CN117379450A - 一种治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的联用药物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的联用药物及其应用。本发明将水飞蓟宾葡甲胺和N‑乙酰半胱氨酸进行联合使用，可以有效治疗急性肝衰竭和肝性脑病，尤其可以治疗刀豆蛋白或对乙酰氨基酚所诱导的急性肝衰竭，达到减少肝脏坏死面积、减少肝脏炎性浸润、降低脾脏指数、降低肝脏指数、降低血清中转氨酶水平、降低血清中总胆红素水平、降低肝脏组织中的丙二醛含量和降低血清中的炎症因子水平的技术效果，且治疗效果优于单独使用水飞蓟宾葡甲胺或N‑乙酰半胱氨酸的治疗效果，在两种药物用药剂量各自减半的基础上，达到协同增效的功能。

Description

一种治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的联用药物及其应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的联用药物及其应用。

背景技术

联合用药在临床上比较常见，一般采用多药治疗或复方治疗，即两种或多种药物同时应用，它并非多种药物简单的相加使用，而是充分考虑患者病情严重程度以及药物不同的作用机制和作用效果，对不同药物合理搭配，使不同药物(亦或不同八点)充分发挥协同治疗作用。近年来，随着对各种原因引起的疾病以及其病理生理机制的理解不断深入，在新药研发早期，各种形式的联合给药越来越多根据不同的保护机制进行探索。各个疾病领域都存在联合用药的情况，从常见的抗结核药、抗高血压药物、2型糖尿病等慢性病到急性肝衰竭、肿瘤等急危重症都有联合用药的应用。

从植物中提取的天然活性成分已被用来与化学药联合使用，并在肝脏疾病的治疗方面发挥重要作用。丹参酮ⅡA联合还原型GSH可有效治疗抗肿瘤药物导致的急性肝衰竭和肝性脑病，且治疗效果优于单独给予还原型GSH。一项170名患者的随机临床试验结果表明，甘草甜素联合熊去氧胆酸可安全有效地改善慢性丙型肝炎病毒感染患者血清转氨酶的水平。

水飞蓟宾葡甲胺(含量为75％)片具有抗氧化，保护肝细胞膜，清除自由基，临床上常与其他药物合用治疗肝硬化和非酒精性脂肪肝等肝脏疾病。水飞蓟素胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化患者，改善患者肝功能，缓解机体氧化应激损伤。水飞蓟宾联合复方甘草酸苷可有效治疗非酒精性脂肪肝，疗效优于单一使用复方甘草酸苷，显著降低肝纤维化。水飞蓟素联合多烯磷脂酰胆碱对酒精性脂肪肝患者治疗效果显著，可显著改善患者肝功能和减轻肝纤维化，且用药安全。研究表明，水飞蓟素联合西他列汀、水飞蓟素联合异山梨醇-5-硝酸盐可有效改善四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，减少肝纤维化的发生。尽管水飞蓟宾葡甲胺(含量为75％)片在治疗肝硬化、非酒精性脂肪肝以及急、慢性肝炎等肝脏疾病中具有较好的保肝护肝作用，但是对急性肝衰竭和肝性脑病的治疗效果不佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗急性肝衰竭和肝性脑病的联用药物及其应用，所述联用药物包括水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸，二者联用可以有效治疗急性肝衰竭和肝性脑病，且治疗效果优于单独使用水飞蓟宾葡甲胺或N-乙酰半胱氨酸的治疗效果。

本发明提供了一种联用药物，所述联用药物包括水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸。

优选的，所述N-乙酰半胱氨酸为N-乙酰半胱氨酸注射液，所述N-乙酰半胱氨酸注射液的规格为20mL：4g；所述水飞蓟宾葡甲胺为注射用水飞蓟宾葡甲胺冻干粉。

优选的，所述注射用水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以水飞蓟宾葡甲胺溶液和N-乙酰半胱氨酸溶液的形式使用，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液中的溶剂为注射用生理盐水，所述N-乙酰半胱氨酸溶液中的溶剂为质量浓度为10％的葡萄糖注射液。

