CN117377496A - 用于降解α-突触核蛋白聚集体的化合物及其用途 - Google Patents

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林易娴
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Abstract

本发明提供适用于治疗神经退化性疾病，尤其突触核蛋白病的化合物、组合物及方法。

Description

用于降解α-突触核蛋白聚集体的化合物及其用途
背景技术
估计神经退化性疾病每年影响5千万美国人，造成难以估量的个人负担以及每年数千亿美元的医疗费用及生产力损失的经济成本。突触核蛋白病为特征在于α-突触核蛋白(α-Syn)聚集体于神经元及神经胶质细胞中的异常积聚的神经退化性疾病。
α-突触核蛋白为较佳在突触前端处的神经元中表现的140胺基酸，认为其在所述神经元中起调节突触传输的作用(Bendor等人，Neuron 2013；79:1044-66)。α-突触核蛋白可在称为路易体的神经元中形成病理学聚集体，其为帕金森氏病(Parkinson's Disease；PD)及路易体失智症(dementia with Lewy bodies；DLB)两者的特征。病理学聚集体由折迭异常的α-突触核蛋白于神经元、神经纤维或神经胶质细胞中聚集的不可溶堆积物组成且为突触核蛋白病的典型特征。突触核蛋白病包括帕金森氏病(PD)、路易体失智症(DLB)及多发性系统萎缩症(MSA)、阿兹海默氏病的路易体变型(LBVAD)、组合的帕金森氏病(PD)及阿兹海默氏病(AD)及伴有脑铁聚积型1的神经退化(NBIA-1)。在PD及DLB中，α-Syn聚集体在神经元细胞质及轴突过程中分别进入路易体及路易神经突中，而寡树突神经胶质细胞中的α-Syn内含物为公认的MSA神经病理学标志。
自α-突触核蛋白聚集的视角而言，当前缺乏靶向突触核蛋白病的治疗剂。旨在减少α-突触核蛋白聚集的策略具有治疗患有突触核蛋白病的患者的治疗潜能。
发明内容
本公开源自以下认识：包括基于酰亚胺药物(例如，来那度胺(lenalidomide)、沙立度胺(thalidomide)、VHL配位体)的E3泛蛋白连接酶结合部分且亦包括α-突触核蛋白的结合剂的双特异性共轭化合物可诱导α-突触核蛋白聚集体的蛋白酶体降解。因此，本公开基于此发现提供用于治疗多种与α-突触核蛋白聚集体相关的神经退化性疾病的化合物、组合物及方法。本文所描述的双特异性共轭物化合物藉由在细胞模型及/或动物模型中移除α-突触核蛋白聚集体或将α-突触核蛋白聚集的程度降低至较低水平来降解α-突触核蛋白聚集体，从而具有治疗患有突触核蛋白病(包括但不限于帕金森氏病(PD)、路易体失智症(DLB)或多发性系统萎缩症(MSA))的患者的治疗潜能。
本公开亦提供用以移除α-突触核蛋白聚集或减少患有路易体失智症或具有路易体失智症风险的患者的路易体或α-突触核蛋白聚集体的方法，及用以减少路易体失智症(DLB)或多发性系统萎缩症(MSA)或其他突触核蛋白病的方法。
本公开的一个态样为式A化合物，
EBM-L-SBM(式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及SBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
本公开的另一态样为式(I)至(VI)中任一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构物、立体异构物、经同位素标记的衍生物或前驱药，其中L1、L2、L3、X、Y、J、Q、K、T、U、V、Z、Y1、R'、R”、R”'、R2'、R3'、n、m、k及m6如本文所定义。
本公开的另一态样为一种组合物，其包含本公开的化合物及医药学上可接受的赋形剂。
本公开的另一态样为一种治疗、减轻疾病的严重程度、推迟其进展、降低罹患其的风险及/或推迟其发作的方法，所述疾病的特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体，所述方法包含向有需要的个体投与有效量的本公开的化合物或组合物。
本公开的另一态样为一种用于合成本公开的化合物的方法。
前述发明内容仅具说明性，而非旨在以任何方式进行限制。除了本文所描述的说明性实施例及特征的外，本公开的其他态样、实施例、目标及特征将自图式及具体实施方式及权利要求变得完全显而易见。
附图说明
图1展示聚集的α-突触核蛋白物种的基于高含量的定量以及测定分化ReNcell VM细胞中的细胞核计数(剩余细胞％)。结果显示分别用测试化合物166362、170357、162640及180948处理24小时诱导MJFR14免疫反应性的浓度依赖性抑制，从而指示α-突触核蛋白聚集减少。
图2A至图2D展示用媒剂(0.1％ DMSO)及测试化合物132168、166362及170357处理且用MJFR14进行免疫染色的细胞的免疫细胞化学影像，其示出在用化合物132168及166362处理之后α-突触核蛋白表现减少。图2A：DMSO(0.1％)；图2B：化合物132168(3μM)；图2C：化合物166362(3μM)；及图2D：化合物170357(10μM)。
图3展示活体内α-突触核蛋白降解研究的结果。在化合物132168处理之后，不可溶α-突触核蛋白级分相较于DMSO媒剂对照减小30％，从而指示不可溶α-突触核蛋白聚集体减少。
具体实施方式
本公开提供适用于移除α-突触核蛋白聚集体或将α-突触核蛋白聚集的程度降低至低水平，从而具有治疗患有突触核蛋白病的患者的治疗潜能的化合物、组合物及方法。
本文提供可同时结合目标蛋白(亦即，聚集的α-突触核蛋白)及E3泛蛋白连接酶的双特异性共轭物化合物。双特异性共轭物化合物展现所需的功能特性，包括较佳结合至α-突触核蛋白聚集体，且允许α-突触核蛋白接近E3泛蛋白连接酶，从而促进对α-突触核蛋白聚集体的选择性泛素化及最终蛋白酶体介导的降解。
本文所描述的方法包括向个体投与本公开的化合物或组合物以治疗、减缓或预防特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的神经退化性疾病或病症。
化合物
本公开的一个态样为式A化合物，
EBM-L-SBM(式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及SBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
在一些实施例中，经取代或未经取代的双环稠合芳族环为经取代或未经取代的双环5至6系统。非限制性实例包括 及/>
在一些实施例中，SBM具有式B或式C
其中
Z为C或N；U为O、S或CH；V为N或NH；
K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；
R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；
R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；
R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；且
在式B中，V为N，其中Z及U不同时为杂原子；且
在式C中，V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子。
在一些实施例中，EBM为
其中
R3'为H或C1-6烷基；
R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；
m6为0、1、2、3或4；且
Y1为CH2或
在一些实施例中，化合物具有式(I)至(VI)中的任一者：
其中在式I中，R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基。L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N，其中Z及U不同时为杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式II中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N，其中Z及U不同时为杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式III中，L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N，其中Z及U不同时为杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式IV中，R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式V中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式VI中，L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；V为N；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代。视情况，经取代或未经取代的C1-50烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基(例如，经取代或未经取代的甲基或乙基)、或氮保护基(例如，苯甲基(Bn)、碳酸三级丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、9-碳酸茀基甲酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(Ts))。
在某些实施例中，化合物具有式I的结构。
在某些实施例中，化合物具有式II的结构。
在某些实施例中，化合物具有式III的结构。
在某些实施例中，化合物具有式IV的结构。
在某些实施例中，化合物具有式V的结构。
在某些实施例中，化合物具有式VI的结构。
在某些实施例中，式(I)、(II)及(III)中的部分为
在某些实施例中，式(IV)、(V)及(VI)中的部分为
在某些实施例中，式(I)至(VI)中的部分为
在某些实施例中，式(I)及(IV)中的部分为/>
在某些实施例中，式(II)及(V)中的部分为
在本公开的一个实施例中，L1为一键。
在本公开的一个实施例中，L1为-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S-。
在本公开的一个实施例中，L3为一键。
在本公开的一个实施例中，L3为-NH-、-O-或-S-。
在本公开的一个实施例中，L2为经取代或未经取代的C1-30烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2为未经取代的C1-30烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2为经取代或未经取代的C1-24烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2为未经取代的C1-24烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2为经取代或未经取代的C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2为未经取代的C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施例中，L2的烃链的至少一个链原子独立地经-O-置换。
在某些实施例中，L2的链的长度包含至多50个连续共价键结原子，不包括氢原子及取代基。
在某些实施例中，L2的长度包含至多例如46、45、40、35、32、30、25、23、20、15、14、12、11、10、9、8、7、6、5、3个连续共价键结原子，不包括氢原子及取代基。
在某些实施例中，L2中的原子中的任一者可经取代。在某些实施例中，连接符L2中的原子中无一者经取代。在某些实施例中，连接符中的碳原子中无一者经取代。
在某些实施例中，L2为含有不对称碳/立构中心的连接符，亦即，携带4个连接至其上的不同基团的sp3杂化碳原子。在某些实施例中，包含此类L2基团的化合物经镜像异构性增浓或实质上镜像异构性增浓。在某些实施例中，包含此类L2基团的化合物为镜像异构性纯的。在某些实施例中，包含此类L2基团的化合物为外消旋的。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸碳环基、经取代或未经取代的伸杂环基、经取代或未经取代的伸芳基、经取代或未经取代的伸杂芳基、或经取代或未经取代的伸杂烷基，及其组合。在某些实施例中，L2为经取代或未经取代的伸碳环基、经取代或未经取代的伸杂环基、经取代或未经取代的伸芳基、经取代或未经取代的伸杂芳基或经取代或未经取代的伸杂烷基。在某些实施例中，L2为选自由以下组成的群的连接符：经取代及未经取代的伸烷基、经取代及未经取代的伸烯基、经取代及未经取代的伸炔基、经取代及未经取代的伸杂烷基、经取代及未经取代的伸杂烯基、经取代及未经取代的伸杂炔基、经取代及未经取代的伸杂环基、经取代及未经取代的伸碳环基、经取代及未经取代的伸芳基、经取代及未经取代的伸杂芳基，及其组合。
提及L2为本文所描述的二价部分的至少两个实例的组合是指由第一二价部分的至少一个实例及第二二价部分的至少一个实例组成，其中第一及第二二价部分为相同或不同的且在本文所描述的二价部分的范畴内，且第一及第二二价部分的实例彼此连续共价连接。举例而言，当L2为伸烷基及伸杂烷基连接符的组合时，-伸烷基-伸杂烷基-、-伸烷基-(伸杂烷基)2-及-伸杂烷基、-伸烷基-伸杂烷基-皆在L2的范畴内，其中连接符中的任一者中伸烷基的各实例可相同或不同，且连接符中的任一者中伸杂烷基的各实例可相同或不同。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸烷基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的C1-6伸烷基、经取代或未经取代的C1-2伸烷基、经取代或未经取代的C1-3伸烷基、经取代或未经取代的C3-4伸烷基、经取代或未经取代的C4-5伸烷基、经取代或未经取代的C5-6伸烷基、经取代或未经取代的C3-6伸烷基或经取代或未经取代的C4-6伸烷基。例示性伸烷基包括未经取代的伸烷基，诸如亚甲基(-CH2-)、伸乙基(-(CH2)2-)、伸正丙基(-(CH2)3-)、伸正丁基(-(CH2)4-)、伸正戊基(-(CH2)5-)及伸正己基(-(CH2)6-)。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸烯基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的C2-6伸烯基、经取代或未经取代的C1-3伸烯基、经取代或未经取代的C3-4伸烯基、经取代或未经取代的C4-5伸烯基或经取代或未经取代的C5-6伸烯基。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸炔基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的C2-6伸炔基、经取代或未经取代的C2-3伸炔基、经取代或未经取代的C3-4伸炔基、经取代或未经取代的C4-5伸炔基或经取代或未经取代的C5-6伸炔基。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸杂烷基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的杂C1-6伸烷基、经取代或未经取代的杂C1-2伸烷基、经取代或未经取代的杂C2-3伸烷基、经取代或未经取代的杂C3-4伸烷基、经取代或未经取代的杂C4-5伸烷基或经取代或未经取代的杂C5-6伸烷基。例示性伸杂烷基包括未经取代的伸杂烷基，诸如-(CH2)2-O(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)4-、-(CH2)4O-、-O(CH2)5-、-(CH2)5O-、-O(CH2)6-及-O(CH2)6O-及酰胺基(例如-NH-C(＝O)-及-C(＝O)NH-)。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸杂烯基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的杂C2-6伸烯基、经取代或未经取代的杂C1-3伸烯基、经取代或未经取代的杂C3-4伸烯基、经取代或未经取代的杂C4-5伸烯基或经取代或未经取代的杂C5-6伸烯基。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸杂炔基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的杂C2-6伸炔基、经取代或未经取代的杂C2-3伸炔基、经取代或未经取代的杂C3-4伸炔基、经取代或未经取代的杂C4-5伸炔基或经取代或未经取代的杂C5-6伸炔基。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸碳环基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的C3-6伸碳环基、经取代或未经取代的C3-4伸碳环基、经取代或未经取代的C4-5伸碳环基或经取代或未经取代C5 -6伸碳环基。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸杂环基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的3至6员伸杂环基、经取代或未经取代的3至4员伸杂环基、经取代或未经取代的4至5员伸杂环基或经取代或未经取代的5至6员伸杂环基。在某些实施例中，L2的烃链的至少一个链原子独立地经具有1至4个选自由氮、氧及硫组成的群的环杂原子的5至8员杂环基置换。在某些实施例中，L2的烃链的至少一个链原子独立地经具有1至3个选自由氮及氧组成的群的环杂原子的6员杂环基置换。在某些实施例中，L2的烃链的至少一个链原子独立地经哌啶、哌或/>啉置换。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸芳基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的伸苯基。在某些实施例中，L2的烃链的至少一个链原子独立地经视情况经取代的苯基置换。
在某些实施例中，L2包含经取代或未经取代的伸杂芳基的至少一个实例，例如经取代或未经取代的5员至6员伸杂芳基。
在某些实施例中，L2为未经取代的烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-NRa1-置换，且Ra1的各实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基，或视情况Ra1的两个实例与其插入原子一起形成经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基环。在某些实施例中，Ra1的至少一个实例为氢。在某些实施例中，Ra1的至少一个实例为经取代或未经取代的C1-6烷基(例如，经取代或未经取代的甲基或乙基)。在某些实施例中，Ra1的至少一个实例为氮保护基(例如苯甲基(Bn)、碳酸三级丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、碳酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(Ts))。
在某些实施例中，L2为视情况经取代的C1-45烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-45烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为视情况经取代的C1-24烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-24烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为视情况经取代的C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为视情况经取代的C1-30烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-30烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-30烃链，其中烃链的至少一个链原子独立地经-O-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-26烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-20烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C5-26烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C5-26烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C5-20烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C5-20烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C5-15烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C15-20烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为未经取代的C20-25烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换。在某些实施例中，L2为经取代或未经取代的C1-45烃链。在某些实施例中，L2为经取代或未经取代的C5-40烃链。在某些实施例中，L2的烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-S-、-NRa1-、-N＝或＝N-置换。在某些实施例中，L2的烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施例中，L2为未经取代的C1-26烃链，其中烃链的至少一个链原子独立地经-O-置换。本文中的环状部分是指伸环烷基或伸杂环烷基，诸如 或其组合。
在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-45烃链。在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-30烃链。在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-26烃链。在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-24烃链。在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-20烃链。在某些实施例中，L2为全碳、经取代或未经取代的C1-20烃链。
在某些实施例中，L2为其中g为1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，g为1。在某些实施例中，g为2。在某些实施例中，g为3。在某些实施例中，g为4。在某些实施例中，g为5。在某些实施例中，g为6。
在某些实施例中，L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的亚甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、-(CH2)2-O(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)4-、-(CH2)4O-、-O(CH2)5-、-(CH2)5O-、-O(CH2)6-、-O(CH2)6O-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-及-C(＝O)NH-。
在某些实施例中，L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的亚甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、-(CH2)2-O(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)4-、-(CH2)4O-、-O(CH2)5-、-(CH2)5O-、-O(CH2)6-、-O(CH2)6O-、-NH-C(＝O)-及-C(＝O)NH-。
在某些实施例中，L2包括部分-NHC(＝O)-。
在某些实施例中，L2包括部分-NH-。
本公开的L2的实例包括但不限于：
其中各g独立地为1、2、3、4、5或6；f为1、2、3、4、5或6，且h为1、2、3、4、5或6。
在某些实施例中，L2具有下式：
在某些实施例中，L2具有下式：
在某些实施例中，L2具有下式：
其中g为1、2、3、4或5；h为0、1、2、3、4或5；且f为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L2具有下式：
其中g为1、2、3、4、5、6、7或8；且f为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L2具有下式：
其中g为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L2具有下式：
其中g为1、2、3、4、5、6、7或8；且f为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L2具有下式：
其中g为1、2、3、4、5、6、7或8；且f为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L2具有下式：其中g为1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，本公开的化合物具有如下结构中的任一者：
/>
其中在式I-1中，R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；在式II-1中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或/>L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
在式III-1中，L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
在式IV-1中，R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；T为CH或N；其中U、Z及T中的仅一者为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中X及Y中的一者为N，而另一者为CR6；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式V-1中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；T为CH或N；其中U、Z及T中的仅一者为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中X及Y中的一者为N，而另一者为CR6；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式VI-1中，L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L3为一键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；L2为经取代或未经取代的C1-50烃链；Z为C或N；U为O、S或CH；T为CH或N；其中U、Z及T中的仅一者为杂原子；Q为CH或N；K为CH或N；其中Q及K不同时为N；R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷胺基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中X及Y中的一者为N，而另一者为CR6；R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代。
在某些实施例中，式I-1化合物具有下式1、5、6、8、10或13，
/>
其中
各A独立地为O、NH、
m2为1、2、3、4、5、6或7；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2或3；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式1化合物，其中R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、CF3、CCl3、甲氧基或乙氧基，更佳地H、CF3或甲氧基。
本公开的一实施例为式1化合物，其中m为0、1、2、3或4，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式1化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基，较佳地H、F、Cl、NH2、甲氧基、乙氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、环丙基、环丁基或环戊基，更佳地H、F、二甲胺基或环丙基。
本公开的一实施例为式1化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式1化合物，其中R”'为H、OH或卤素，较佳地H、OH、F或Cl，更佳地H。
本公开的一实施例为式1化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式1化合物，其中R1'为O、NH、本公开的一实施例为式1化合物，其中R1'为O、NH、/>
本公开的一实施例为式1化合物，其中A为O、NH、较佳地O或/>
本公开的一实施例为式1化合物，其中m2为2、3、4或6，较佳地2或6。
本公开的一实施例为式1化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基，更佳地H。
本公开的一实施例为式1化合物，其具有如式1-1中所示的结构，
在式1-1中，R3'为H或C1-3烷基；Y1为CH2或A为O、NH、/>m2为1、2、3、4、5、6及7；R1'为O、NH、/>U为O、S或CH；Z为C或N；其中U及Z不同时为杂原子；R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、F、Cl、OH、NH2、C1-3烷氧基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基或环丙胺基；n为0、1或2。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中m2为2、3、4或6，较佳地2或6。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中R3'为H或甲基。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中A为O或
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中R1'为O、NH或本公开的一实施例为式1-1化合物，其中R1'为O、NH、/>
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中Z为C，U为S或O。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中R”为H、F、Cl、OH、NH2、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、环丙基或环丙胺基，较佳地H、F、甲胺基、二甲胺基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式1-1化合物，其中R'为H、C1-3氟烷基、甲氧基或乙氧基，较佳地R'为H、甲氧基或CF3。
本公开的一实施例为式5化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式5化合物，其中A为O、NH或较佳地O本公开的一实施例为式5化合物，其中各A独立地为O、NH、/>
本公开的一实施例为式5化合物，其中m4为0、1、2或3，较佳地0或3。
本公开的一实施例为式5化合物，其中m5为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式5化合物，其中m3为1、2、3、4、5或6，较佳地3或5。
本公开的一实施例为式5化合物，其中R1'为O、NH或
本公开的一实施例为式5化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、甲基、甲氧基或F，更佳地H。
