CN117379416A - 大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明所述肿瘤干细胞包括胶质母细胞瘤干细胞、胰腺癌干细胞和肝癌干细胞。本发明发现大麻环酚在体外具有显著地特异性杀伤多种肿瘤干细胞的作用；大麻环酚还能抑制多种肿瘤干细胞的克隆形成。因此，大麻环酚有望开发成为一种特异性靶向肿瘤干细胞的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用。
背景技术
癌症严重威胁人类的健康，目前治疗癌症的主要手段有手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。手术治疗属创伤性疗法，存在术后恢复不良的问题，且大部分患者术后仍需药物治疗。放疗和化疗存在药物的副作用和耐药性的问题。与传统的放疗和化疗相比，免疫治疗和靶向治疗虽然降低了药物副作用，但所用的药物一般较为昂贵，给患者带来了沉重的经济负担，且免疫治疗和靶向治疗的效果在个体间存在较大差异，不是所有的患者和癌症类型都适用免疫治疗和靶向治疗。因此，研发新型抗肿瘤药物和治疗方法，对肿瘤的治疗具有重要的意义。
肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，可无限增殖、有很强的成瘤能力和多向分化潜能，是肿瘤发生和发展的主要原因。特异性靶向杀伤CSCs，对肿瘤的治疗将更有效，可能对肿瘤的治疗带来革命性的变化。
目前的化疗药物，如顺铂、卡铂、替莫唑胺(TMZ)、紫杉醇等，在生理条件下不能对CSCs造成有效杀伤，加之其强的迁移和侵袭能力，可使机体转移产生新病灶，导致肿瘤复发和转移。目前还缺乏针对CSCs的上市化疗药物，但已有大量研究，如霍乱毒素和福司可林可使CSCs丧失其高度的转移和侵袭能力；LF3通过抑制CSCs的Wnt信号通路抑制结肠癌的生长；布瑞哌唑和西米替尼联用，可增加CSCs化疗的敏感性；JNK抑制剂AS602801可在体内外抑制CSCs，可抑制肺癌干细胞和星形胶质细胞间的信号传导，是有前景的抗CSCs候选药物；Salinomycin可靶向肝、脑、胰腺和肺的CSCs，其衍生物ironomycin通过在溶酶体内积聚和螯合铁，对乳腺癌CSCs具有更强的选择性；BE-43547A2可以选择性抑制胰腺癌干细胞，并体内实验获得良好的效果。由此可见，采用抑制CSCs活性的化合物与化疗药物联用的治疗手段，已在乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌等研究中获得了良好的体内实验效果。因此，寻找一种靶向杀伤CSCs的治疗药物或方法，在癌症治疗中有巨大的应用前景。
大麻素是大麻中一种特有的具有C21骨架的萜酚酸类化合物。目前从大麻中已分离鉴定出130余种大麻素类成分。根据大麻素类成分的碳骨架和取代模式不同，可将它们分为10种不同的亚型——大麻萜酚类(cannabigerol types,CBGs)、大麻环萜酚类(cannabichromene types,CBCs)、大麻二酚类(cannabidiol types,CBDs)、△9-四氢大麻酚类(△9-tetrahydrocannabinol types,△9-THCs)、△8-四氢大麻酚类(△8-tetrahydrocannabinol types,△8-THCs)、大麻环酚类(cannabicyclol types,CBLs)、大麻艾尔松类(cannabielsiontypes,CBEs)、大麻酚类(cannabinol types,CBNs)、脱氢大麻二酚类(cannabinodiol types,CBNDs)、二羟基大麻酚类(cannabitriol types,CBTs)。10种不同亚型大麻素类成分的结构式如下所示。
其中，△9-四氢大麻酚(△9-tetrahydro-cannabinol，△9-THC)和大麻二酚(CBD)是大麻中的2种主要的大麻素类成分，分别属△9-THCs和CBDs亚型。目前，有关天然大麻素生物活性研究主要聚焦在△9-THC和CBD中。研究表明，△9-THC和CBD具有抗癫痫、抗肿瘤、抗焦虑和免疫调节等多种生物活性，是天然药物研究和开发的热点分子。目前上市的含有△9-THC或CBD的药物主要包括dronabinol(用于癌症化疗引起的呕吐)和epidiolex(用于缓解慢性疼痛和痉挛及治疗Lennox-Gastaut和Dravet综合征)。
Cannabicyclol(CBL，大麻环酚)是大麻中的一种微量的非成瘾性大麻素类成分，分子式为C21H30O2，结构式如下所示，属CBLs亚型，CAS号为21366-63-2。CBL与CBD和△9-THC在结构上具有显著的不同，主要区别是CBL在苯环的C-6取代基部分中形成了一个独特的4/5骈环，而在CBD和△9-THC中形成的是一个C6环。目前，关于CBL的功能及其在制备抗肿瘤药物中的应用尚无报道。
发明内容
本发明的目的在于提供大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用。大麻环酚具有显著的特异性杀伤多种肿瘤干细胞的作用，可应用于抗肿瘤药物的进一步开发。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用。