优选的，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的浓度为0.25mg/mL，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的浓度为20～200mg/mL。

本发明还提供了上述技术方案所述的联用药物在制备治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的药物中的应用。

优选的，所述急性肝衰竭包括刀豆蛋白或对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭。

优选的，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以注射用水飞蓟宾葡甲胺10％葡萄糖溶液和N-乙酰半胱氨酸10％葡萄糖溶液使用；以小鼠注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量为2.5～5.0mg/kg，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量为500～1000mg/kg，先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸溶液。

优选的，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以注射用水飞蓟宾葡甲胺10％葡萄糖溶液和N-乙酰半胱氨酸10％葡萄糖溶液使用；以成人注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量为2.5～5.0mg/kg，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量为2000～4000mg/kg，先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸溶液。

优选的，所述药物包括减少肝脏坏死面积、减少肝脏炎性浸润、降低脾脏指数、降低肝脏指数、降低血清中转氨酶水平、降低血清中总胆红素水平、降低肝脏组织中的丙二醛含量和降低血清中的炎症因子水平多种功能的药物。

有益效果：

本发明提供了一种联用药物，所述联用药物包括水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸。本发明将水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸进行联合使用，可以有效治疗急性肝衰竭和肝性脑病，尤其可以治疗刀豆蛋白或对乙酰氨基酚所诱导的急性肝衰竭，达到减少肝脏坏死面积、减少肝脏炎性浸润、降低脾脏指数、降低肝脏指数、降低血清中转氨酶水平、降低血清中总胆红素水平、降低肝脏组织中的丙二醛含量和降低血清中的炎症因子水平的技术效果，且治疗效果优于单独使用水飞蓟宾葡甲胺或N-乙酰半胱氨酸的治疗效果，在两种药物用药剂量各自减半的基础上，达到协同增效的功能，同时无胃肠道不良反应和严重白细胞降低的毒副作用，对急性肝衰竭和肝性脑病的治疗具备很高的应用价值。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1中不同实验组对conA诱导的急性小鼠病理变化的影响结果图；

图2为实施例1不同实验组对conA诱导的急性小鼠的脏器指数的影响；

图3为实施例1不同实验组对conA诱导的急性小鼠血清中转氨酶水平的影响；

图4为实施例1不同实验组对conA诱导的急性小鼠血清中总胆红素水平的影响；

图5为实施例1不同实验组对conA诱导的急性小鼠肝脏组织中氧化指标的影响；

图6为实施例1不同实验组对conA诱导的急性小鼠血清中炎症指标的影响；

图7为实施例2中药物治疗APAP诱导的急性肝衰竭小鼠的改善作用的给药流程；

图8为实施例2中治疗药物对APAP诱导的急性肝衰竭小鼠的肝组织的影响；

图9为实施例2中治疗药物对APAP诱导的急性肝衰竭小鼠的肝功能转氨酶及胆汁淤积的影响。

具体实施方式

本发明提供了一种联用药物，所述联用药物包括水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸。

在本发明中，所述水飞蓟宾葡甲胺优选为注射用水飞蓟宾葡甲胺，所述注射用蓟宾葡甲胺的来源优选为天津天士力天之娇药业有限公司生产的产品。本发明所述注射用水飞蓟宾葡甲胺优选以注射用水飞蓟宾葡甲胺的溶液形式使用，所述注射用水飞蓟宾葡甲胺溶液的溶剂优选为质量浓度为10％的葡萄糖水溶液，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的浓度优选为为2.5～5.0mg/mL。

本发明优选还提供了所述注射用水飞蓟宾葡甲胺溶液的制备方法，包括：将注射用水飞蓟宾葡甲胺与质量浓度为10％的葡萄糖水进行混合，得到母液；

所述混合后，本发明优选对混合后的药剂进行涡旋混匀，所述漩涡混匀的方式没有特殊限定，达到充分混匀的效果即可。本发明所述母液的浓度优选为1.0～2.5mg/mL，更优选为1.0mg/mL。