本公开的一实施例为式5化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式5化合物，其中Z为C，U为O或S。
本公开的一实施例为式5化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式5化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式5化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式5化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、环丙基或二甲胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基、环丙胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式5化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式5化合物，其具有如式5-1中所示的结构，
在式5-1中，R3'为H或C1-3烷基；Y1为CH2或A为O、NH、/> m5为0或1；m4为0、1、2、3或4；m3为1、2、3、4、5或6；R1'为O、NH、/>Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基；n为0、1或2。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中A为O。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中m5为0或1。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中m4为0或3。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中m3为3、5。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中R1'为O、NH或/>
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中Z为C，U为O或S。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中R'为H、卤素、C1-3烷基、C1-3氟烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、甲基、CF3或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式5-1化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、CF3、胺基、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、二甲胺基、环丙胺基或环丙基。
本公开的一实施例为式6化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式6化合物，其中A为O、NH或较佳地O或NH。
本公开的一实施例为式6化合物，其中m2为1、2、3、4、5、6或7，较佳地2或6。
本公开的一实施例为式6化合物，其中R1'为O、NH或较佳地O或NH。
本公开的一实施例为式6化合物，其中Z为C或N，且U为O、S或CH，其中Z及U不同时为杂原子；较佳地Z为C且U为S。
本公开的一实施例为式6化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、甲基、甲氧基或F，更佳地H。
本公开的一实施例为式6化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式6化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式6化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、环丙基、环丙胺基或二甲胺基，更佳地H、F、CF3、二甲胺基、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式6化合物，其中n为0或1。
本公开的一实施例为式6化合物，其具有如式6-1中所示的结构，
在式6-1中，R3'为H或C1-3烷基；Y1为CH2或A为O、NH、/> m2为1、2、3、4、5、6及7；R1'为O、NH、/>R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；k为0、1、2或3；Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基；n为0、1或2。
在式6-1的一些实施例中，R3'为H或C1-3烷基；Y1为CH2或A为O、NH、m2为1、2、3、4、5、6或7；R1'为O、NH、/>R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；k为0、1、2或3；Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基；n为0、1或2。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中R3'为H或甲基。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中A为O或NH。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中m2为2或6。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中R1'为O或NH。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中R'为H或CF3。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、CF3、甲氧基、甲基、二甲胺基、环丙基、环丙胺基或甲胺基，更佳地H、CF3、F、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，最佳地H、二甲胺基、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中n为0或1。
本公开的一实施例为式6-1化合物，其中R”取代N原子的相邻位置。
本公开的一实施例为式8化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式8化合物，其中Y1为CH2或较佳地CH2。
本公开的一实施例为式8化合物，其中A为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式8化合物，其中m2为1、2、3或4，较佳为2。
本公开的一实施例为式8化合物，其中R1'为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式8化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、甲基、甲氧基或F，更佳地H。
本公开的一实施例为式8化合物，其中k为0或1。
本公开的一实施例为式8化合物，其中Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；较佳地Z为N且U为CH；较佳地Z为C且U为S。
本公开的一实施例为式8化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式8化合物，其中m为0、1或2。
本公开的一实施例为式8化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式8化合物，其中n为0、1或2。
本公开的一实施例为式10化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式10化合物，其中Y1为CH2或较佳地CH2。
本公开的一实施例为式10化合物，其中各A独立地为O、NH、本公开的一实施例为式10化合物，其中A为O、NH、较佳地/>
本公开的一实施例为式10化合物，其中m5为0或1。
本公开的一实施例为式10化合物，其中m4为0或1。
本公开的一实施例为式10化合物，其中m3为1、2、3、4或5，较佳地4。
本公开的一实施例为式10化合物，其中R1'为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式10化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、甲基、甲氧基或F，更佳地H。
本公开的一实施例为式10化合物，其中k为0或1。
本公开的一实施例为式10化合物，其中Z为C，U为S或O。
本公开的一实施例为式10化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式10化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式10化合物，其中m为0或1。
本公开的一实施例为式10化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、环丙基、环丙胺基或二甲胺基，更佳地H、F或CF3。
本公开的一实施例为式10化合物，其中n为0或1。
本公开的一实施例为式13化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式13化合物，其中Y1为CH2或较佳地CH2。
本公开的一实施例为式13化合物，其中A为O、NH、较佳地
本公开的一实施例为式13化合物，其中m2为1、2、3或4，较佳为1。
本公开的一实施例为式13化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式13化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、甲基、甲氧基或F，更佳地H。
本公开的一实施例为式13化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式13化合物，其中Z为C，U为S或O。
本公开的一实施例为式13化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式13化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式13化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式13化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、环丙基、环丙胺基或二甲胺基，更佳地H、F、CF3、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，最佳地二甲胺基。
本公开的一实施例为式13化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
式II-1化合物的一实施例具有下式3，
其中R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式3化合物，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2，较佳地H、OH或NH2。
本公开的一实施例为式3化合物，其中m6为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式3化合物，其中R1'为O或NH。
本公开的一实施例为式3化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、卤素或C1-3氟烷基，更佳地H或F。
本公开的一实施例为式3化合物，其中m为0、1、2、3或4，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式3化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基，较佳地H、卤基、甲胺基、二甲胺基、环丙胺基或环丙基，更佳地H、F或二甲胺基。
本公开的一实施例为式3化合物，其中n为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式3化合物，其中Z为C，U为O或S。
本公开的一实施例为式3化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式3化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、F、甲基或甲氧基，更佳地H。
本公开的一实施例为式3化合物，其具有如式3-1中所示的结构，
其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；m6为0、1、2或3；Y1为R1'为O、NH、/>Z为C或N；U为O、S或CH；其中Z及U不同时为杂原子；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基；n为0、1或2。
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中R2'为H、NH2或OH。
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中m6为0或1。
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中当m6为1时，R2'在苯基中的以下位置经取代：
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中R1'为O或NH。
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中R”为F、二甲胺基、甲胺基、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式3-1化合物，其中n为0、1或2。
式III-1化合物的一实施例具有下式15，
/>
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式15化合物，其中m2为1、2、3、4、5、6或7，较佳地1、2、3、4、5或6，更佳地2或5。
本公开的一实施例为式15化合物，其中R1'为O、NH、较佳地O或NH。
本公开的一实施例为式15化合物，其中R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、F、甲基或甲氧基，更佳地H。
本公开的一实施例为式15化合物，其中Z为C，U为O或S。
本公开的一实施例为式15化合物，其中Z为N，U为CH。
本公开的一实施例为式15化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、卤素或C1-3氟烷基，更佳地H、CF3或F。
本公开的一实施例为式15化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式15化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基，较佳地H、卤基、甲胺基、二甲胺基、环丙胺基或环丙基，更佳地H、F、甲胺基、环丙胺基或二甲胺基，最佳地H或二甲胺基。
本公开的一实施例为式15化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
式IV-1化合物的一实施例具有下式2、7、9、11、12或14，
/>
其中
各A独立地为O、NH、
m2为2、3、4、5或6；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2、3或4；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式2化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式2化合物，其中Y1为CH2或
本公开的一实施例为式2化合物，其中A为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式2化合物，其中m2为2、3、4、5或6，较佳地2或6。
本公开的一实施例为式2化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式2化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式2化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式2化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式2化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式2化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式2化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式2化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式2化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、F、甲氧基、甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式2化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式7化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式7化合物，其中Y1为CH2或
本公开的一实施例为式7化合物，其中A为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式7化合物，其中m2为2、3、4、5或6，较佳地2或3。
本公开的一实施例为式7化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式7化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式7化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式7化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式7化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式7化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式7化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式7化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式7化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H、F、甲氧基、甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式7化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式9化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式9化合物，其中Y1为CH2或
本公开的一实施例为式9化合物，其中A为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式9化合物，其中m2为2、3、4、5或6，较佳地2或3。
本公开的一实施例为式9化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式9化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式9化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式9化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式9化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式9化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式9化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式9化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式9化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式9化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式11化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式11化合物，其中Y1为CH2或/>
本公开的一实施例为式11化合物，其中A为O、NH、较佳地O。
本公开的一实施例为式11化合物，其中m2为2、3、4、5或6，较佳地2或3。
本公开的一实施例为式11化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式11化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式11化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式11化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式11化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式11化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式11化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式11化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式11化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式11化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式12化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式12化合物，其中Y1为CH2或较佳地CH2。
本公开的一实施例为式12化合物，其中各A独立地为O、NH、本公开的一实施例为式12化合物，其中A为O、NH、/>较佳地O。
本公开的一实施例为式12化合物，其中m3为1、2、3、4、5或6，较佳地2或3。
本公开的一实施例为式12化合物，其中m4为0或1、2或3，较佳地0或3。
本公开的一实施例为式12化合物，其中m5为0或1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式12化合物，其中R1'为O、NH、较佳地NH。
本公开的一实施例为式12化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式12化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式12化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式12化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式12化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式12化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式12化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式12化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式12化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式14化合物，其中R3'为H或C1-3烷基，较佳地H或甲基。
本公开的一实施例为式14化合物，其中Y1为CH2或较佳地CH2。
本公开的一实施例为式14化合物，其中各A独立地为O、NH、本公开的一实施例为式14化合物，其中A为O、NH、/>较佳地O。
本公开的一实施例为式14化合物，其中m3为1、2、3、4、5或6，较佳地2、3或4。
本公开的一实施例为式14化合物，其中m4为0、1、2、3或4，较佳地0或3。
本公开的一实施例为式14化合物，其中m5为0或1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式14化合物，其中R1'为O、NH、较佳地
本公开的一实施例为式14化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基，较佳地H、F、OH、NH2、甲基、甲氧基、CF3、CCl3、甲胺基、二甲胺基、环丙基或环丙胺基，更佳地H、F、CF3、环丙基或环丙胺基。
本公开的一实施例为式14化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式14化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、F、CF3、CCl3、甲基或甲氧基，更佳地H或CF3。
本公开的一实施例为式14化合物，其中m为0、1、2或3，较佳地0、1或2。
本公开的一实施例为式14化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式14化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式14化合物，其中Z为C，W为N，U为CH。
本公开的一实施例为式14化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式14化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
式V-1化合物的一实施例具有下式4，
其中R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式4化合物，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2，较佳地H、OH或NH2。
本公开的一实施例为式4化合物，其中m6为0、1、2或3，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式4化合物，其中R1'为O、NH、 较佳地O或NH。
本公开的一实施例为式4化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、卤素或C1-3氟烷基，更佳地H或F。
本公开的一实施例为式4化合物，其中m为0、1、2、3或4，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式4化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基，较佳地H、卤基、甲胺基、二甲胺基、环丙胺基或环丙基，更佳地H、F或二甲胺基。
本公开的一实施例为式4化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式4化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式4化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式4化合物，其中Z为C，U为CH，W为N。
本公开的一实施例为式4化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式4化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式4化合物，其具有如式4-1中所示的结构，
/>
在式4-1中，R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；Y1为
CH2或R1'为O、NH、/> R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基或C3-5杂环烷基；n为0、1或2；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1或2；U为O或S；R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；k为0、1、2、3或4。
本公开的一实施例为式4-1化合物，其中R1'为NH。
本公开的一实施例为式4-1化合物，其中R”为H。
本公开的一实施例为式4-1化合物，其中R'为H。
本公开的一实施例为式4-1化合物，其中R2'为OH。
本公开的一实施例为式4-1化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式4化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式4化合物，其中U为S。
式VI-1化合物的一实施例具有下式16或17，
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、
本公开的一实施例为式16化合物，其中m2为1、2、3、4、5或6，较佳地2或5。
本公开的一实施例为式16化合物，其中R1'为O、NH、 较佳地NH。
本公开的一实施例为式16化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、卤素或C1-3氟烷基，更佳地H或F。
本公开的一实施例为式16化合物，其中m为0、1、2、3或4，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式16化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基，较佳地H、卤基、甲胺基、二甲胺基、环丙胺基或环丙基，更佳地H、F或二甲胺基。
本公开的一实施例为式16化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式16化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式16化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式16化合物，其中Z为C，U为CH，W为N。
本公开的一实施例为式16化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式16化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一实施例为式17化合物，其中m2为1、2、3、4、5或6，较佳地2或5。
本公开的一实施例为式17化合物，其中R1'为O、NH、 较佳地NH。
本公开的一实施例为式17化合物，其中R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基，较佳地H、卤素或C1-3氟烷基，更佳地H或F。
本公开的一实施例为式17化合物，其中m为0、1、2、3或4，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式17化合物，其中R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基，较佳地H、卤基、甲胺基、二甲胺基、环丙胺基或环丙基，更佳地H、F或二甲胺基。
本公开的一实施例为式17化合物，其中n为0、1或2，较佳地0或1。
本公开的一实施例为式17化合物，其中Z为C，U为O或S，W为CH。
本公开的一实施例为式17化合物，其中Z为N，U为CH，W为CH。
本公开的一实施例为式17化合物，其中Z为C，U为CH，W为N。
本公开的一实施例为式17化合物，其中R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素，较佳地H，F，甲氧基，甲胺基或二甲胺基。
本公开的一实施例为式17化合物，其中k为0、1、2或3，较佳地0、1或2，更佳地0或1。
本公开的一些实施例为具有表2中描绘的结构的化合物或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药。
表2.