优选的，所述肿瘤干细胞包括胶质母细胞瘤干细胞、胰腺癌干细胞和肝癌干细胞。
优选的，所述胶质母细胞瘤干细胞包括GSC-3、GSC-12和GSC-18。
优选的，所述胰腺癌干细胞包括PANC-1-CSC、BXPC-3-CSC和ASPC1-CSC。
优选的，所述肝癌干细胞包括HepG2-CSC、MHCC97H-CSC和SMMC7721-CSC。
本发明提供了大麻环酚在制备抗肿瘤药物中的应用，所述大麻环酚具有所述的杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的用途。
优选的，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和肝癌。
本发明发现大麻环酚在体外具有显著地特异性杀伤多种肿瘤干细胞，包括胶质母瘤细胞来源的GSC-3、GSC-12和GSC-18，胰腺癌细胞系来源的PANC-1-CSC、BXPC-3-CSC和ASPC1-CSC，肝癌细胞系来源的HepG2-CSC、MHCC97H-CSC和SMMC7721-CSC的作用；大麻环酚还能抑制多种肿瘤干细胞，如GSC-3、GSC-12、HepG2-CSC和SMMC7721-CSC的克隆形成。因此，大麻环酚有望开发成为一种特异性靶向肿瘤干细胞的抗肿瘤药物。同时，本发明通过小鼠体内试验发现，大麻环酚能有效地抑制肝癌在小鼠体内的生长，具有显著地抗肝癌作用，表明本发明可以通过杀伤多种肿瘤干细胞治疗多种癌症。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1中大麻环酚的1H-NMR图谱；
图2为实施例1中大麻环酚的13C-NMR图谱；
图3为实施例1中9种肿瘤干细胞在不同浓度大麻环酚溶液中的细胞活性；
图4为实施例2中CBL处理肿瘤干细胞后细胞克隆的拍照结果；
图5为实施例3中不同给药时间小鼠体内肿瘤体积的变化情况；
图6为实施例3中给药第23天从小鼠体内取出的肿瘤组织；
图7为实施例3中不同处理组肿瘤的平均重量，其中，蓝色条形图为对照组，红色条形图为处理1组，紫色条形图为处理2组。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例的目的在于探究大麻环酚(CBL)对多种肿瘤干细胞(CSCs)的杀伤作用。
对大麻环酚(CBL)进行1H-NMR(600MHz,CD3OD)和13C-NMR(151MHz,CD3OD)分析，CBL的1H-NMR图谱如图1所示，13C-NMR图谱如图2所示。由图1和图2可知，本实施例所用大麻环酚结构正确，CBL的纯度>98％，可进行进一步实验。
将CBL用DMSO溶解，配置成40μg/mL的CBL溶液，再以两倍梯度依次进行稀释，得到浓度分别为40、20、10、5、2.5、1.25、0.625和0.3125μg/mL的CBL溶液。
分别将3株胶质母细胞瘤干细胞(GSC-3、GSC-12和GSC-18)、3株胰腺癌细胞系来源的干细胞(PANC-1-CSC、BXPC-3-CSC和ASPC1-CSC)、3株肝癌细胞系来源的干细胞(HepG2-CSC、MHCC97H-CSC和SMMC7721-CSC)、HEK-293T、16株肿瘤细胞(U251、U87、T98G、PANC1、BXPC3、ASPC1、HepG2、MHCC97H、SMMC7721、PC3、SKOV3、MDA-MB231、A549、HCT116、HEC-1B、MKN28和胶质瘤干细胞GSC-3、GSC-12分化后的GSC-3diff、GSC-12diff细胞(上述细胞均由四川大学华西医院肿瘤动物模型制备与应用研究室提供)按照2×104个/孔的浓度接种到96孔板中，每孔再加入100μL培养基；其中，HEK-293T、GSC-3diff、GSC-12diff和16株肿瘤细胞均加入DMEM+10％FBS+1％双抗培养基，CSCs加入由DMEM/F12+EGF(20ng/mL)+bFGF(20ng/mL)+B-27(1×)+1％双抗组成的无血清干细胞培养基。
将接种完成的细胞放入细胞培养箱培养24h后，待细胞贴壁良好，舍弃96孔板中的培养基，添加200μL不同浓度的CBL溶液，同时，对照组添加200μL DMSO溶剂。试验设置3次重复。将96孔板放入细胞培养箱中，在37℃、5％CO2条件下继续培养72h后，每孔舍弃100μLCBL溶液(对照组舍弃100μL DMSO溶剂)，加入20μL MTS(CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell ProliferationAssay,#G3581)混匀后，继续放置在细胞培养箱孵育2h。在酶标仪上测定490nm处的吸光值，并计算IC50值。9种肿瘤干细胞在不同浓度CBL溶液中的细胞活性如图3所示，9种肿瘤干细胞的IC50值如表1所示，HEK-293T、GSC-3diff、GSC-12diff和16株肿瘤细胞的IC50值如表2所示。
从图3可以看出，9种肿瘤干细胞的细胞活性随CBL溶液浓度的增加而降低，表明CBL具有显著杀伤肿瘤干细胞的作用。由表1可知，9种肿瘤干细胞的IC50值在2.368-14.57μg/mL之间，且CBL对BXPC-3-CSC和HepG2-CSC的杀伤力最高，对PANC-1-CSC和ASPC1-CSC的杀伤力较弱。从表2可以看出，CBL对HEK-293T、GSC-3diff、GSC-12diff和16株肿瘤细胞没有明显的细胞毒活性。说明CBL具有特异性杀伤肿瘤干细胞活性的作用。