得到所述母液后，本发明优选以质量浓度为10％的葡萄糖水对所述母液进行稀释，得到所述水飞蓟宾葡甲胺溶液。本发明进行所述稀释所使用的10％的葡萄糖水用量优选依据所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的浓度而定，即达到0.25mg/mL的浓度即可。

在本发明中，所述N-乙酰半胱氨酸优选为乙酰半胱氨酸注射液，所述乙酰半胱氨酸注射液为上市药品，所述乙酰半胱氨酸注射液的规格优选为20mL：4g(相当于200mg/mL)。本发明所述N-乙酰半胱氨酸优选以N-乙酰半胱氨酸溶液的形式使用，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的溶剂优选为质量浓度为10％的注射用葡萄糖溶液，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的浓度优选为20～200mg/mL，更优选为50mg/mL。

本发明所述N-乙酰半胱氨酸溶液优选为以质量浓度为10％葡萄糖的注射液对乙酰半胱氨酸注射液稀释而得。

本发明还提供了上述技术方案所述的联用药物在制备治疗急性肝衰竭和肝性脑病药物的应用。

在本发明中，所述急性肝衰竭和肝性脑病优选包括刀豆蛋白或对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭。

在本发明中，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别优选以注射用水飞蓟宾葡甲胺溶液和N-乙酰半胱氨酸注射液的形式使用；以小鼠注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量为优选为2.5～5.0mg/kg，更优选为2.5mg/kg；所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量优选为500～1000mg/kg，更优选为500mg/kg。本发明优选先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸注射液。

在本发明中，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别优选以注射用水飞蓟宾葡甲胺溶液和N-乙酰半胱氨酸溶液的形式使用；以成人注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量优选为2.5～5.0mg/kg，更优选为2.5mg/kg；所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量优选为2000～4000mg/kg，更优选为2000mg/kg。本发明优选先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸溶液。

本发明所述药物包括具有减少肝脏坏死面积、减少肝脏炎性浸润、降低脾脏指数、降低肝脏指数、降低血清中转氨酶水平、降低血清中总胆红素水平、降低肝脏组织中的丙二醛含量和降低血清中的炎症因子水平多种药效，本发明将所述联用药物中的两种药物以注射剂的形式进行联合使用，可以有效改善急性肝衰竭的相关症状，在两种药物用药剂量各自减半的基础上，达到协同增效的技术效果，可以有效治疗急性肝衰竭和肝性脑病，且无胃肠道不良反应和降低白细胞的严重毒副作用，具有很高的应用和进一步研发价值。

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

1)试验动物：Balb/c雄性小鼠，20～22g，8周龄，购买于扬州大学比较医学中心，动物生产许可证号SYXK(苏)2020-0020。每笼6只随机分开饲养于SPF级动物实验房，自由饮水饮食，并使实验房的温度保持在21～25℃左右，相对湿度控制在40％～80％，且保持12h/12h光暗周期。

2)实验药物及配制

注射用水飞蓟宾葡甲胺溶液配制(简写为SM溶液)：称取水飞蓟宾葡甲胺冻干粉3.6mg，溶解于3mL质量浓度为10％的葡萄糖注射液，充分涡旋混匀，配成浓度为1.0mg/mL的母液，然后用10％的葡萄糖水稀释成浓度为0.25mg/mL的注射用水飞蓟宾葡甲胺10％葡萄糖注射液。

3)N-乙酰半胱氨酸溶液配制(简写为NAC)：对乙酰半胱氨酸注射液进行稀释配制，乙酰半胱氨酸注射液的规格为20mL:4g，用质量浓度为10％的葡萄糖注射液进行稀释，配制成浓度为50mg/mL的N-乙酰半胱氨酸溶液。