/>
/>
/>
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/>
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/>
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在一些实施例中，本文提供本公开的化合物的溶剂合物、水合物、盐或酯。
本公开的某些化合物进一步论述于2020年11月13日申请的国际专利申请案第PCT/US2020/060459号中，其主张2019年11月13日申请的美国临时申请案第62/935,017号的优先权，所述专利的内容各自以全文引用的方式并入本文中。
本公开的一态样为一种组合物，其包含本文所揭示的化合物及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号及其他科学术语或术语集意欲具有涉及本申请案的熟习此项技术者通常理解的含义。在一些情况下，出于清楚起见及/或方便参考，在本文中定义具有通常所理解含义的术语，且本文中包括此类定义不应必然解释为表示与此项技术中一般所理解存在实质性差异。熟习此项技术者充分了解且通常使用习知方法采用本文中所描述或提及的多种技术及程序。
当提供值范围时，应理解除非上下文另外明确指示，否则本公开内涵盖所述范围的上限与下限之间的各中间值(至下限的单位的十分之一)及所述范围内的任何其他指定值或中间值。此等较小范围的上限及下限可独立地包括于较小范围内且亦涵盖于本公开内，在所规定范围内受到任何特定排他性限制。在所述范围包括界限中之一或两者时，不包括彼等所包括界限中的任一者或两者的范围亦包括于本公开中。
应理解，出于清晰性在个别实施例的上下文中所描述的本公开的某些特征亦可在单一实施例中组合提供。反之，为简洁起见而在单一实施例的上下文中描述的本公开的各种特征亦可分开地或以任何适合的子组合提供。关于本公开的实施例的所有组合特定地由本公开包涵且揭示于本文中，正如同个别地及明确地揭示每一个组合一般。另外，各种实施例及其要素的所有子组合亦特定地由本公开包涵且揭示于本文中，正如同个别地及明确地在本文中揭示每一个此类子组合一般。当列举值的范围时，其意欲涵盖所述范围内的各值及子范围。举例而言，「C1-6」意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6。
「烷基」是指具有指定数目个碳原子的直链或分支链饱和烃基的基团。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(「C1-6烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(「C1-5烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(「C1-4烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(「C1-3烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(「C1-2烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(「C1烷基」)。在一些实施例中，烷基具有2至6个碳原子(「C2-6烷基」)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、三级丁基(C4)、二级丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、三级戊基(C5)及正己基(C6)。
「烯基」是指在链的任何位置处具有一或多个碳-碳双键的烷基，其可经单取代或多取代，且可为单价、二价或多价的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。
「炔基」是指在链的任何位置具有一或多个碳-碳参键的烷基，其可经单取代或多取代，且可为单价、二价或多价的。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
「环烷基」包括任何稳定环状或多环烃基及饱和的任何碳原子，其可经单取代或多取代，且可为单价、二价或多价的。此类环烷基的实例包括但不限于环丙基、降基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环壬烷等。
「视情况」意谓随后描述的事件或情形可出现但未必出现，且描述包括上文所提及的事件或情形的存在及其中所描述的事件或情形的不存在。
「经取代」意谓特定原子上的任何一或多个氢原子经包括氘及氢变体的取代基置换，只要特定原子的价数正常且经取代的化合物稳定即可。当取代基为酮基(亦即＝O)时，其意谓两个氢原子经取代。芳族基上不发生酮取代。术语「视情况经取代」意谓其可或可不经取代。除非另外规定，否则取代基的类型及数目可基于化学上可达成而任意。
当任何变量(例如R)在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，举例而言，若基团展示为经0至2个R取代，则所述基团可视情况经至多两个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，取代基及/或变量的组合仅当此等组合产生稳定化合物时才为容许的。
当键结基团的数目为零时，例如-(A)0-，则此键结基团为单键。
「烷氧基」是指具有经由氧桥连接的指定数目个碳原子的所述烷基。除非另外规定，否则C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、二级丁氧基、三级丁氧基、正戊氧基及S-戊氧基。
「芳基」是指多不饱和芳族烃取代基，其可经单取代或多取代，且可为单价、二价或多价的，且可为单环或多环的(例如，1至3个环；其中至少一个环为芳族的)。其稠合在一起或共价连接。
自身或作为另一取代基的一部分的「卤基」或「卤素」是指氟、氯、溴或碘原子。
「卤烷基」包括单卤烷基及多卤烷基两者。举例而言，术语「卤基(C1-4)烷基」包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另外规定，否则卤烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。
「杂环」是指具有指定环碳原子(诸如2至6个环碳原子)及1至4个环杂原子的3至10员非芳族环或芳族环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(「C2-6杂环」)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环(「单环杂环」)或稠合、桥连或螺环系统，诸如双环系统(「双环杂环」)，且可为饱和或部分不饱和的。杂环双环系统可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。「杂环」亦包括其中如上文所定义的杂环与一或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点位于碳环或杂环上，或其中如上文所定义的杂环与一或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点位于杂环上，且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂环系统中的环成员的数目。
「氮保护基」是指用于防止胺基氮位置处的副反应的保护基。代表性胺基保护基包括但不限于甲酰基；酰基，诸如烷酰基(例如，乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，诸如三级丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，诸如苯甲氧基羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，诸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二(4'-甲氧基苯基)甲基；硅基，诸如三甲基硅烷基(TMS)及三级丁基二甲基硅基(TBS)等。
在一些实施例中，杂环基为具有指定环碳原子及1至4个环杂原子的5至10员非芳族环系统或芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫。在一些实施例中，杂环基为具有指定环碳原子及1至4个环杂原子的5至6员非芳族环系统或芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(「5至6员杂环」)。在一些实施例中，5至6员杂环具有1至3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6员杂环具有1至2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6员杂环具有一个选自氮、氧及硫的环杂原子。
含有一个杂原子的例示性3员杂环基包括但不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基及环硫乙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的例示性4员杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基及硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的例示性5员杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯啶基、二氢吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的例示性5员杂环基包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及唑啶-2-酮。含有三个杂原子的例示性5员杂环基包括但不限于三唑啉基、/>二唑啉基及噻二唑啉基。含有一个杂原子的例示性6员杂环基包括但不限于哌啶基、四氢哌喃基、二氢吡啶基以及噻烷基。含有两个杂原子的例示性6员杂环基包括但不限于哌/>基、/>啉基、二噻烷基及二/>烷基。含有两个杂原子的例示性6员杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基。含有一个杂原子的例示性7员杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基及硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的例示性8员杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基及硫杂环辛烷基。与C6芳环稠合的例示性5员杂环基(在本文中亦称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并/>烷酮基及其类似基团。与芳环稠合的例示性6员杂环基(在本文中亦称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基及其类似基团。
术语「医药学上可接受的盐」意谓对哺乳动物，尤其人类无害的盐。医药学上可接受的盐可使用无毒酸或碱，包括无机酸或无机碱，或有机酸或有机碱形成。医药学上可接受的盐的实例包括用铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等形成的金属盐，及用离胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基还原葡糖胺)、普鲁卡因等形成的有机盐。另外，医药学上可接受的盐含有酸加成盐及碱加成盐。
术语「溶剂合物」意谓藉由一个或复数个溶剂分子与本公开化合物的结合形成的含溶剂化合物。溶剂合物包括例如单溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物及四溶剂合物。此外，溶剂合物包括水合物。术语「水合物」意谓进一步含有化学计量或非化学计量的量的藉由非共价键结分子间力限制的水的化合物，或其盐。水合物包括单水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其类似物。
本文在数值前存在术语「约」的情况下呈现某些范围。术语「约」在本文中用以提供其后的准确数值以及接近或近似所述术语之后的数值的数值的文字支持。在确定数值是否接近或近似特定叙述的数值时，接近或近似未叙述的数值可为在呈现其之上下文中提供特定叙述的数值的实质性等效物的数值。若使用一般熟习此项技术者并不清楚的术语，则给定使用所述术语的上下文，「约」将意谓具体术语至多加或减10％。
预期投与的「个体」包括但不限于人类(亦即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科个体(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人个体(例如，年轻人、中年人或老年人))及/或其他非人类动物，例如哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猕猴、恒河猴)；商业相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫及/或狗)及鸟类(例如，商业相关的鸟类，诸如鸡、鸭、鹅及/或火鸡)。在某些实施例中，动物为哺乳动物。动物可为雄性或雌性且处于任何发育阶段。非人类动物可为转殖基因动物。
术语「投与(administer/administering/administration)」是指植入、吸收、摄取、注入、吸入或以其他方式引入本公开化合物或其医药组合物。
术语「治疗(treatment/treat/treating)」是指逆转、减缓、延迟本文中所描述的「病理性病况」(例如，疾病、病症或病况，或其一或多种病征或症状)的发病，或阻止所述「病理性病况」的进展。在一些实施例中，在已出现或已观测到疾病的一或多种病征或症状之后可投与治疗。在其他实施例中，可在无疾病或病况的病征或症状存在下投与治疗。举例而言，治疗可在症状发作之前向易患病个人投与(例如根据症状病史及/或根据遗传性或其他敏感性因素)。亦可在症状已消退之后继续治疗，例如以延迟或预防复发。
术语「病况」、「疾病」及「病症」可互换地使用。
化合物或组合物的「有效量」是指足以引起所需生物反应，亦即治疗病况的量。如一般熟习此项技术者将了解，化合物或组合物的有效量可视诸如所需生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的病况、投药模式及个体的年龄及健康的因素而变化。有效量涵盖治疗性及预防性治疗。
化合物或组合物的「治疗有效量」为足以提供治疗病况的治疗效益或延迟与病况相关的一或多个症状或使其降至最低的量。治疗有效量的化合物或组合物意谓单独或与其他疗法组合提供治疗病况的治疗效益的一定量治疗剂。术语「治疗有效量」可涵盖改善整个疗法、减轻或避免症状或病况的病因，或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
术语「α-突触核蛋白(alpha-synuclein/α-synuclein/α-Syn)」在本文中可互换地使用且是指具有以下胺基酸序列的140胺基酸多肽(野生型人类α-突触核蛋白)。
表1
术语「聚集的α-突触核蛋白」、「α-突触核蛋白聚集体(α-synuclein aggregate/α-synuclein aggregates)」在本文中可互换地使用。
对于E3泛蛋白连接酶，例示性胺基酸序列展示于表2中。
表2
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对于E3泛蛋白连接酶，另一例示性胺基酸序列展示于表3中。
表3
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术语「结合剂」是指结合至蛋白质的化合物。结合剂以以下的Kd结合至蛋白质：小于50,000nM、小于20,000nM、小于10,000nM、小于5,000nM、小于2,500nM、小于1,000nM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM或小于1nM。
术语「蛋白酶体」是指用于进行蛋白质的降解的蛋白酶复合物。特定言之，蛋白酶体为多次单元酶复合物，其亦可起调节控制细胞周期进程及细胞凋亡的蛋白质的关键作用。蛋白酶体导引所选蛋白质的蛋白分解。
术语「医药学上可接受的赋形剂」意谓医药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如生理盐水溶液、液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封剂。医药学上可接受的赋形剂的实例包括水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射溶液、林格氏注射溶液(Ringer's injection solution)、等张右旋糖注射溶液、无菌水注射溶液、右旋糖及乳酸林格氏注射溶液。
化合物的合成
本公开的化合物可藉由熟习此项技术者熟知的多种合成方法制备，包括下文所列的实施例、其与其他化学合成方法的组合及熟习此项技术者已知的等效替代方案。
作为实例提供以下合成程序，一般熟习此项技术者使用其可合成本公开的化合物。
式(I)化合物
通式(I)化合物是如以下流程中所阐述制备：
式(II)化合物
通式(II)化合物是如以下流程中所阐述制备：
式(III)化合物
通式(III)化合物是如以下流程中所阐述制备：
式(IV)化合物
通式(IV)化合物是如以下流程中所阐述制备：
式(V)化合物
通式(V)化合物是如以下流程中所阐述制备：
式(VI)化合物
通式(VI)化合物是如以下流程中所阐述制备：
在本公开范畴内的其他化合物藉由如此等的方法，及藉由类似于以下实例中所阐述的方法合成。额外合成方法可见于WO2019214681、WO2018102067及WO2019014429中，其均以全文引用的方式并入本文中。
治疗方法
本公开的另一态样为一种辅助治疗个体的突触核蛋白病的方法，所述方法包含以下、基本上以下其组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的如本文所揭示的化合物或如本文所揭示的组合物。
本公开的另一态样为一种治疗患有特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的个体(例如，人类)的方法，所述方法包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的如本文所揭示的化合物或如本文所揭示的组合物。
本公开的另一态样为一种用于防治个体的特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的方法，所述方法包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的如本文所揭示的化合物或组合物。
在另一态样中，本文提供治疗个体的特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的方法，所述方法包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的本文所描述的化合物或医药组合物。
在另一态样中，本文提供用于减轻个体的特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的严重程度的方法，所述方法包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的本文所描述的化合物或医药组合物。
在另一态样中，本文提供延迟个体的特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的进展的方法，所述方法包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的本文所描述的化合物或医药组合物。
在另一态样中，本文提供降低个体罹患特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的风险的方法，所述方法包含以下、基本上以下其组成或由以下组成：向处于罹患所述疾病的风险下的所述个体投与有效量的本文所描述的化合物或医药组合物。
在另一态样中，本文提供延迟处于罹患特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的风险下的个体的所述疾病的发作的方法，所述方法包含以下、基本上以下其组成或由以下组成：向所述个体投与有效量的本文所描述的化合物或医药组合物。
在一些实施例中，待治疗的个体展现出突触核蛋白病的一或多种症状(病征)，诸如神经精神病学表现(抑郁、痴呆、幻觉、焦虑、冷漠、失乐症)、自主神经变化(起立性低血压、膀胱紊乱、便秘、大便失禁、流涎、吞咽困难、性功能障碍、大脑血流变化)、感官变化(嗅觉、疼痛、颜色辨别异常感觉)、睡眠障碍(快速动眼期睡眠行为障碍(RBD)、腿不宁症候群/周期性肢体运动、嗜睡、失眠)或其他病征及症状(疲劳、复视、视力模糊、皮脂溢、体重减轻/增加)。
在一些实施例中，待治疗的个体不展现突触核蛋白病的一或多种症状，但已知具有罹患特征在于大脑中存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的遗传性风险。举例而言，此个体可与疾病具有一或多种关系，或其风险藉由遗传性或生物化学标记的分析来测定。举例而言，SNCA(PARK1，编码α-突触核蛋白)中的突变，包括A30P、E46K、H50Q、G51D及A53T以及全部SNCA基因的复本及三倍体造成PD的体染色体显性形式。LRRK2(PARKS，富含白胺酸的重复激酶2)中的突变及VPS35(PARK17，液泡蛋白质分选35)中的突变亦引起PD的体染色体显性形式(Hernandez等人，(2016)Genetics in Parkinson disease:Mendelian versus non-Mendelian inheritance.Journal of Neurochemistry 10.1111/jnc.13593)。PINK1(PARK6，PTEN诱导的激酶1)、DJ-1(PARK7)、帕金蛋白(Parkin)(PARK2)、ATP13A2(PARK9，ATP酶型13A2)、FBXO7(PARK15，仅F-box蛋白质7)及PLA2 GB(PARK14，磷脂酶A2，第VI族)中的突变已展示引起体染色体隐性PD/帕金森症(parkinonism)。另外，已鉴别出与PD及相关突触核蛋白病相关的28种不同遗传性风险基因位点，包括SNCA、LRRK2、GBA/SYT11、MAPT、HLA-DRB5、GAK、GCH1、NUCKS1/RAB7L1、SLC41A1、BST1、SIPA1L2、ACMSD/TMEM163、STK39、MCCC1、TMEM175/GAK/DGKQ、FAM47E/SCARB2、GPNMB、FGF20、INPP5F、MIR4697、CCDC62、GCH1、VPS13C、BCKDK/STX1B、SREBF/RAI1、RIT2及DDRGK1(Nails等人.(2014)Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifiessix new risk loci for Parkinson's disease.Nature Genetics 46(9):989-993)。因此，在防治性应用中，以有效降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的至少一种病症或症状发作的方案(剂量、频率及投药途径)向易患疾病或以其他方式处于疾病风险下的患者投与本文所描述的抗体或包含其之医药组合物。在一些防治性应用中，所述方案有效抑制或延迟大脑中α-突触核蛋白的聚积，及/或抑制或延迟其毒性影响及/或抑制或延迟患者的行为缺陷的发展。
在一些实施例中，上文所描述的方法在个体中产生有益的治疗反应(例如，减少大脑中的α-突触核蛋白聚集体、改善认知功能，及/或逆转、治疗或预防认知减退)。因此，在一些实施例中，以有效减轻或至少抑制疾病的至少一种病症或症状的进一步恶化的方案(剂量、频率及投药途径)向怀疑或已经患有特征在于存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病的患者投与本文所描述的化合物或医药组合物。在一些治疗性应用中，所述方案有效降低α-突触核蛋白、相关毒性及/或行为缺陷的水平或至少抑制其进一步增加。在某些实施例中，相对于开始治疗之前或相较于未治疗对照患者群，所述治疗可引起例如大脑中α-突触核蛋白聚集体减少10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、或90％或更多。
在一些实施例中，特征在于大脑中存在α-突触核蛋白的路易体或病理学聚集体的疾病为帕金森氏病(包括特发性帕金森氏病)、DLB、DLBD、LBVAD、单纯性自主神经衰竭、路易体吞咽困难、偶发性LBD、遗传性LBD(例如，SNCA(PARK1)、LRRK2(PARK8)、VPS35(PARK17)、PINK1(PARK6)、DJ-1(PARK7)、帕金蛋白(PARK2)、ATP13A2(PARK9)、FBXO7(PARK15)及PLA2GB(PARK14)的突变)或多发性系统萎缩症(MSA；例如橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质退化及Shy-Drageri症候群)。
亦提供用于保持或增加突触密度及/或树突密度的方法，使用突触形成的标记(突触素)及/或树突(MAP2)所量测。因此，在一些实施例中，相对于开始治疗之前或相较于未治疗对照患者群，用本文所描述的化合物或组合物治疗的个体展现出突触或树突密度升高10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、或50％或更多。
A.投药
在以所需剂量用适当医药学上可接受的赋形剂调配之后，本公开的医药组合物可视所治疗的疾病或病状而经口、非经肠、脑池内、腹膜内、鞘内、脑室内、局部、经颊或其类似方式向人类及其他动物投与。
在某些实施例中，包含本公开的化合物的医药组合物以足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg的剂量水平经口或非经肠投与一或多个剂量持续一天或若干天。在一些实施例中，每剂的有效量在以下范围内变化：约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg个体体重/天，一天一或多次，以获得所要治疗及/或预防功效。在一些实施例中，本文所描述的化合物呈足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg个体体重/天的剂量，一天一或多次，以获得所要治疗及/或防治性功效。所需剂量可一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在一些实施例中，使用多次投与(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投与)递送剂量。在一些实施例中，本文中所描述的组合物以低于试剂会引起非特异性作用的剂量的剂量投与。
B.组合物
本文所述的医药组合物可藉由药理学技术中通常已知的方法制备。一般而言，此类方法包括以下步骤：组合本公开化合物与载剂及/或一或多种其他附属成分，且随后将产物成型及/或封装成所要单剂量或多剂量单元。
医药组合物可以批量、作为单一单位剂量及/或作为复数个单一单位剂量制备、封装及/或出售。如本文中所使用，「单位剂量」为包含预定量的活性成分的医药组合物的个别量。活性成分的量通常等于将向个体投与的活性成分的剂量及/或此剂量的适宜分数，诸如此类剂量的一半或三分之一。
用于制造医药组合物的医药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂及/或成粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、稳定剂、缓冲液、润滑剂及/或油。赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂及芳香剂亦可存在于组合物中。
适合的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、粉糖及其混合物。
适合的成粒剂及/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、黏土、褐藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素及木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯啶酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝。
本公开中所提及的所有公开案及专利申请案均以引用方式并入本文中，其引用的程度如同各个别公开案或专利申请案经特定及个别指示以引用方式并入一般。