表1肿瘤干细胞的IC50值
表2HEK-293T、GSC-3diff、GSC-12diff和16株肿瘤细胞的IC50值
实施例2
本实施例的目的在于探究大麻环酚(CBL)抑制多种肿瘤干细胞(CSCs)的克隆形成的效果。
称取0.4g低熔点琼脂糖溶于12.5mL ddH2O中，配置成3.2％的低熔点琼脂胶，在121℃，0.12MPa高压灭菌20min后置入60℃烘箱备用。
取1.75mL 3.2％的无菌低熔点琼脂糖胶，加入5.25mL相应的完全培养基，，用移液管充分混匀，制备成浓度为0.8％的底胶。
在6孔板中，每孔加入1mL底胶，使其均匀地覆盖住底板，放置在4℃条件下冷却5min，底胶充分凝固后，在37℃下复温5min。
用1×胰酶分别消化6种细胞/细胞系(U251、SMMC7721、GSC-3、GSC-12、SMMC7721-CSC和HepG2-CSC)，消化3分钟后，加入相应的完全培养基(同实施例1)终止消化，1000rpm离心3min，收集细胞并计数。每孔加入5×103个细胞，每组设置3个重复。
上层胶的配制：分别量取900μL 3.2％低熔点琼脂糖胶、细胞数量为3×104的细胞悬液，加入到对应细胞的完全培养基(同实施例1)中，总体积6mL，配置成浓度为0.48％的上层胶。将混匀后的上层胶均匀的接种在底胶上(即孔板中从下往上依次是底胶、上层胶、培养基；细胞混在上层胶中)，每孔接种1mL，4℃冷却凝固5min，37℃复温5min。
每孔中加入细胞对应的2mL完全培养基(同实施例1)。放置细胞培养箱培养(37℃、5％CO2)6天后，再分别加入0、2.5、5μg/mL浓度的CBL溶液，每隔3天更换一次含CBL的培养基。放置细胞培养箱继续培养2周。
2周后移除培养基，每孔加入0.005％结晶紫染色液(用4％PFA配置)1mL，染色固定4h后，弃去染液并拍照。拍照结果如图4所示。可以发现，CBL能够显著抑制4株CSCs(GSC-3、GSC-12、SMMC7721-CSC、HepG2-CSC)及2株细胞系(胶质母细胞瘤细胞系U251、肝癌细胞系SMMC7721)克隆的形成。
实施例3
本实施例的目的在于探究CBL对肝癌的抑制作用。
小鼠肝癌模型的建立：取2×106SMMC7721(含30％基质胶)，经皮下注射至小鼠(NOD/ShiLtJGpt-Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22/Gpt(NCG)mic)右侧腹股沟背部，待瘤体积达到50mm3时建模完成。
按照小鼠体重计算，处理1组每只小鼠经腹腔注射CBL 50mg/kg，处理2组每只小鼠经腹腔注射CBL 100mg/kg，对照组给等体积的DMSO溶液；每2天给药1次，持续23天。分别在给药第3、7、10、14、17、20和23天测定肿瘤的体积，第23天取肿瘤组织，称重。不同给药时间肿瘤的体积变化如图5所示，给药第23天取出的肿瘤组织如图6所示，不同处理组肿瘤的平均重量如图7所示。
结果可以发现，与对照组相比，处理1组和处理2组小鼠肿瘤的体积和重量受到显著地抑制，说明CBL能有效地抑制肝癌在体内的生长，具有显著地抗肝癌作用；100mg/kg给药浓度的CBL对肝癌的抑制作用较50mg/kg给药浓度的CBL好，且统计结果具有显著性差异。
由以上实施例可知，大麻环酚在体外具有显著地特异性杀伤多种肿瘤干细胞的作用，大麻环酚还能抑制多种肿瘤干细胞的克隆形成。因此，大麻环酚可以用于制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物，有望开发成为一种特异性靶向肿瘤干细胞的抗肿瘤药物。同时，本发明通过小鼠体内试验发现，大麻环酚能有效地抑制肝癌在小鼠体内的生长，具有显著地抗肝癌作用，因此，大麻环酚可以通过杀伤多种肿瘤干细胞治疗多种癌症。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤干细胞包括胶质母细胞瘤干细胞、胰腺癌干细胞和肝癌干细胞。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述胶质母细胞瘤干细胞包括GSC-3、GSC-12和GSC-18。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述胰腺癌干细胞包括PANC-1-CSC、BXPC-3-CSC和ASPC1-CSC。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝癌干细胞包括HepG2-CSC、MHCC97H-CSC和SMMC7721-CSC。
6.大麻环酚在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述大麻环酚具有权利要求1所述的杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的用途。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和肝癌。
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