4)动物分组及给药

将雄性Balb/c小鼠随机分为5组，每组8只小鼠。

正常对照组(Control)：按照0.1ml/10g等计量注射生理盐水。

模型组(Model)：尾静脉注射2.0mg/mL的刀豆蛋白(ConA)溶液，并于造模后0.5h尾静脉注射与刀豆蛋白溶液等量的生理盐水。

SM组：于造模后0.5h尾静脉注射2.5mg/kg剂量的SM溶液。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)组：于造模后0.5h尾静脉注射500mg/kg剂量的NAC溶液。

SM+NAC组：于造模后0.5h尾静脉注射2.5mg/kg剂量的SM溶液，然后尾静脉注射500mg/kg剂量的NAC溶液。

造模后8h处死小鼠并取材，具体样本包括全血和肝脏。

测试例1

1)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的急性肝衰竭(下称ALF)小鼠肝脏的病理损伤情况进行观察测定，每组测定3个样本，结果如图1所示，其中A为在光镜下观察不同组肝切片的苏木精-伊红染色切片图，比例尺为250μm，B为肝损伤的评分。

由图1可以看出：正常对照组小鼠肝索排列整齐，呈放射状；而与正常对照组相比，模型组小鼠肝脏细胞肿胀、肝索排列紊乱，出现大量炎性细胞浸润以及多处片状坏死区域；与模型组相比，SM组和SM+NAC组均可不同程度减轻炎性浸润，减少肝脏坏死面积。

2)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的ALF小鼠肝脏的肝脏指数和脾指数进行测定，每组测定8～10个样本。结果如图2所示，其中A为肝脏指数的测定结果，B为脾脏指数的测定结果，数据代表平均±误差；##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图2中的A可以得出：SM组、NAC组和SM+NAC组的肝脏指数，与单独使用NAC相比，单独使用NAC以及SM与NAC联用均可降低肝脏指数(P<0.01、P<0.05)；由图2中的B可以得出，SM组、NAC组和SM+NAC组的脾脏指数，单独使用NAC可显著降低脾脏指数(P<0.05)，SM+NAC组改善效果无统计学意义。

3)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的ALF小鼠血清中的转氨酶水平进行测定，每组测定8～10个样本，，按照试剂盒说明书进行检测。测定结果如图3所示，其中A为血清中ALT(谷丙转氨酶)的水平，B为血清中AST(谷草转氨酶)的水平，数据代表平均±误差；##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图3可以得出：与正常对照组相比，模型组小鼠转氨酶ALT、AST水平显著升高；与模型组相比，SM组、NAC组可显著降低ALT、AST水平，对ALT的抑制率分别为46.42％和74.06％；对AST的抑制率分别为44.07％和75.20％。

4)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的ALF小鼠血清中的总胆红素(TBil)水平进行测定，按照试剂盒说明书进行检测，每组测定8～10个样本，结果如图4所示，其中数据代表平均±误差；##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图4可以得出：与正常对照组相比，模型组小鼠TBil水平显著升高；与模型组相比，SM组、SM+NAC组均可显著降低ALF小鼠血清中TBil水平。对TBil的抑制率分别为40.40％和64.76％。其中，与单独使用NAC、SM相比，SM+NAC组对TBil的增效指数为Q＝1.30，可发挥协同作用；其中金正均Q值法(参考赵文歌,孙月,庄静,等.金正均Q值法评价苦参碱联合阿霉素对人乳腺癌细胞的协同作用[J].时珍国医国药,2018,29(01):33-36.)为研究联合用药的一种评价方法，计算公式为Q＝EA+B/(EA+EB-EA×EB)，其中EA+B为合并用药的抑制率，EA和EB分别代表了A药和B药的抑制率，通过计算联合用药各组的协同指数Q值，来评价联合用药是否存在协同增效作用，其中Q＜0.85，0.85≤Q＜1为相加，Q≥1.15为协同。