未承认本文所引用的任何参考文献构成先前技术。参考文献的论述陈述其作者断言的内容，且本公开人保留挑战所引用文献的准确性及相关性的权利。将清楚地理解，尽管本文中参考多种信息来源，包括科学杂志文章、专利文献及教科书；但此参考不构成承认此等文献中的任一者形成此项技术中公共常识的部分。
本文所给出的通用方法的论述仅意欲用于说明的目的。其他替代方法及替代方案对于熟习此项技术者在检阅本公开后将为显而易见的，且应包括于本申请案的精神及范畴内。
实例
提供以下实例作为对于一般熟习此项技术者的进一步指导，且并不意欲以任何方式限制所主张的本发明的范畴。
一般而言，在以下实例中，化学物质是购自Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC)，Sigma-Aldrich，Alfa或其他供货商。在Bruker AVIII 400或Bruker AVIII 500光谱仪上记录1H NMR及19F NMR光谱。
LCMS量测在Agilent 1200HPLC/6100SQ系统上使用以下条件进行：方法A：移动相：A：水(0.01％ TFA)B：CAN(0.01％ TFA)；梯度阶段：在1.4min内5％B递增至95％B，在1.6min内95％B(总运行时间：3min)；流速：2.3mL/min；管柱：SunFire C18，4.6×50mm，3.5μm；管柱温度：50℃。侦测器：ADC ELSD，DAD(214nm及254nm)，ES-API。方法B：移动相：A：水(10mMNH4HCO3)B：乙腈；梯度阶段：在1.5min内5％至95％B，95％B 1.5min(总运行时间：3min)；流速：2.0mL/min；管柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；管柱温度：40℃。侦测器：ADC ELSD，DAD(214nm及254nm)、MSD(ES-API)。方法C：移动相：A：水(10mM NH4HCO3)B：乙腈；梯度阶段：在1.5min内5％至95％B，95％B 1.5min(总运行时间：3min)；流速：2.0mL/min；管柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；管柱温度：40℃。侦测器：ADC ELSD，DAD(214nm及254nm)，MSD(ES-API)。
缩写：THF-四氢呋喃；DMF-N,N-二甲基甲酰胺；EtOAc-乙酸乙酯；DCM-二氯甲烷；MeOH-甲醇；EtOH-乙醇；TEA-三乙醇胺；TFA-三氟乙酸；RT-室温。
额外实施例进一步详细揭示于以下实例中，其以说明方式提供且不意欲以任何方式限制本公开或权利要求的范畴。尽管已揭示本公开的特定替代方案，但应理解，各种修改及组合为可能的且涵盖在随附权利要求的真实精神及范畴内。因此，不意图限制本文中呈现的确切摘要及揭示内容。
实例1：化合物159985的合成
(A)4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(500mg，1.12mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(107.49mg，4.48mmol)且在RT下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(2.65g，4.48mmol)的DMF(10mL)添加至反应混合物中，且在RT下搅拌14h。藉由在0℃下添加水淬灭混合物且接着用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.7)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(化合物159835，603mg，0.70mmol，产率62％)。
(B)N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯：将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(200mg，0.23mmol)及NaI(42mg，0.28mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在80℃下加热20h。将残余物溶解于DCM(50mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(化合物159890，185.1mg，0.23mmol，产率98％)。
(C)N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯：将2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮(67mg，0.24mmol)、K2CO3(51mg，0.37mmol)及N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(100mg，0.12mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热5h。混合物用水淬灭，接着用DCM(200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，且藉由硅胶管柱层析(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.52)纯化，得到呈淡黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(53mg，0.05mmol，产率45％)。
(D)2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮：向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(52mg，0.05mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.08mL，1.08mmol)且在RT下搅拌20h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(化合物159985，41mg，0.05mmol，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).MS(ESI)m/z 867(M+H)+。
实例2：化合物160219的合成
(A)化合物160087：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(500mg，1.12mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(107mg，4.48mmol)且在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(1.86g，4.48mmol)的DMF(10mL)添加至反应混合物中且在室温下搅拌14h。将混合物冷却至0℃且用水淬灭。藉由过滤收集沈淀物，用水洗涤且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.68)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(595mg，0.86mmol，产率77％)。
(B)化合物160150：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(595mg，0.86mmol)、NaI(156mg，1.04mmol)于MeCN(15mL)中的混合物在80℃下加热17h。将残余物溶解于DCM(50mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁基酯(449mg，0.70mmol，产率81％)。
(C)化合物160159：将2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮(96mg，0.35mmol)、K2CO3(96mg，0.70mmol)、N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(150mg，0.23mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热5h。将水(10mL)添加至混合物中且藉由过滤收集所得沈淀物。残余物藉由管柱层析(DCM:EtOAc＝5:2，Rf＝0.32)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(121mg，0.15mmol，产率66％)。
(D)化合物160219：向N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(120mg，0.15mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.23mL，3.03mmol)，且将混合物在室温下搅拌20h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3中和至pH8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(21mg，0.03mmol，产率18％)。
实例3：化合物160939的合成
(A)化合物160812：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(500mg，1.12mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(107mg，4.48mmol)且在RT下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(1125mg，2.24mmol)的DMF(5mL)添加至反应混合物中，且在RT下搅拌22h。将混合物溶解于水(50mL)及DCM(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(EtOAc:DCM＝1:5，Rf＝0.13)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(733mg，0.94mmol，产率84％)。
(B)化合物160829：将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(333mg，0.43mmol)及NaI(109mg，0.73mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在80℃下加热15h。藉由真空移除溶剂且将残余物再溶解于EtOAc中。混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(112mg，0.15mmol，产率36％)。
(C)化合物160889：将N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-3a,7a-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁基酯(112mg，0.15mmol)、Cs2CO3(149.09mg，0.46mmol)及4-羟基苯-1,2-二甲酸二甲酯(64mg，0.30mmol)于DMF(2mL)中的混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温且添加水。藉由过滤收集沈淀物，且随后藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:1，Rf＝0.33)纯化，得到呈黄色固体状的4-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲基酯(102mg，0.13mmol，产率82％)。
(D)化合物160901：向4-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(102mg，0.13mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加含NaOH(40mg，1mmol)的水(2mL)。将所得混合物在RT下搅拌40h。将反应物用EtOAc(10mL)稀释且用1N HCl溶液酸化至pH 1。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈橙色固体状的4-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(86mg，0.13mmol，产率99.9％)。
(E)化合物160939：将4-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(122mg，0.18mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(32mg，0.20mmol)于吡啶(5mL)中的混合物在120℃下加热19h。将混合物冷却至RT，用DCM(100mL)稀释且用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH：DCM＝1:10，Rf＝0.73)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(49mg，0.06mmol，产率35％)。
实例4：化合物161103的合成
(A)化合物160891：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(500mg，1.12mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(107mg，4.48mmol)且在RT下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸5-(4-甲基苯基)磺酰基氧基戊酯(1.85g，4.48mmol)的DMF(10mL)添加至反应混合物中，且在RT下搅拌17h。将混合物冷却至0℃且用水淬灭。所得沈淀物藉由过滤收集且藉由管柱层析(DCM:EtOAc＝4:1，Rf＝0.7)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊酯(604mg，0.88mmol，产率79％)。
(B)化合物160938：将4-羟基苯-1,2-二甲酸二甲酯(122mg，0.58mmol)、Cs2CO3(285mg，0.87mmol)、KI(5mg，0.03mmol)及4-甲基苯磺酸5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊酯(200mg，0.29mmol)于DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热2h。将反应物用水淬灭。所得固体藉由过滤收集且用水洗涤，得到呈黄色固体状的4-[5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(206mg，0.28mmol，产率98％)。
(C)化合物160999：向4-[5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(100mg，0.14mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加含NaOH(110mg，2.76mmol)的水(2mL)，且在RT下搅拌40h。用1N HCl溶液将反应物中和至pH 1。藉由过滤收集沈淀物且用水洗涤，得到呈黄色固体状的4-[5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊氧基]邻苯二甲酸(93mg，0.13mmol，产率97％)。
(D)化合物161054：将4-[5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊氧基]邻苯二甲酸(93mg，0.13mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(48mg，0.29mmol)于吡啶(3mL)中的混合物在120℃下加热40h。接着将水添加至混合物中。藉由过滤收集沈淀物且藉由管柱层析(DCM:EtOAc＝4:1，Rf＝0.28)纯化，得到呈黄色固体状的N-[5-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基戊基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(61mg，0.08mmol，产率58％)。
(E)化合物161103：向N-[5-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基戊基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(61mg，0.08mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.12mL，1.55mmol)，且在RT下搅拌6h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[5-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]戊氧基]异吲哚-1,3-二酮(44mg，0.06mmol，产率80％)。
实例5：化合物160273的合成
(A)化合物160210：将3-(6-羟基-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(95mg，0.37mmol)、K2CO3(101mg，0.73mmol)、N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.24mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热5h。混合物用水淬灭且用DCM(200mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.48)纯化，得到呈淡黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]-氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(83mg，0.09mmol，产率36％)。
(B)化合物160273：向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(83mg，0.09mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.13mL，1.74mmol)，且在RT下搅拌7h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(73mg，0.08mmol，产率92％)。
实例6：化合物160313的合成
(A)化合物160284：将3-(6-羟基-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(58mg，0.22mmol)、K2CO3(61mg，0.44mmol)、N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(95mg，0.15mmol)于DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热5h。将水(10mL)添加至混合物中。所得沈淀物藉由过滤收集且接着藉由管柱层析(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.52)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]-乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(57mg，0.07mmol，产率50％)。
(B)化合物160313：向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(54mg，0.07mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.11mL，1.39mmol)，且将混合物在室温下搅拌20h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(39mg，0.05mmol，产率77％)。
实例7：化合物162640的合成
化合物162640是根据类似于实例6的方法合成。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01-8.05(m，4H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝9.7Hz，1H)，7.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.61(t，J＝5.8Hz，1H)，5.07(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.36(d，J＝17.2Hz，1H)，4.19-4.27(m，4H)，3.79-3.85(m，7H)，3.66(t，J＝5.8Hz，3H)，3.48-3.54(m，3H)，2.85-2.93(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)。
实例8：化合物162842的合成
化合物162842是根据类似于实例6的方法合成。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(t，J＝7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，5.06(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.35-4.38(m，2H)，4.32(d，J＝17.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝8.2，4.5Hz，2H)，4.20(d，J＝17.2Hz，1H)，3.96-3.99(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，3.08(s，7H)，2.85-2.93(m，1H)，2.26-2.37(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)。
实例9：化合物162903的合成
化合物162903是根据类似于实例6的方法合成。
1H NMR(600MHz，DMS-d6)δ10.97(s，1H)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，4.38(d，J＝17.2Hz，1H)，4.22-4.29(m，4H)，3.89(dd，J＝9.2，5.0Hz，3H)，3.11(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)。
实例10：化合物163123的合成
化合物163123是根据类似于实例6的方法合成。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.96(m，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.07(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H)，4.35(d，J＝17.1Hz，1H)，4.22-4.27(m，6H)，3.85-3.91(m，5H)，3.10(s，7H)，2.85-2.96(m，1H)，2.55-2.63(m，2H)，2.31-2.42(m，2H)。
实例11：化合物163365的合成
化合物163365是根据类似于实例6的方法合成。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.96(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.9Hz，1H)，5.07(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.36(d，J＝17.2Hz，1H)，4.22-4.28(m，5H)，3.86-3.91(m，3H)，3.10(s，5H)，2.84-2.94(m，2H)。
实例12：化合物161247的合成
(A)化合物161084：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.45mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(32mg，1.34mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(454mg，0.90mmol)添加至反应混合物中且在RT下搅拌22h。混合物用水淬灭。藉由过滤收集沈淀物且藉由管柱层析(EtOAC:DCM＝2:3，Rf＝0.48)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(235mg，0.30mmol，产率67％)。
(B)化合物161112：向N-[2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基-(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(235mg，0.30mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加1M TBAF于THF中的溶液(1.81mL，1.81mmol)。将反应混合物在RT下搅拌7h。将反应混合物浓缩至干燥且将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。混合物用水(100mL)及盐水(100mL)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙基氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.30mmol，产率99.7％)。
(C)化合物161181：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙基氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(120mg，0.18mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(9mg，0.36mmol)且搅拌30min。接着添加2-溴乙酸三级丁酯(0.08mL，0.54mmol)且将混合物在50℃下加热8h。藉由真空移除溶剂。残余物藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝2:3，Rf＝0.35)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸三级丁酯(84mg，0.11mmol，产率60％)。
(D)化合物161218：将2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸三级丁酯(84mg，0.11mmol)及TFA(0.12mL，1.61mmol)于DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌23h。用1N HCl溶液将混合物酸化至pH 1。混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(60mg，0.10mmol，产率89％)。
(E)化合物161247：将(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]-4-羟基-吡咯啶-2-甲酰胺(45mg，0.11mmol)、2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(60mg，0.10mmol)、DIPEA(0.03mL，0.14mmol)及HATU(73mg，0.19mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物在RT下搅拌18h。混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝97:3，Rf＝0.48)纯化，得到呈黄色固体状的外消旋-(2R,4S)-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]-4-羟基-1-[外消旋-(2R)-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基胺基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯啶-2-甲酰胺(16mg，0.01mmol，产率14％)。
