CN118078808A - Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用和药物制剂 - Google Patents

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令狐克刚
沈祥春
张甜
李海洋
崔文清
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Abstract

本发明公开了Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用和药物制剂。Tulipalin A是一种从鲜花类植物如郁金香和百合花中发现的天然存在的化合物,天然来源,无明显的毒副反应,且具有显著的体外抗炎活性。在建立的急性肺损伤小鼠模型和关节炎疾病模型上,Tulipalin A表现出较好的治疗作用,具有进一步开发为治疗炎症药物的潜力。

Description

Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用和药物 制剂
技术领域
本发明涉及制药技术领域,具体而言,涉及Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用和药物制剂。
背景技术
炎症性疾病包括急性以及慢性炎症性疾病,其中慢性炎症性疾病以类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、痛风性关节炎等最为常见,急性炎症性疾病包括急性肺炎、败血症等。长期的炎症性疾病严重影响患者的生存质量,甚至会剥夺生命。目前,常用的抗炎药物有糖皮质激素类药物、非甾体抗炎药物(NSAIDs)以及缓解疾病抗风湿药(DMARDs)。
现有的抗炎药物一方面治疗效果有限,像类风湿性关节炎这样的疾病尚不能彻底治愈,另一方面存在较强的副作用,尤其是糖皮质激素类药物长期使用导致的副作用已被广泛报道。天然产物因其有效性和安全性而成为药物先导化合物的重要途径,被认为有巨大的开发潜力,一直是研究的热点。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用和药物制剂。
本发明是这样实现的:
第一方面,本发明提供一种Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括急性肺炎、败血症、关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病、干燥综合征或多发性硬化症。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括急性肺炎。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括脂多糖诱导的急性肺炎。
在可选的实施方式中,所述Tulipalin A应用于制备降低肺组织中炎症细胞因子的表达水平的药物,所述炎症细胞因子包括IL-6、MCP-1和TNF-α中的至少一种。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括关节炎。
第二方面,本发明提供一种治疗炎症的药物制剂,包括作为活性成分的TulipalinA和药学上可接受的辅料。
在可选的实施方式中,所述药物制剂为口服液、肌肉注射剂或静脉滴注液。
本发明具有以下有益效果:
Tulipalin A是一种从鲜花类植物如郁金香和百合花中发现的天然存在的化合物,天然来源,无明显的毒副反应,且具有显著的体外抗炎活性。在建立的急性肺损伤小鼠模型和关节炎疾病模型上,Tulipalin A表现出较好的治疗作用,具有进一步开发为治疗炎症药物的潜力。
Tulipalin A结构相对简单,合成路线明确,相较其他复杂结构天然倍半萜内酯化合物更易得。
Tulipalin A在建立的急性肺损伤小鼠模型中,能够显著减轻炎症组织学改变,包括肺水肿和肺组织中炎症细胞的浸润;显著降低LPS诱导的肺湿重与干重比;减弱了支气管肺泡灌洗液(BALF)中的总蛋白浓度和细胞浸润,表明肺水肿减轻;显著降低了肺组织中炎症细胞因子IL-6、MCP-1和TNF-α的表达水平。这些结果表明Tulipalin A显著缓解了脂多糖LPS诱导的小鼠急性肺损伤,并且和临床治疗药物地塞米松(DEX)药效相当。
Tulipalin A在建立的关节炎疾病模型中,没有观察到体重的显著变化,表明不存在Tulipalin A诱导的毒性;且Tulipalin A减弱了二型胶原蛋白联合佐剂诱导的关节炎(CIA)表型,其特征是CIA小鼠足部肿胀和关节炎评分降低,并且和临床治疗药物地塞米松(DEX)药效相当。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为Tulipalin A显著减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)。
(A)肺组织的代表性组织病理学切片(苏木精和伊红染色)。
(B)肺组织的干湿比。
(C)通过BCA试剂盒测量BALF中的总蛋白浓度。
(D)BALF中的细胞总数。
(E-G)LPS诱导的ALI小鼠(n=5)BALF上清液中IL-6、MCP-1和TNF-α的水平。***P<0.001与Ctrl相比,而#P<0.5、##P<0.01和###P<0.001与ALI相比。
图2为Tulipalin A显著减弱小鼠关节炎(CIA)表型。
(A)小鼠实验程序。将小鼠随机分为六组(n=6),包括对照(Ctrl)组、CIA(模型)组、CIA-Tulipalin A(2.5、5.0和10.0mg/kg)组和CIA-DEX(地塞米松,10mg/kg,阳性对照)组。通过皮下注射弗氏不完全佐剂乳化牛II型胶原来构建CIA模型。随后,从第8天开始,小鼠每天灌胃生理盐水或指定药物。每2天监测并记录。
(B)体重。
(C)后爪体积。
(D)关节炎评分。
(E)在实验结束时(第27天),拍摄了小鼠后爪的肿胀程度的代表性图片。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供一种Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用。
Tulipalin A结构式如下式I所示:
Tulipalin A又名α-亚甲基-γ-丁内酯,CAS号547-65-9,是一种从鲜花类植物如郁金香和百合花中发现的天然存在的化合物,Tulipalin A也是一种内酯成分。这种天然小分子化合物具有显著的体外抗炎活性。在建立的急性肺损伤小鼠模型和关节炎疾病模型上,Tulipalin A表现出较好的治疗作用,具有进一步开发为治疗药物的潜力。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括急性肺炎、败血症、关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病、干燥综合征或多发性硬化症。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括急性肺炎。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括脂多糖诱导的急性肺炎。
在可选的实施方式中,所述Tulipalin A应用于制备降低肺组织中炎症细胞因子的表达水平的药物,所述炎症细胞因子包括IL-6、MCP-1和TNF-α中的至少一种。
在可选的实施方式中,所述炎症疾病包括关节炎。
本发明提供一种治疗炎症的药物制剂,包括作为活性成分的Tulipalin A和药学上可接受的辅料。
在可选的实施方式中,所述药物制剂为口服液、肌肉注射剂或静脉滴注液。
对于不同炎症疾病,药物制剂通常是全身性给药,吸收入血以后再分布到相应组织发挥治疗作用,一些特殊情况如银屑病由于对皮肤的影响比较大,也可以选择口服加外用药联合作用。发挥作用的本质都是这个小分子抑制免疫细胞的过度激活导致的炎症反应。
但考虑到Tulipalin A是一种无色液体,且易溶于水,可以制成口服液,肌肉注射剂或者静脉滴注液等不同剂型,目前试验中用到的是静脉注射和灌胃给药,相当于临床的静脉注射和口服。其中,对于急性肺损伤研究,静脉注射效果更快迅速控制疾病恶化;对于关节炎研究,长期给药考虑经口给药更安全,优选口服液。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
Tulipalin A缓解脂多糖LPS诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)
方法:
7~8周龄雄性C57BL/6小鼠购自贵州医科大学贵州实验动物工程技术中心。将30只小鼠随机分为5个实验组:Ctrl、模型(脂多糖LPS诱导ALI)、LPS-Tulipalin A(5.0mg/kg)、LPS-Tulipalin A(10mg/kg)和LPS-Dex(地塞米松,10mg/kg,阳性对照)。
其中,LPS-Tulipalin A或LPS-Dex组小鼠每天给予Tulipalin A(静脉注射)或Dex(腹腔注射),连续给药7天。第7天,给药Tulipalin A或Dex后,对照组和模型组小鼠分别腹腔注射生理盐水溶液和5mg/kg的LPS溶液,六小时后,对小鼠实施安乐死并收集样本,样本包括血液、腹膜巨噬细胞、支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织,进行治疗效果评价。
结果:
如图1A所示,Tulipalin A显著减轻了炎症组织学改变,包括肺水肿和肺组织中炎症细胞的浸润。Tulipalin A显著降低LPS诱导的肺湿重与干重比(图1B)。此外,TulipalinA显著减弱了支气管肺泡灌洗液(BALF)中的总蛋白浓度(图1C)和细胞浸润(图1D),表明肺水肿减轻。Tulipalin A还显著降低了肺组织中炎症细胞因子IL-6、MCP-1和TNF-α的表达水平(图1E-G)。这些结果表明Tulipalin A显著缓解了脂多糖LPS诱导的小鼠急性肺损伤,并且和临床治疗药物地塞米松(DEX)药效相当。
实施例2
α-M-γ-b缓解胶原蛋白联合佐剂诱导的类风湿性关节炎
方法:
根据产品说明书,使用弗氏不完全佐剂乳化的牛II型胶原蛋白构建小鼠关节炎(CIA)模型,小鼠为7~8周龄雄性BALB/C小鼠购自贵州医科大学贵州实验动物工程技术中心。
为了进行Tulipalin A的抗关节炎研究,将小鼠随机分为6组(每组n=6):Ctrl(对照)、CIA(模型)、CIA-Tulipalin A(2.5mg/kg)、CIA-Tulipalin A(5mg/kg)、CIA-TulipalinA(10mg/kg)和CIA-Dex(地塞米松,10mg/kg,阳性对照)。
通过皮下注射弗氏不完全佐剂乳化牛II型胶原来构建CIA模型。随后,从第8天开始,小鼠每天灌胃生理盐水或指定药物(Tulipalin A或Dex)。实验小鼠从第8天至第26天灌胃生理盐水或指定药物,每天一次。每2天监测并记录动物的体重,同时对关节炎的临床症状进行评分。实验结束时,通过吸入CO2处死小鼠,收集样品用于进一步分析。
结果:
从Tulipalin A的19天的连续治疗结果来看,没有观察到体重的显著变化,表明不存在Tulipalin A诱导的毒性(图2A-B);Tulipalin A减弱了CIA表型,其特征是CIA小鼠足部肿胀和关节炎评分降低(图2C-E),并且和临床治疗药物地塞米松(DEX)药效相当。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述炎症疾病包括急性肺炎、败血症、关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病、干燥综合征或多发性硬化症。
3.根据权利要求1所述的Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述炎症疾病包括急性肺炎。
4.根据权利要求1所述的Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述炎症疾病包括脂多糖诱导的急性肺炎。
5.根据权利要求1所述的Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述Tulipalin A应用于制备降低肺组织中炎症细胞因子的表达水平的药物,所述炎症细胞因子包括IL-6、MCP-1和TNF-α中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的Tulipalin A在制备治疗炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述炎症疾病包括关节炎。
7.一种治疗炎症的药物制剂,其特征在于,包括作为活性成分的Tulipalin A和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的治疗炎症的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂为口服液、肌肉注射剂或静脉滴注液。
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