5)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的ALF小鼠的氧化指标进行测定，测定肝组织中丙二醛(MDA)的含量，，按照试剂盒说明书进行检测，每组测定8～10个样本，测定结果如图5所示，其中数据代表平均±误差；##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图5可以得出：与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织中MDA的含量显著升高，与模型组相比，SM组、NAC组和SM+NAC组均可显著降低肝组织中MDA的含量。其中NAC组和SM+NAC组对MDA的抑制率分别为27.05％和29.83％，高于其他给药组。

6)对实施例1中各个实验组中ConA诱导的ALF小鼠的炎症指标进行测定，测定的是小鼠血清中IL-6的水平，，按照试剂盒说明书进行检测，每组测定8～10个样本，测定结果如图6所示，其中数据代表平均±误差；##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图6可以得出：与正常对照组相比，模型组小鼠血清中IL-6的水平显著升高；与模型组相比，单独给药组以及联合给药组均可显著降低ALF小鼠血清中IL-6含量，其中SM+NAC对IL-6的抑制率为28.33％高于对应单独给药组。

由测试例1中的测定结果可以得出：SM与NAC联合应用对ConA诱导的ALF小鼠中TBil的治疗效果较单一用药更有效，可为临床上进行药物联用提供实验基础。

实施例2

1)实验动物

SPF级雄性C57BL/6J小鼠20-25g(6-8周龄)，由扬州大学比较医学中心提供，自由进食进水，每笼6只老鼠，室内相对湿度：40％～80％，室温21～25℃，光暗(12h/12h)的SPF级动物实验房饲养。动物许可证为SYXK(苏)2021-0011。

2)实验药物及配制

水飞蓟宾葡甲胺溶液配制：按照实施例1中的配制方法分别配成浓度为0.5mg/mL、0.25mg/mL的SM溶液。

N-乙酰半胱氨酸溶液配制：按照实施例1中的配制方法配制，配成浓度为100、50、25和12.5mg/mL的NAC溶液。

3)动物分组及给药

选取C57BL/6J小鼠50只，随机分为Control组、Model组、SM 5mg/kg组、阳性药组1(NAC 1000mg/kg)、SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)组，共5组，每组10只，于造模前一天晚上九点开始禁食。第二天上午APAP(750mg/kg)腹腔注射诱导小鼠ALF模型，APAP造模后15分钟给予SM给药组(5mg/kg)、NAC给药组(1000mg/kg)、SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)给药组分别静脉注射给药一次，Control组、Model组给予相同剂量生理盐水同步进行造模和给药。APAP造模后6h收集血清和肝组织用于生化指标。具体分组造模及给药流程图如图7所示。

测试例2

1)对实施例2中各个实验组中APAP诱导的ALF小鼠的肝组织的外观进行观察，同时对小鼠肝脏指数进行测定，测定方法同测试例1，每组10个生物学重复，测定结果如图8所示，其中，A为小鼠肝脏外观的代表性图像，B为肝脏指数的数量分析(n＝10)。数据代表平均±误差，##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01。

由图8可以得出：Control组小鼠肝脏经灌注后形态正常，呈肉粉色，表面光滑柔软；Model组肝脏呈深红色，肝脏出现明显肿胀，肝脏指数增加；相比于Model组，不同给药组肝脏充血肿胀有所缓解，肝脏指数也明显得到改善。在给予SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)后，出血面积明显减少，以上结果表明SM可明显改善APAP诱导小鼠ALF肝脏肿胀，减轻肝脏出血，减少肝组织病理损伤，且改善作用与NAC相当。

2)对实施例2中各个实验组中APAP诱导的ALF小鼠血清中的转氨酶ALT、AST及TBil水平进行测定，测定方法同实施例1，测定结果如图9所示，其中A为SM对血清ALT的影响(n＝10)，B为SM对血清AST的影响(n＝10)，C为SM对血清TBil的影响(n＝10)。数据代表平均±误差，##表示与正常对照组相比，P<0.01，*和**分别表示与模型组相比P<0.05和P<0.01；$和$$分别表示与MgIG组相比P<0.05和P<0.01。