实例13：化合物160275的合成
(A)化合物160161：在0℃下向NaH(81mg，2.02mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(300mg，0.67mmol)于DMF(6mL)中的溶液，且在25℃下搅拌30min。将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(794mg，1.34mmol)于DMF(3mL)中的溶液添加至反应混合物中且在50℃下加热2h。混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝3:97，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色油状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(273mg，0.32mmol，产率47％)。
(B)化合物160244：将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(270mg，0.31mmol)及NaI(56.18mg，0.37mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在80℃下加热19h。混合物用DCM稀释且用水(50mL)及盐水(50mL)萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩至干燥，得到呈橙色油状的N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(256mg，0.31mmol，产率99.9％)。
(C)化合物160252：将2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮(102mg，0.37mmol)、K2CO3(77mg，0.56mmol)及N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(153mg，0.19mmol)于DMF(4mL)中的混合物在50℃下加热18h。混合物用DCM(200mL)稀释且用水萃取。收集有机层，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝5:95，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(61mg，0.06mmol，产率34％)。
(D)化合物160275：在0℃下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(61mg，0.06mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.53mmol)。将所得混合物在RT下搅拌5h。溶液在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝99:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(51mg，0.05mmol，产率86％)。
实例14：化合物161177的合成
(A)化合物161026：将4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(139mg，0.62mmol)、Cs2CO3(303mg，0.93mmol)、N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.31mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热1h。混合物用水淬灭且用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:1，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的4-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(148mg，0.20mmol，产率66％)。
(B)化合物161083：向4-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(148mg，0.20mmol)于MeOH(1mL)及水(1mL)中的溶液中添加LiOH(39mg，1.63mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5天。用1N HCl将溶液酸化至pH 4至5。所得沈淀物藉由过滤收集，用水洗涤且经真空干燥，得到呈黄色固体状的4-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(119mg，0.17mmol，产率84％)。
(C)化合物161115：将4-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(119mg，0.17mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(31mg，0.19mmol)于吡啶(2mL)中的混合物在120℃下加热2天。将混合物浓缩至干燥且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝5:95，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(39mg，0.05mmol，产率29％)。
(D)化合物161177：在0℃下向N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(39mg，0.05mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.06mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由层析(MeOH:DCM＝1:99，Rf＝0.1)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(11mg，0.02mmol，产率31％)。
实例15：化合物160383的合成
(A)化合物160366：将3-(6-羟基-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(63mg，0.24mmol)、K2CO3(51mg，0.37mmol)、N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(100mg，0.12mmol)于DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热3h。混合物用水淬灭，用DCM(200mL)萃取，经MgSO4干燥，浓缩且藉由层析(MeOH:DCM＝5:95，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(26mg，0.03mmol，产率22％)。
(B)化合物160383：在0℃下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1-侧氧基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁基酯(26mg，0.03mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.53mmol)，且将混合物在RT下搅拌3h。溶液在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和且随后用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝5:95，Rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-侧氧基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(9mg，0.01mmol，产率33％)。
实例16：化合物160744的合成
(A)化合物160690：在0℃下向2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(400mg，1.15mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(184mg，4.59mmol)且在RT下搅拌1h。将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(2mL，4.13mmol)添加至混合物中且在氩气下在RT下搅拌14h。混合物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝50:1，Rf＝0.29)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(520mg，0.68mmol，产率59％)。
(B)化合物160707：将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(520mg，0.68mmol)及NaI(122mg，0.81mmol)于CH3CN(6mL)中的混合物在80℃下加热5h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由层析(MeOH:DCM＝1:50，Rf＝0.39)纯化，得到呈淡黄色固体状的6-氟-5-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(427mg，0.59mmol，产率87％)。
(C)化合物160744：将2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮(114mg，0.41mmol)、Cs2CO3(202mg，0.62mmol)及6-氟-5-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(150mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的混合物在50℃下加热20h。混合物用水淬灭且藉由过滤收集所得沈淀物。残余物藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.34)纯化，得到呈棕色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(28mg，0.03mmol，产率15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.28(s，1H)，8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8，2H)，7.87(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(d，J＝9.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.7，2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.9，5.5Hz，1H)，4.25-4.32(m，2H)，4.06-4.14(m，2H)，3.74-3.79(m，4H)，3.47-3.63(m，18H)，3.06(s，6H)，2.80-2.96(m，2H)。
实例17：化合物161111的合成
(A)化合物160947：在0℃下向2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(400mg，1.15mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(0.14g，3.44mmol)且在RT下搅拌1h。将4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(1.43g，3.44mmol)添加至混合物中且在同一温度下搅拌16h。反应物用水淬灭且用DCM萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(EtOAc:DCM＝1:5，Rf＝0.33)纯化，得到呈橙色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙酯(227mg，0.38mmol，产率33％)。
(B)化合物160997：将4-羟基苯-1,2-二甲酸二甲酯(161mg，0.77mmol)、Cs2CO3(374.2mg，1.15mmol)、KI(6mg，0.04mmol)及4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙酯(226mg，0.38mmol)于DMF(4mL)中的混合物在50℃下加热4h。混合物用水淬灭且所得沈淀物藉由过滤收集且用水洗涤，得到呈橙色固体状的4-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(212mg，0.34mmol，产率88％)。
(C)化合物161006：向4-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(211mg，0.34mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加含NaOH(443mg，11.08mmol)的水(2mL)，且在RT下搅拌5天。反应物用EtOAc(50mL)稀释且用1N HCl溶液酸化至pH 1。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的4-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(185mg，0.31mmol，产率92％)。
(D)化合物161111：将4-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(67mg，0.11mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(20mg，0.15mmol)于吡啶(3mL)中的混合物在120℃下加热14h。藉由真空移除溶剂。将残余物再溶解于DCM中且添加水。所得沈淀物藉由过滤收集且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:100，Rf＝0.19)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(18mg，0.02mmol，产率22％)。
实例18：化合物161215的合成
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(A)化合物160806：在0℃下向NaH(138mg，3.45mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(500mg，1.15mmol)于DMF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30min。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(954mg，2.30mmol)的DMF(3mL)添加至反应混合物中且在室温下搅拌21h。混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝3:17，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(339mg，0.50mmol，产率44％)。
(B)化合物160814：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(339mg，0.50mmol)及NaI(90mg，0.60mmol)于MeCN(10mL)中的混合物在80℃下加热19h。将混合物添加至水中且用EtOAc萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:9，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(197mg，0.31mmol，产率62％)。
(C)化合物161091：将4-侧氧基苯-1,2-二甲酸二甲酯(131mg，0.62mmol)、Cs2CO3(305mg，0.93mmol)、N-[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-[2-(2-碘基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(197mg，0.31mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热1h。混合物用水淬灭，用DCM萃取，经MgSO4干燥，浓缩，且藉由管柱层析(EtOAc:己烷＝1:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的4-[2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(147mg，0.21mmol，产率66％)。
(D)化合物161105：向4-[2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(147mg，0.21mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加含NaOH(66mg，1.65mmol)的水(2mL)，且将混合物在室温下搅拌3天。反应物用1N HCl溶液中和至pH 1。沈淀物藉由过滤收集且用水洗涤，得到呈白色固体状的4-[2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(135mg，0.20mmol，产率96％)。
(E)化合物161183：将4-[2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(135mg，0.20mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(49mg，0.29mmol)于吡啶(2mL)中的混合物在120℃下加热20h。将混合物浓缩至干燥，且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:99，Rf＝0.1)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(47mg，0.06mmol，产率30％)。
(F)化合物161215：在0℃下向N-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(47mg，0.06mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13mmol)，且将混合物在室温下搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:99，Rf＝0.1)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[[6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(17mg，0.02mmol，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.3，8.2Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝10.3，2.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.1，5.3Hz，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.75-3.83(m，5H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39-3.44(m，2H)，2.77-2.91(m，1H)，2.49-2.66(m，2)。
实例19：化合物161409的合成
化合物161409可藉由类似于实例19的方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.27(s，1H)，8.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.13(t，J＝5.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.7，1.6Hz，1H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)，5.07(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，4.24-4.29(m，2H)，3.77(s，3H)，3.72-3.76(m，2H)，3.44-3.58(m，20H)，3.34-3.41(m，3H)，2.77-2.91(m，2H)。
实例20：化合物161104的合成
(A)化合物160937：在0℃下向2-[4-[6-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]-吡啶-1-甲酸三级丁酯(500mg，1.03mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(49mg，1.23mmol)，且在RT下搅拌30min。将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(789mg，1.34mmol)添加至反应混合物中，且在RT下搅拌6h。混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:4，Rf＝0.33)纯化，得到呈淡黄色油状的2-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(280mg，0.31mmol，产率30％)。
(B)化合物160987：将4-羟基苯-1,2-二甲酸二甲酯(130.05mg，0.62mmol)、Cs2CO3(303mg，0.93mmol)及2-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(280mg，0.31mmol)于DMF(3mL)中的溶液在50℃下加热3h。混合物用水淬灭且藉由过滤收集所得沈淀物。固体随后藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝4:1，Rf＝0.32)纯化，得到呈淡黄色油状的4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(98mg，0.10mmol，产率34％)。
(C)化合物161004：向4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(98mg，0.10mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加含NaOH(33mg，0.83mmol)的水(5mL)，且在RT下搅拌4天。反应物用DCM(10mL)稀释且用1N HCl溶液酸化至pH 1。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈淡黄色固体状的4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(79mg，0.10mmol，产率93％)。
(D)化合物161045：将4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(79mg，0.10mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮HCl(18mg，0.11mmol)于吡啶(3mL)中的混合物在120℃下加热42h。真空移除溶剂。将残余物再溶解于DCM(10mL)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH：DCM＝1:19，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的2-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(22mg，0.02mmol，产率25％)。
(E)化合物161104：向2-[4-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-1,3-双(侧氧基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(22mg，0.02mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.03mL，0.36mmol)，且将混合物在RT下搅拌42h。混合物随后用饱和NaHCO3中和至pH 8且用DCM(10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(侧氧基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(15mg，0.02mmol，产率73％)。
实例21：化合物160624的合成
化合物160557：将3-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(169mg，0.65mmol)、Cs2CO3(317mg，0.97mmol)、N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(209mg，0.32mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热1h。混合物用水淬灭，用DCM萃取，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(溶剂梯度0％至3％ MeOH/DCM，Rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体状的(5-(4-(6-(二甲胺基)苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)(2-(2-(3-(5-羟基-1-侧氧基异吲哚啉-2-基)-2,6-二侧氧基哌啶-1-基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三级丁酯(68mg，0.09mmol，产率27％)。
化合物160624：在0℃下向(5-(4-(6-(二甲胺基)苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)(2-(2-(3-(5-羟基-1-侧氧基异吲哚啉-2-基)-2,6-二侧氧基哌啶-1-基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三级丁酯(68mg，0.09mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.06mmol)且在室温下搅拌6h。溶液在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和且用DCM萃取溶液。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的1-(2-(2-((5-(4-(6-(二甲胺基)苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基)乙氧基)乙基)-3-(5-羟基-1-侧氧基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(51mg，0.07mmol，产率85％)。
实例22：化合物162641的合成
