显改善；降低丙二醇的用量同时添加Transcutol HP，随着Transcutol HP用量的增加，杂质C、杂质B和总杂的含量同样显著增加。
实施例2：处方组成及制备
按表4中的处方组成制备克立硼罗软膏。
表4：处方组成
本发明对比例的处方参考公开号CN108366958A的中国发明专利申请中的实施例8，其具体处方组成如表4所示。
实施例3：优选处方的长期、加速稳定性研究
选取实施例2中的处方2、处方3、处方4和处方6考察本发明处方的长期稳定性。
将供试品置密封洁净容器中，分别在25℃和30℃条件下放置6个月，分别于第0天、第15天、第1月、第2月、第3月、第6月取样，检测杂质C、杂质B和总杂的含量。结果如表5所示。
表5：处方2、3、4和处方6的长期与加速的稳定性结果
注：NA代表未检测；ND代表未检出。
由表5结果可知，本发明提供的处方长期及加速的稳定性明显优于对比例。
实施例4：处方1-6的渗透量和滞留量
本发明分别采用累积渗透量和滞留量考察本发明处方的体外渗透效果。试验方法如前所述，实验设定温度为(32±0.5)℃，皮肤为小巴马香猪猪皮，接受池搅拌速度为600r/min，扩散面积为1.767cm2。样品渗透2、4、6、8、10、12、16、20、24h时分别取样，同时向接受池补充等量接受液。以体外渗透24h的样品皮肤考察滞留量。根据公式计算累积渗透量和根据公式计算单位质量皮肤滞留量，结果如表6、表7和图1所示。
表6：本发明处方和对比例的累积渗透量对比(ng/cm2，n＝6)
表7：本发明处方和对比例的皮肤滞留量对比
样品名称 平均单位质量皮肤滞留量(μg/g，n＝6) RSD％
处方1 251.96 12.54
处方2 280.27 28.04
处方3 184.43 25.53
处方4 178.21 25.09
处方5 350.11 19.94
处方6 285.50 8.80
对比例 153.86 26.46
处方2-4的每个时间点的累积渗透量均优于对比例，处方1、5、6前期累积渗透量比对比例略低，后期累积释放量大于对比例；同时本发明提供的6个处方皮肤滞留量均优于对比例，显示更高的累积渗透量及皮肤滞留量，在临床使用中预示将有更快更好的疗效。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有活性成分克立硼罗或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物、丙二醇和丙二醇单辛酸酯。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分含量以药物组合物总重量计的0.1～20％，优选0.1～10％，更优选2％；所述丙二醇含量以药物组合物总重量计的0.5～20％，优选1～10％，更优选4～7％；所述丙二醇单辛酸酯含量以药物组合物总重量计的0.5～20％，优选1～10％，更优选1～5％。
3.一种克立硼罗软膏，其特征在于，所述克立硼罗软膏含有如权利要求1或2所述的药物组合物，还含有乳化剂、软膏基质和/或附加剂，所述附加剂选自硬化剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种；
任选地，所述乳化剂包括甘油酯混合物；
任选地，所述甘油酯混合物包括甘油单酯和甘油二酯；
任选地，所述乳化剂为单双硬脂酸甘油酯；
任选地，所述软膏基质包括选自矿物冻、凡士林、黄矿脂、黄软石蜡、或白软石蜡中的至少一种；
任选地，所述软膏基质为凡士林；
任选地，所述硬化剂包括选自蜂蜡、石蜡和鲸蜡中的至少一种；
任选地，所述硬化剂为石蜡；
任选地，所述抗氧化剂包括选自丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚、生育酚或其药学上可接受的盐或酯中的至少一种；
任选地，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯；
任选地，所述稳定剂包括乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐；
任选地，所述稳定剂为依地酸钙二钠。
4.如权利要求3所述的克立硼罗软膏，其特征在于，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
活性成分：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
乳化剂：0.5～20％；
硬化剂：0.5～20％；
抗氧化剂：0.1～5％；
稳定剂：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的软膏基质。
5.如权利要求3所述的克立硼罗软膏，其特征在于，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：0.1～20％；
丙二醇：0.5～20％；
丙二醇单辛酸酯：0.5～20％；
石蜡：0.5～20％；
二丁基羟基甲苯：0.1～5％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～20％；
依地酸钙二钠：0.000010％～0.05％；
以及至100wt％的凡士林；
优选的，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～10％；
丙二醇：1～10％：
丙二醇单辛酸酯：1～10％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：1～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林；
更优选的，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：1～5％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：1～10％；
二丁基羟基甲苯：0.1～1％；
单双硬脂酸甘油酯：0.5～10％；
依地酸钙二钠：0.0030％～0.0040％；
以及至100wt％的凡士林。
6.如权利要求3所述的克立硼罗软膏，其特征在于，所述克立硼罗软膏含有以所述软膏总重量计的：
克立硼罗：2％；
丙二醇：4～7％；
丙二醇单辛酸酯：1～5％；
石蜡：5％；
二丁基羟基甲苯：0.1％；
单双硬脂酸甘油酯：7％；
依地酸钙二钠：0.0035％；
以及至100wt％的凡士林。
7.一种如权利要求3～6之一所述的克立硼罗软膏在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗炎症；任选地，所述炎症包括选自特应性皮炎和/或银屑病。
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