由图9可以得出：与Control组相比，Model组ALT、AST、TBil水平显著升高；与Model组相比，SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)组有效降低ALT、AST水平。其中SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)对ALT的抑制率为36.39％，显著高于其他配比组；对AST的抑制率为48.51％；对TBil的抑制率为61.15％。以上结果表明SM(2.5mg/kg)+NAC(500mg/kg)联合给药治疗效果优于单独使用SM、NAC，且对ALF小鼠肝功能具有显著的改善效果。

结果表明，与单独使用NAC相比，SM与NAC联用，ALT的协同指数Q＝0.75，AST的协同指数Q＝1.23，提示当SM与NAC联用时，对AST水平显示出协同增效作用。而与单独使用NAC相比，SM与NAC联用，对Tbil的协同指数Q<0.85，提示联用对Tbil不表现出显著的协同增效的作用。

由以上结果可以得出：2.5mg/kg SM与500mg/kg NAC联合用药，表现出更好的治疗效果，通过计算联合用药各组的协同指数Q值，评价联合用药是否存在协同增效作用。SM与NAC具有明显的降低ALT、AST水平，初步显示发挥协同增效作用，效果都优于单独用药。联合用药不仅降低了给药剂量，还可减少药物不良反应的发生，同时协同增加对ALF小鼠的治疗效果，有利于合理分配药物资源，发挥增效减毒的作用。

同时，上述研究结果证实注射用SM联合上市药品NAC治疗给药对APAP诱导的ALF小鼠具有治疗效果。注射用SM显示出较好的临床开发应用前景，为后续注射用SM新剂型申报临床试验提供药效学基础。进一步推动注射用SM治疗肝衰竭的临床适应症的开发，为临床上ALF患者提供更多药物选择性。

综上，本发明中所述联用药物中的水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸，二者联用可以有效治疗急性肝衰竭，且治疗效果优于单独使用水飞蓟宾葡甲胺或N-乙酰半胱氨酸的治疗效果，具有协同增效的作用。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种联用药物，其特征在于，所述联用药物包括水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸。

2.根据权利要求1所述的联用药物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸为N-乙酰半胱氨酸注射液，所述N-乙酰半胱氨酸注射液的规格为20mL：4g；所述水飞蓟宾葡甲胺为注射用水飞蓟宾葡甲胺。

3.根据权利要求2所述的联用药物，其特征在于，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以水飞蓟宾葡甲胺溶液和N-乙酰半胱氨酸溶液的形式使用，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液中的溶剂为注射用生理盐水，所述N-乙酰半胱氨酸溶液中的溶剂为质量浓度为10％的葡萄糖注射液。

4.根据权利要求3所述的联用药物，其特征在于，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的浓度为0.25mg/mL，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的浓度为20～200mg/mL。

5.权利要求1～4任一项所述的联用药物在制备治疗急性肝衰竭和/或肝性脑病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述急性肝衰竭包括刀豆蛋白或对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭。

7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以注射用水飞蓟宾葡甲胺10％葡萄糖溶液和N-乙酰半胱氨酸10％葡萄糖溶液使用；以小鼠注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量为2.5～5.0mg/kg，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量为500～1000mg/kg，先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸溶液。

8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述水飞蓟宾葡甲胺和N-乙酰半胱氨酸分别以水飞蓟宾葡甲胺10％葡萄糖溶液和N-乙酰半胱氨酸10％葡萄糖溶液使用；以成人注射给药剂量计算，所述水飞蓟宾葡甲胺溶液的用量为2.5～5.0mg/kg，所述N-乙酰半胱氨酸溶液的用量为2000～4000mg/kg，先注射水飞蓟宾葡甲胺溶液再注射N-乙酰半胱氨酸溶液。

9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所药物包括减少肝脏坏死面积、减少肝脏炎性浸润、降低脾脏指数、降低肝脏指数、降低血清中转氨酶水平、降低血清中总胆红素水平、降低肝脏组织中的丙二醛含量和降低血清中的炎症因子水平多功能的药物。