化合物162586：向N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(100mg，0.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(7-氮烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(48mg，0.19mmol)及K2CO3(101mg，0.31mmol)，且在80℃下加热3h。混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[3-(7-氮烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)-2,6-双(亚氧烷基)哌啶-1-基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(70mg，0.09mmol，产率58％)。
化合物162641：向N-[2-[2-[3-(7-氮烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)-2,6-双(亚氧烷基)哌啶-1-基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(70mg，0.09mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL，1.35mmol)，且在室温下搅拌20h。混合物用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的3-(7-氮烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)-1-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙基]哌啶-2,6-二酮(30mg，0.04mmol，产率46％)。
实例23：化合物161598的合成
化合物161444：在0℃下向N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.45mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(43mg，1.79mmol)且在室温下搅拌1h。向混合物中添加4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(681mg，1.34mmol)且在同一温度下搅拌24h。藉由添加水来淬灭反应物。所得固体藉由过滤收集且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝7:3，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色油状的N-[2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(252mg，0.32mmol，产率72％)。
化合物161467：向N-[2-[2-[2-[2-[2-[三级丁基(二甲基)硅基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(252mg，0.32mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(1M于THF中，1.94mL，1.94mmol)且在室温下搅拌19h。将反应混合物浓缩至干燥且使残余物溶解于EtOAc(50mL)中。混合物用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。且浓缩至干燥，得到呈黄色油状的N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙基氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(214mg，0.32mmol，产率99％)。
化合物161530：在0℃下向N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙基氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三级丁酯(214mg，0.32mmol)及2-溴烷基乙酸三级丁酯(0.14mL，0.96mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加NaH(19mg，0.80mmol)且在室温下搅拌42h。藉由添加水来淬灭反应物。混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥且藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:1，Rf＝0.35)纯化，得到呈黄色油状的2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸三级丁酯(130mg，0.17mmol，产率52％)。
化合物161586：向2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸三级丁酯(130mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.38mL，4.99mmol)，且在室温下搅拌22h。将混合物浓缩至干燥，得到呈橙色油状的2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸TFA盐(179mg，0.29mmol，产率>99％)。
化合物161598：将(2S,4R)-1-[(2S)-2-氮烷基-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]-4-氧烷基-吡咯啶-2-甲酰胺(79mg，0.18mmol)、2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(104mg，0.17mmol)、DIPEA(0.04mL，0.25mmol)及HATU(127mg，0.33mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.32)纯化，得到呈黄色固体状的外消旋-(2R,4S)-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]-4-氧烷基-1-[外消旋-(2R)-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基胺基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯啶-2-甲酰胺(16mg，0.01mmol，产率8％)。
实例24：化合物160570的合成
化合物160491：在0℃下向2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟烷基-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(0.43g，1.24mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(0.10g，2.48mmol)且在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(1.54g，3.72mmol)的无水DMF(4mL)添加至反应混合物中且在同一温度下搅拌14h。将混合物冷却至0℃，用水(30mL)淬灭且用DCM(30mL)萃取。有机层用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:5，Rf＝0.33)纯化，得到呈橙色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟烷基-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙酯(234mg，0.40mmol，产率32％)。
化合物160508：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟烷基-吡啶-3-基]苯基]-3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基]乙氧基]乙酯(232mg，0.39mmol)及NaI(70mg，0.47mmol)于ACN(2mL)中的混合物在80℃下加热14h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由层析(EtOAc:DCM＝1:10，Rf＝0.20)纯化，得到呈淡黄色固体状的6-氟烷基-5-[4-[6-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]-3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(204mg，0.37mmol，产率95％)。
化合物160570：将2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-5-氧烷基-异吲哚-1,3-二酮(101mg，0.37mmol)、Cs2CO3(180mg，0.55mmol)及6-氟烷基-5-[4-[6-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]-3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(101mg，0.18mmol)于DMF(3mL)中的混合物在50℃下加热4h，且随后在室温下搅拌3天。混合物用水湿磨且收集所得沈淀物且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:4，Rf＝0.05)纯化，得到呈棕色固体状的2-[1-[2-[2-[2-[4-[6-(二甲胺基)-2-氟烷基-吡啶-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙氧基]乙基]-2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-5-氧烷基-异吲哚-1,3-二酮(15mg，0.02mmol，产率11％)。实例25：化合物160703的合成
化合物160686：将2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-5-氧烷基-异吲哚-1,3-二酮(68mg，0.25mmol)、Cs2CO3(121mg，0.37mmol)及N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(80mg，0.12mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热3h。混合物用DCM稀释，用水萃取，经MgSO4干燥，浓缩且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1,3-双(亚氧烷基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(25mg，0.03mmol，产率25％)。
化合物160703：在0℃下向N-[2-[2-[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1,3-双(亚氧烷基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基]-N-[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(42mg，0.05mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.04mL，0.53mmol)，且在室温下搅拌23h。混合物用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的2-[1-[2-[2-[[5-[4-[6-(二甲基胺基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙基]-2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-5-氧烷基-异吲哚-1,3-二酮(34mg，0.05mmol，产率88％)。
实例26：化合物161262的合成
化合物161176：间2-[4-[6-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(250mg，0.51mmol)于DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，添加NaH(37mg，0.92mmol)且在同一温度下搅拌30min。将4-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(302mg，0.67mmol)添加至反应混合物中且在室温下搅拌20h且加热至50℃持续20h。混合物用水淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(EtOAc:DCM＝1:2.3，Rf＝0.375)纯化，得到呈黄色油状的4-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(183mg，0.24mmol，产率46％)。
化合物161217：向4-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二甲酸二甲酯(273mg，0.36mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加含NaOH(228mg，5.70mmol)的水(3mL)，且在室温下搅拌4天。反应物用1N HCl溶液中和至pH 1。所得沈淀物经收集，用水(10mL)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的4-[2-[2-[[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(201mg，0.31mmol，产率88％)。
化合物161230：将将4-[2-[2-[[5-[4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]邻苯二甲酸(201mg，0.31mmol)及3-氮烷基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(78mg，0.47mmol)于吡啶(3mL)中的混合物在120℃下加热19h。藉由真空移除溶剂且所得残余物用水湿磨。沈淀物经收集且藉由NH硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.25)纯化，得到呈黄色固体状的2-[4-[6-[2-[2-[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1,3-双(亚氧烷基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(47mg，0.06mmol，产率20％)。
化合物161262：向2-[4-[6-[2-[2-[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1,3-双(亚氧烷基)异吲哚-5-基]氧基乙氧基]乙基胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三级丁酯(47mg，0.06mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA (0.07mL，0.96mmol)，且在室温下搅拌23h。混合物用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。所得沈淀物经收集，用水洗涤且经真空干燥，得到呈黄色固体状的2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-5-[2-[2-[[5-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(36mg，0.05mmol，产率82％)。
实例27：化合物164625的合成
化合物164581：将3-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]丙酸三级丁酯(500mg，1.45mmol)、K2CO3(602mg，4.36mmol)及5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(467mg，1.60mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下加热7h。混合物用EtOAc稀释，用盐水萃取，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.48)纯化，得到呈白色固体状的3-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸三级丁酯(387mg，0.81mmol，产率56％)。
化合物164617：向3-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸三级丁酯(387mg，0.81mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.62mL，8.12mmol)且在室温下搅拌15h。混合物经浓缩至干燥，得到成白色油状的3-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸TFA盐(494mg，1.18mmol)。
化合物164625：将3-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(346mg，0.82mmol)、TBTU(352mg，1.10mmol)及2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-胺(190mg，0.55mmol)于吡啶(3mL)中的混合物在室温下搅拌17h。向混合物中添加水且所得沈淀物藉由过滤收集且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:19，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酰胺(285mg，0.36mmol，产率66％)。
实例28：化合物164657的合成
化合物164263：将N-(2-溴烷基-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基甲酸三级丁酯(1100mg，3.34mmol)、N,N-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(1704mg，4.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(247mg，0.33mmol)及2M Na2CO3(水性)溶液(5mL，10.02mmol)于二烷(35mL)中的混合物在氩气下在80℃下加热16h。混合物经由硅藻土垫过滤且将残余物溶解于EtOAc(100mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。残余物藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:4，Rf＝0.15)纯化，得到呈黄色油状的N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(1.06g，2.05mmol，产率61％)。
化合物164346：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(1056mg，2.05mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(148mg，6.16mmol)且在25℃下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(2.55g，6.16mmol)的DMF(20mL)添加至反应混合物中且在室温下搅拌14h。混合物在0℃下用水淬灭。将残余物溶解于EtOAc(50mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。残余物藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:1，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色油状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(955mg，1.26mmol，产率61％)。
化合物164398：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(955mg，1.26mmol)、NaI(378mg，2.52mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在80℃下加热17h。将残余物溶解于EtOAc(50mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:1，Rf＝0.7)纯化，得到呈黄色油状的N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(805mg，1.13mmol，产率90％)。
化合物164350：将N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]胺基甲酸三级丁酯(110mg，0.15mmol)、K2CO3(64mg，0.46mmol)及5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(50mg，0.17mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物在80℃下加热8h。向混合物中添加水，用DCM萃取，经MgSO4干燥且浓缩至干燥。残余物藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(110mg，0.13mmol，产率84％)。
化合物164657：在25℃下向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(550mg，0.65mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.75mL，9.76mmol)且搅拌15h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。残余物藉由管柱层析(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.58)纯化，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(254mg，0.34mmol，产率52％)。
实例29：化合物162640的合成
化合物162534：将N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(1.52g，4.75mmol)、2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.2g，3.96mmol)及三苯膦(34.6mg，0.13mmol)于EtOH(4mL)及甲苯(2.8mL)中的溶液用氩气净化，且随后逐滴添加K2CO3溶液(1.75M，7.92mL，13.85mmol)。在氩气下向混合物中添加Pd(OAc)2(87mg，0.40mmol)且在90℃下加热4h。混合物经由硅藻土垫过滤，倾入饱和NaHCO3溶液中且用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:4，Rf＝0.3)纯化，得到呈淡棕色固体状的N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(987mg，2.37mmol，产率60％)。
化合物162547：在0℃下向4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(2.86g，6.90mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(368mg，9.20mmol)且在室温下搅拌1h。向混合物中添加含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(2.86g，6.90mmol)的DMF(10mL)且在室温下搅拌19h。将混合物冷却至0℃，藉由添加水淬灭且用DCM稀释。所得混合物用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝4:1，Rf＝0.4)纯化，得到呈橙色油状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(924mg，1.40mmol，产率61％)。
化合物162568：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(924mg，1.40mmol)及NaI(421mg，2.81mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物在80℃下加热17h。混合物用DCM稀释，用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:100，Rf＝0.19)纯化，得到呈橙色固体状的N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(585mg，0.95mmol，产率68％)。
化合物162599：将N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(250mg，0.41mmol)、3-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(212mg，0.81mmol)及K2CO3(169mg，1.22mmol)于DMF(4mL)中的溶液在50℃下加热3h。混合物用水淬灭，且藉由过滤收集所得固体。固体用水洗涤且残余物藉由NH凝胶管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.33)纯化，得到呈白色固体状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(76mg，0.10mmol，产率25％)。
化合物162640向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(76mg，0.10mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.12mL，1.53mmol)，且搅拌38h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝100:3，Rf＝0.35)纯化，得到呈浅棕色固体状的3-[6-[2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(22mg，0.03mmol，产率33％)。
实例30：化合物162843的合成
化合物162723：在0℃下向4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(4.72g，11.38mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(455mg，11.38mmol)且在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(4.72g，11.38mmol)的DMF(30mL)添加至反应混合物中且在室温下再搅拌16h。将混合物冷却至0℃且用水淬灭。混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:Hex＝1:1，Rf＝0.23)纯化，得到呈橙色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(1.3g，1.97mmol，产率69％)。
化合物162762：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(1.3g，1.97mmol)及NaI(592mg，3.95mmol)于ACN(10mL)中的混合物在80℃下加热15h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干且藉由层析(MeOH:DCM＝1:100，Rf＝0.19)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]-N-[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(920mg，1.50mmol，产率76％)。
化合物162798：将N-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙基]-N-[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.33mmol)、3-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(169mg，0.65mmol)及Na2CO3(103mg，0.98mmol)于DMF(4mL)中的混合物在50℃下加热37h。向混合物中添加水且所得沈淀物藉由过滤收集，用水洗涤且藉由NH凝胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:100，Rf＝0.21)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(68mg，0.09mmol，产率28％)。
化合物162843：向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(68mg，0.09mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.07mL，0.9100mmol)，且在室温下搅拌48h。混合物用DCM(3mL)稀释且用饱和NaHCO3(水性)溶液中和至pH 8。沈淀物经收集且用DCM洗涤，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[[5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(38mg，0.05mmol，产率59％)。
实例31：化合物165559的合成
化合物165511：将4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(2567mg，6.19mmol)于DMF(10mL)这种溶液冷却至0℃，添加NaH(248mg，6.19mmol)，且随后在室温下搅拌1h。将4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(2567mg，6.19mmol)添加至反应混合物中且在室温下搅拌17h。将反应物冷却至0℃且藉由添加水淬灭。混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:EtOAc＝10:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈白色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[4-[4-(6-氟烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(455mg，0.68mmol，产率33％)。
化合物165547：将5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(220mg，0.75mmol)、K2CO3(284mg，2.06mmol)、KI(11mg，0.07mmol)及4-甲基苯磺酸2-[2-[[4-[4-(6-氟烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(455mg，0.69mmol)于DMF(6mL)中的混合物在80℃下加热7h。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.4)纯化，得到呈白色固体的N-[2-[2-[[2-2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-氟烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(245mg，0.33mmol，产率48％)。
化合物165559：向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-氟烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(245mg，0.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.38mL，4.89mmol)，且在室温下搅拌20h。混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和NaHCO3溶液中和至pH8。混合物用水萃取，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈白色固体状的3-[6-[2-[2-[[4-[4-(6-氟烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(160mg，0.24mmol，产率75％)。
实例32：化合物163685的合成
化合物162862：在0℃下向2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇(516mg，1.24mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液中添加NaH(149mg，3.72mmol)且在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(1543mg，3.72mmol)的无水DMF(12mL)添加至反应混合物中且在同一温度下搅拌18h。将混合物倾入水(50mL)中且用DCM(50mL)萃取。有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(Rf＝0.51，EtOAc:DCM＝1:9)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙酯(627mg，0.95mmol，产率77％)。
化合物162891：将4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙酯(627mg，0.95mmol)及NaI(286mg，1.91mmol)于ACN(10mL)中的混合物在80℃下加热17h。向混合物中添加水(20mL)且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的5-[4-[6-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(540mg，0.88mmol，产率92％)。
化合物163685：将5-[4-[6-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(100mg，0.16mmol)、3-(7-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(85mg，0.33mmol)及K2CO3(68mg，0.49mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热18h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.45)纯化，得到呈黄色固体状的3-[7-[2-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(33mg，0.04mmol，产率25％)。
实例33：化合物163863的合成
化合物163863：将2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇(166mg，0.48mmol)、3-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]丙酸(90mg，0.24mmol)、DMAP(3mg，0.02mmol)及DCC(52mg，0.25mmol)于吡啶(2mL)中的混合物在室温下搅拌15h。藉由减压移除溶剂。将残余物再溶解于DCM(10mL)中，用水(5mL)及盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝5:100，Rf＝0.14)纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]丙酸[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]酯(14mg，0.02mmol，产率8％)。
实例34：化合物164484的合成
化合物164431：将N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(400mg，0.96mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃且添加NaH(115mg，2.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙氧基]乙酯(1321mg，2.88mmol)的无水DMF(10mL)添加至反应混合物中且在同一温度下搅拌17h。混合物用水(30mL)淬灭且用DCM(30mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:4，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酯(350mg，0.50mmol，产率52％)。
化合物164438：将4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酯(350mg，0.50mmol)及NaI(149mg，1.00mmol)于ACN(10mL)中的混合物在80℃下加热6h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(317mg，0.48mmol，产率97％)。
化合物164465：将N-[2-[2-(2-碘烷基乙氧基)乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(100mg，0.15mmol)、K2CO3(63mg，0.46mmol)及5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(49mg，0.17mmol)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下加热6h。向混合物中添加水且用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.3)纯化，得到呈白色固体状的N-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(63mg，0.08mmol，产率52％)。
化合物164484：向N-[2-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(63mg，0.08mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.09mL，1.19mmol)，且在室温下搅拌14h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。混合物用DCM(20mL)稀释且用水(10mL)及盐水(10mL)萃取，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈浅棕色固体状的3-[6-[2-[2-[2-[[4-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(52mg，0.07mmol，产率89％)。
实例35：化合物165013的合成
化合物164953：在0℃下向N-甲基-N-[5-[4-[6-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸三级丁酯(200mg，0.33mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(40mg，1.00mmol)且在室温下搅拌1h。将含4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氧基乙氧基]乙酯(414mg，1.00mmol)的无水DMF(5mL)添加至反应混合物中且在同一温度下搅拌14h。混合物用水(30mL)淬灭且用DCM(30mL)萃取。有机层用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(EtOAc:DCM＝1:9，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(130mg，0.15mmol，产率46％)。
化合物164984：将5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(50mg，0.17mmol)、K2CO3(64mg，0.46mmol)、KI(2.56mg，0.02mmol)及4-甲基苯磺酸2-[2-[[2-[4-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]乙氧基]乙酯(130mg，0.15mmol)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下加热6h。混合物用DCM(5mL)稀释，冷却至0℃且逐滴添加水(5mL)。混合物用水(10mL)及盐水(10mL)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.3)纯化，得到呈无色油状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(79mg，0.08mmol，产率55％)。
化合物165013：向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[4-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(79mg，0.08mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA (0.1mL，1.27mmol)，且在室温下搅拌14h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。混合物用DCM(20mL)稀释且用水(10mL)及盐水(10mL)萃取。有机层经收集，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝3:100，Rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体状的3-[6-[2-[2-[[2-[4-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙氧基]乙氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(29mg，0.04mmol，产率45％)。
实例36：化合物166288的合成
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化合物166191：在0℃下向N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(447mg，0.87mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(63mg，2.61mmol)，在室温下搅拌1h，且随后添加含4-甲基苯磺酸5-(4-甲基苯基)磺酰基氧基戊酯(1075mg，2.61mmol)的DMF(8mL)。将所得混合物在室温下再搅拌16h，冷却至0℃且藉由添加水淬灭。将残余物溶解于DCM(50mL)及水(50mL)中。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且藉由硅胶管柱层析(DCM:EtOAc＝9:1，Rf＝0.52)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸5-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊酯(515mg，0.68mmol，产率79％)。
化合物166226：将4-甲基苯磺酸5-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]戊酯(514mg，0.68mmol)、K2CO3(282mg，2.04mmol)、KI(11mg，0.07mmol)及5-氮烷基-5-亚氧烷基-4-(6-氧烷基-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基)戊酸甲酯(219mg，0.75mmol)于DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌22h，且随后加热至80℃持续6h。混合物用DCM(5mL)稀释，冷却至0℃且逐滴添加水(5mL)。混合物用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.55)纯化，得到呈黄色固体状的N-[5-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]戊基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(205mg，0.24mmol，产率36％)。
化合物166288：向N-[5-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]戊基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(205mg，0.24mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.28mL，3.65mmol)且在室温下搅拌16h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的3-[6-[5-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]戊氧基]-3-亚氧烷基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(132mg，0.17mmol，产率71％)。
实例37：化合物166399的合成
化合物166196：将N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(300mg，0.58mmol)于DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃且添加NaH(56mg，2.33mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，添加含4-甲基苯磺酸2-迭氮基乙酯(281mg，1.17mmol)的DMF(5mL)且在50℃下加热20h。将混合物冷却至0℃且添加水(5mL)。将所得沈淀物藉由过滤收集，用水洗涤且经真空干燥。残余物藉由硅胶管柱层析(EtOAc:DCM＝1:20,Rf＝0.6)纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-迭氮基乙基)-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(320mg，0.55mmol，94％产率)。
化合物166264：向N-(2-迭氮基乙基)-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(341mg，0.58mmol)于THF(5mL)/EtOH(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(1701mg，1.61mmol)且在1个H2大气压下搅拌4h。混合物经由硅藻土垫过滤，且使滤液浓缩至干燥。残余物藉由管柱层析(DCM:EtOAc＝20:1，Rf＝0.15)纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(2-氮烷基乙基)-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(226mg，0.41mmol，产率69％)。
化合物166306：将N-(2-氮烷基乙基)-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(326mg，0.59mmol)、2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙酸(372mg，1.17mmol)、EDC(280mg，1.46mmol)及HOBt(198mg，1.46mmol)于吡啶(6mL)中的混合物在室温下搅拌16h。藉由真空移除溶剂且将所得残余物再溶解于EtOAc(100mL)中且用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩且藉由硅胶管柱层析(MeOH:DCM＝1:20，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙酰基胺基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(277mg，0.32mmol，产率55％)。
化合物166399：向N-[2-[2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]乙酰基胺基]乙基]-N-[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三级丁酯(277mg，0.32mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.37mL，4.85mmol)且在室温下搅拌23h。将混合物倾入冰水中且用饱和NaHCO3溶液中和至pH 8。将残余物溶解于DCM(20mL)及水(10mL)中。有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的2-[[2-[2,6-双(亚氧烷基)哌啶-3-基]-1-亚氧烷基-3H-异吲哚-5-基]氧基]-N-[2-[[2-[4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]乙基]乙酰胺(239mg，0.30mmol，产率93％)。
实例38：α-突触核蛋白竞争性结合分析
(A)重组野生型人类α-突触核蛋白的表现及纯化：使用0.5mM IPTG诱导藉由用全长α-突触核蛋白表现质体转化的细菌产生野生型人类α-突触核蛋白。在16℃下振荡20小时之后，将细胞沈淀物再悬浮于溶解缓冲液(10mM Tris、1mM EGTA、0.75mM NaCl、1mM PMSF，pH 7.5)中且藉由音波处理接着离心(6000g，30min，4℃)来溶解。接着将上清液在95℃下在手动搅拌每5分钟下沸腾15min，接着离心(6000g，30min，4℃)。上清液用(10mM Tris、1mMEGTA、50mM NaCl，pH 7.5)缓冲液透析且用浓缩器浓缩。将收集的样本负载于Superdex200管柱上，随后将流通部分负载于Q-HP管柱上。将收集的具有α-突触核蛋白溶离液的级分合并、浓缩且储存于-80℃下。
(B)制备聚集的α-突触核蛋白：将含5mg/mLα-突触核蛋白的PBS缓冲液(pH7.4)于管中在37℃下在振荡(700rpm)的情况下培育5至10天。
(C)活体外荧光α-突触核蛋白结合分析：将2μMα-突触核蛋白与连续稀释的化合物(三倍连续稀释液，10至0.001μM)在96孔盘中在37℃下培育1小时。藉由微量盘光谱仪读取荧光强度。化合物Kd值使用以下等式计算：Y＝Bmax×X/(Kd+X)，其中X为化合物浓度；Y为(化合物+α-突触核蛋白)-(化合物+DMSO)的荧光信号；且Bmax为最大信号。
(D)PBB5竞争分析：将2μMα-突触核蛋白与0.26μM 2-(4-(2-(甲胺基)吡啶-5-基)-1,3-丁二烯-1-基)苯并噻唑-6-醇(PBB5)及连续稀释的化合物(三倍连续稀释液，10至0.001μM)在96孔盘中在37℃下培育1小时。PBB5的荧光强度(激发/发射＝530/690nm)藉由微量盘光谱仪读取。竞争百分比使用以下等式计算：(Max-仅化合物孔)/(Max-Min)×100％，其中Max＝(α-突触核蛋白+PBB5)信号-(缓冲液+PBB5)信号；且Min＝(缓冲液+PBB5)信号-(缓冲液+PBB5)信号。各化合物的IC50值使用GraphPad Prism软件使用「4参数逻辑模型或S形剂量-反应模型」计算：Y＝底部值+(顶部值-底部值)/(1+(IC50/X)^希尔斜率)
表2：与PBB5的竞争分析
化合物 Ex/Em(nm) Kd(μM) PBB5(μM)
165825 340/480 ND >10
166099 350/500 5.63 0.04
165802 335/435 2.44 >10
166124 345/545 0.34 0.03
166330 370/500 0.59 2.6
177032 350/480 0.06 ND
177033 350/480 0.65 0.63
180944 345/475 0.43 0.61
163123 340/480 0.26 >10
166965 305/485 0.22 10
166123 340/480 0.48 0.41
实例39：用于降解α-突触核蛋白聚集体的活体外分析
ReNcell VMα-突触核蛋白聚集分析是在Charles River Laboratories(CRL)进行。ReNcell VM为源自大脑的腹侧中脑区域的永生化人类神经先驱细胞株。ReNcell VM细胞基于其生长特征、分化成末端分化神经元的潜能及对腺病毒转导的顺应能力而选择为用于α-突触核蛋白聚集分析的活体外细胞模型。聚集的人类野生型α-突触核蛋白经由腺病毒递送而过度表现。聚集的α-突触核蛋白使用免疫细胞化学用聚集体选择性抗α-突触核蛋白抗体MJFR14侦测；总α-突触核蛋白含量用Syn205(α/β-突触核蛋白特异性抗体)侦测。
ReNcell VMα-突触核蛋白聚集分析应用于化合物筛选以鉴别能够降解α-突触核蛋白聚集体的化合物。特定言之，经腺病毒转导的ReNcell VM细胞用测试化合物(连续稀释)处理24小时，接着固定，且随后藉由用Syn205及MJFR14染色进行处理以用于ReNcell免疫细胞化学。针对聚集(MJFR14)及总α-突触核蛋白(Syn205)的免疫反应性使用免疫细胞化学影像(用IN Cell 2200(GE Healthcare)执行)中基于高含量的免疫活性区域分段来定量，接着进行免疫荧光强度的定量(藉由CRL研发的算法使用IN Cell Developer Toolbox软件执行)。
测试一组超过100种化合物对MJFR14免疫反应性的抑制。图1展示聚集的α-突触核蛋白物种的基于高含量的定量以及测定分化ReNcell VM细胞中的细胞核计数(剩余细胞％)。结果显示分别用测试化合物166362、170357、162640及180948处理24小时诱导MJFR14免疫反应性的浓度依赖性抑制，从而指示α-突触核蛋白聚集减少。各组图显示百分比效应(PE)及剩余细胞(％)的标准化数据。
百分比效应(PE)：相较于空白组(0.1％ DMSO)的抑制。
PE＝100-(化合物的信号/空白组的平均信号)×100
化合物诱导的细胞毒性(剩余细胞％)
剩余细胞％＝(化合物的细胞核计数/空白组的平均细胞核计数)×100
图2A至图2D展示用媒剂(0.1％ DMSO)及测试化合物132168、166362及170357处理且用MJFR14进行免疫染色的细胞的代表性免疫细胞化学影像，其示出在用化合物132168及166362处理之后α-突触核蛋白表现减少。结果显示分别用化合物132168及166362处理6天诱导对MJFR14免疫反应性的明显抑制，从而指示化合物132168及166362有效地减少α-突触核蛋白聚集。
在ReNcell VMα-突触核蛋白聚集分析中评估化合物的一些实施例。结果汇总于下表3中。
表3.
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注释：
A指示DC50>10μM
B指示DC50在0.9与10μM之间
C指示DC50在0.01与0.9μM之间
D指示DC50<0.01μM
DC50指示已降解50％α-突触核蛋白聚集体时的浓度。
实例40：用于降解α-突触核蛋白聚集体的活体内分析
将三月龄的雄性转殖基因Line61小鼠用于研究。小鼠经由静脉内注射化合物132168(25mpk)处理一次。在处理后0.25、0.5、1、2、4、8及24h收集血浆及大脑样本。经由心脏穿刺将血液样本收集在0.5mL K2EDTA(乙二胺四乙酸钾)试管中。将血液样本在室温(22℃)下在3000×g下离心10分钟。将血浆转移至预先标记的1.5ml LoBind埃彭道夫管(2个等分试样，各约75μl)中，冷冻于干冰上且储存于-80℃下直至分析。对于脑样本，在收集之前进行0.9％盐水的灌注。将大脑称重，在冷却表面上切成对半，称重且速冻。将半脑用于对可溶及不可溶级分中的人类α-突触核蛋白进行WES系统分析。在化合物132168处理之后，不可溶α-突触核蛋白级分相较于DMSO媒剂对照减小30％，从而反映不可溶α-突触核蛋白聚集体减少。结果展示于图3中。
实例41：活体内药物动力学研究
为确定本公开化合物是否能够跨越血脑屏障(BBB)，在药物动力学研究中向小鼠投与实例化合物132168(10及25mg/kg，静脉内)。
动物饲养：小鼠在动物房环境下圈养，通风15次/小时，照明12小时/天，温度20℃至24℃且湿度40％至70％。研究房间在开始研究之前经杀菌及清洁，且在研究进行期间各给药或取样之后清洁操作区域。所有动物在研究期间能够自由获取食物及水。动物能够任意获取经认证啮齿动物饲料(Certified Rodent Diet)及水。由第三方组织监测饲料的营养组成及污染物含量以及水的杂质及污染物。根据公认动物饲养程序评价动物的健康状况且认为适合于实验用途。
样本收集及处理：在给药后0.25、0.5、1、2、4、8及24小时，在异氟醚麻醉下经由面部或心脏穿刺，自所有动物收集大约110μL全血至含有乙二胺四乙酸钾(K2EDTA)的试管中。给药后0.25、0.5、1、2、4、8及24小时收集脑样本。将在脑收集之前经由心脏穿刺进行预冷盐水的灌注。将血液样本在2000g下在4℃下离心5分钟以藉由将上清液转移至新管中来获得血浆样本。所有血浆及脑样本均储存于大约-70℃下直至分析。
生物分析方法建立：使用基于液相层析以及联合质谱分析(LC-MS/MS)的方法测定血浆及脑样本中化合物的浓度。
结果：PK参数汇总于表4中。化合物132168能够在短时间段内穿透BBB。
表4.化合物132168的活体内药物动力学概况
某些实施例如下：
实施例1.一种治疗有需要个体的突触核蛋白病的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM(式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例2.一种减少有需要个体的α-突触核蛋白聚集的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM(式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。/>
实施例3.一种减少有需要个体的路易体的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM(式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例4.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于治疗突触核蛋白病的药剂，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例5.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于减少α-突触核蛋白聚集的药剂，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例6.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于减少路易体的药剂，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例7.如实施例1的方法或如实施例4的用途，其中所述突触核蛋白病为帕金森氏病(PD)、路易体失智症(DLB)、多发性系统萎缩症(MSA)或其两者或更多者的组合。
实施例8.如实施例1至7中任一项的方法或用途，其中所述经取代或未经取代的双环稠合芳族环为经取代或未经取代的双环5至6系统。
实施例9.如实施例1至8中任一项的方法或用途，其中SBM具有式B或式C
其中
Z为C或N；U为O、S或CH；V为N或NH；
K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；
R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；
R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；
R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；且
在式B中，V为N，其中Z及U不同时为杂原子；且
在式C中，V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子。
实施例10.如实施例1至9中任一项的方法或用途，其中EBM为
其中
R3'为H或C1-6烷基；
R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；
m6为0、1、2、3或4；且
Y1为CH2或
实施例11.如实施例1至10中任一项的方法或用途，其中所述化合物具有式I至式VI中的任一者，
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；
L2为经取代或未经取代的C1-50烃链，视情况其中所述烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；及
Z为C或N；U为O、S或CH；
K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；
R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；
R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；
R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式I中，L3为键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式II中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式III中，V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式IV中，L3为键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；
在式V中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；
在式VI中，V为N；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子。
实施例12.如实施例11的方法或用途，其中L2为视情况经取代的C1-45烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2为经取代或未经取代的C5-40烃链；
较佳地，L2为经取代或未经取代的C1-30、C1-24或C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2为未经取代的C1-26、C5-26、C5-20、C5-15、C15-20或C20-25烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
实施例13.如实施例11的方法或用途，其中L2为视情况经取代的C1-30烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-或-NRa1-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-S-、-NRa1-、-N＝或＝N-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；较佳经-O-置换。
实施例14.如实施例11的方法或用途，其中L2是选自由以下组成的群：经取代或未经取代的伸碳环基、经取代或未经取代的伸杂环基、经取代或未经取代的伸芳基、经取代或未经取代的伸杂芳基、或经取代或未经取代的伸杂烷基，及其组合；
较佳地，L2是选自由以下组成的群：经取代及未经取代的伸烷基、经取代及未经取代的伸烯基、经取代及未经取代的伸炔基、经取代及未经取代的伸杂烷基、经取代及未经取代的伸杂烯基、经取代及未经取代的伸杂炔基、经取代及未经取代的伸杂环基、经取代及未经取代的伸碳环基、经取代及未经取代的伸芳基、经取代及未经取代的伸杂芳基，及其组合。
实施例15.如实施例14的方法或用途，其中所述伸碳环基或所述伸杂环基为
实施例16.如实施例14的方法或用途，其中L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的C1-6伸烷基、经取代或未经取代的C2-6伸烯基、经取代或未经取代的C2-6伸炔基、经取代或未经取代的杂C1-6伸烷基、经取代或未经取代的杂C2-6伸烯基、经取代或未经取代的杂C2-6伸炔基、经取代或未经取代的C3-6伸碳环基、经取代或未经取代的3至6员伸杂环基、经取代或未经取代的伸苯基及经取代或未经取代的5至6员伸杂芳基。
实施例17.如实施例14的方法或用途，其中L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的亚甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、-(CH2)2-O(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)4-、-(CH2)4O-、-O(CH2)5-、-(CH2)5O-、-O(CH2)6-、-O(CH2)6O-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-及-C(＝O)NH-。
实施例18.如实施例14的方法或用途，其中L2的烃链的至少一个链原子独立地经具有1至3个选自由氮及氧组成的群的环杂原子的6员杂环基置换；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经哌啶、哌或/>啉置换；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经视情况经取代的苯基置换。
实施例19.如实施例14的方法或用途，其中L2为未经取代的烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-NRa1-置换，且Ra1的各实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；或视情况Ra1的两个实例与其插入原子一起形成经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基环。
实施例20.如实施例19的方法或用途，其中Ra1的至少一个实例为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基(例如，经取代或未经取代的甲基或乙基)或氮保护基(例如，苯甲基、碳酸三级丁酯、胺基甲酸苯甲酯、碳酸9-茀基甲酯、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺)。
实施例21.如实施例11的方法或用途，其中L2为其中g为1、2、3、4、5或6。/>
实施例22.如实施例11的方法或用途，其中L2包括部分-O-、-NHC(＝O)-或-NH-。
实施例23.如实施例11的方法或用途，其中L2是选自由以下组成的群：
其中各g独立地为1、2、3、4、5或6；f为1、2、3、4、5或6，且h为1、2、3、4、5或6。
实施例24.如实施例11的方法或用途，其中所述式I化合物具有式I-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例25.如实施例11的方法或用途，其中所述式II化合物具有式II-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例26.如实施例11的方法或用途，其中所述式III化合物具有式III-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例27.如实施例11的方法或用途，其中所述式IV化合物具有式IV-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例28.如实施例11的方法或用途，其中所述式V化合物具有式V-1；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例29.如实施例11的方法或用途，其中所述式VI化合物具有式VI-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例30.如实施例24的方法或用途，其中所述式I-1化合物具有式1、5、6、8、10或13；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
各A独立地为O、NH、
m2为1、2、3、4、5、6或7；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2或3；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
实施例31.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式1，且其中R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基；及/或R”'为H、OH或卤素；及/或R1'为O、NH、及/或，A为O、NH、/>及/或，m2为2、3、4或6；及/或R3'为H或C1-3烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例32.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式5，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或各A独立地为O、NH、及/或，m4为0、1、2或3；及/或，m5为0、1、2或3；及/或，m3为1、2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH或/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例33.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式6，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或各A独立地为O、NH或及/或，m2为1、2、3、4、5、6或7；及/或，R1'为O、NH或/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0或1；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例34.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式8，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m2为1、2、3或4；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，k为0或1；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1或2；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0、1或2；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例35.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式10，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m5为0或1；及/或，m4为0或1；及/或，m3为1、2、3、4或5；及/或R1'为O、NH、/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，k为0或1；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0或1；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0或1；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例36.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式13，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m2为1、2、3或4；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例37.如实施例30的方法或用途，其中所述式1化合物具有式1-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例38.如实施例30的方法或用途，其中所述式5化合物具有式5-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例39.如实施例30的方法或用途，其中所述式6化合物具有式6-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例40.如实施例37的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m2为1、2、3、4、5、6及7；R1'为O、NH、/>R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、F、Cl、OH、NH2、C1-3烷氧基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基或环丙胺基。
实施例41.如实施例38的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m5为0或1；m4为0、1、2、3或4；m3为1、2、3、4、5或6；R1'为O、NH、R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基。
实施例42.如实施例39的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m2为1、2、3、4、5、6或7；R1'为O、NH、/>R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基。
实施例43.如实施例30的方法或用途，其中所述化合物具有式1、5、6、8、10或13，且其中K为CH且Q为N，或K为N且Q为CH，或K及Q的两者均为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例44.如实施例25的方法或用途，其中所述化合物具有式3；
其中R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例45.如实施例44的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；及/或，m6为0、1、2或3；及/或，R1'为O或NH；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基；及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素。
实施例46.如实施例44的方法或用途，其中Z为C且U为O或S；或Z为N且U为CH；
及/或，K为CH且Q为N，或K为N且Q为CH，或K及Q的两者均为CH。
实施例47.如实施例44的方法或用途，其中所述化合物具有式3-1：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例48.如实施例47的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；m6为0、1、2或3；R1'为O、NH、R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基。
实施例49.如实施例26的方法或用途，其中所述化合物具有式15；
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例50.如实施例49的方法或用途，其中m2为1、2、3、4、5、6或7；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基。
实施例51.如实施例27的方法或用途，其中所述化合物具有式2、7、9、11、12或14；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
各A独立地为O、NH、
m2为2、3、4、5或6；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2、3或4；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
实施例52.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式2，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例53.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式7，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例54.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式9，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例55.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式11，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例56.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式12，且其中R3'为H或C1-3烷基；各A独立地为O、NH、m3为1、2、3、4、5或6；m4为0或1、2或3；m5为0或1、2或3；R1'为O、NH、/>R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例57.如实施例51的方法或用途，其中所述化合物具有式14，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m3为1、2、3、4、5或6；及/或，m4为0、1、2、3或4；及/或，m5为0或1、2或3；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例58.如实施例28的方法或用途，其中所述化合物具有式4；
其中R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例59.如实施例58的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧
基、C1-3烷胺基或NH2；及/或，m6为0、1、2或3；及/或，R1'为O、NH、 及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C1-3烷胺基；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素。
实施例60.如实施例58的方法或用途，其中所述化合物具有式4-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例61.如实施例29的方法或用途，其中所述化合物具有式16或17；
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例62.如实施例61的方法或用途，其中所述化合物具有式16，且其中Z为C，U为O或S且T为CH；或Z为N，U为CH且T为CH；Z为C，T为N且U为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例63.如实施例61的方法或用途，其中所述化合物具有式17，且其中Z为C，U为O或S且T为CH；或，Z为N，U为CH且T为CH；Z为C，T为N且U为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例64.如实施例1至7中任一项的方法或用途，其中所述化合物是选自表2中所列出的化合物，或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
实施例65.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药，其用于治疗突触核蛋白病，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例66.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药，其用于减少α-突触核蛋白聚集，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
实施例67.一种式A化合物：
EBM-L-SBM(式A)
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药，其用于减少路易体，其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。/>

Claims (64)

1.一种治疗有需要个体的突触核蛋白病的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
2.一种减少有需要个体的α-突触核蛋白聚集的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
3.一种减少有需要个体的路易体的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式A化合物，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物、前驱药，
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
4.一种式A化合物或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于治疗突触核蛋白病的药剂，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
5.一种式A化合物或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于减少α-突触核蛋白聚集的药剂，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
6.一种式A化合物或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药的用途，其用于制造用于减少路易体的药剂，
EBM-L-SBM (式A)
其中
EBM为E3泛蛋白连接酶结合部分；
L为共价连接至EBM及TBM的连接符；且
SBM为下式的α-突触核蛋白结合部分：
其中
共价连接至L；且
(i)为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环；/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；或
(ii)为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；为含有0至2个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的单环芳族环；且/>为含有至少1个选自O、S及N的环杂原子的经取代或未经取代的双环稠合芳族环。
7.根据权利要求1的方法或根据权利要求4的用途，其中所述突触核蛋白病为帕金森氏病(PD)、路易体失智症(DLB)、多发性系统萎缩症(MSA)或其两者或更多者的组合。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法或用途，其中所述经取代或未经取代的双环稠合芳族环为经取代或未经取代的双环5至6系统。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法或用途，其中SBM具有式B或式C
其中
Z为C或N；U为O、S或CH；V为N或NH；
K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；
R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；
R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；
R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；且
在式B中，V为N，其中Z及U不同时为杂原子；且
在式C中，V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法或用途，其中EBM为
其中
R3'为H或C1-6烷基；
R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；
m6为0、1、2、3或4；且
Y1为CH2或
11.根据权利要求1至10中任一项的方法或用途，其中所述化合物具有式I至式VI中的任一者，
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
L1为一键、-C(＝O)-、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；
L2为经取代或未经取代的C1-50烃链，视情况其中所述烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；及
Z为C或N；U为O、S或CH；
K为CH或N；Q为CH或N；其中K及Q不同时为N；
R”'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧基及卤素；k为0、1、2或3；
R'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R”在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、卤基、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基及C3-6杂环烷基；n为0、1或2；
J为CR6或N；X为CR6或N；Y为CR6或N；其中J、X及Y中的至少一者为N，但J及Y不同时为N，X及Y不同时为N；
R6独立地选自由以下组成的群：H、NH2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基视情况经C1-3烷基、C3-6环烷基及/或卤基中的1至3者取代；
在式I中，L3为键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式II中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式III中，V为N，其中Z及U不同时为杂原子；
在式IV中，L3为键、-NR-、-O-或-S-，其中R为氢、视情况经取代的酰基、视情况经取代的烷基或氮保护基；R3'为H或C1-6烷基；Y1为CH2或V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；
在式V中，R2'在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及NH2；m6为0、1、2、3或4；Y1为CH2或V为N或NH；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子；
在式VI中，V为N；T为CH或N；其中U、Z、V及T中的至多两者含有杂原子。
12.根据权利要求11的方法或用途，其中L2为视情况经取代的C1-45烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2为经取代或未经取代的C5-40烃链；
较佳地，L2为经取代或未经取代的C1-30、C1-24或C1-20烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-NRa1-、-S-或环状部分置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2为未经取代的C1-26、C5-26、C5-20、C5-15、C15-20或C20-25烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-或-NRa1-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基。
13.根据权利要求11的方法或用途，其中L2为视情况经取代的C1-30烃链，其中烃链的一或多个链原子独立地经-O-或-NRa1-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经-C(＝O)-、-O-、-S-、-NRa1-、-N＝或＝N-置换，其中Ra1独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；较佳经-O-置换。
14.根据权利要求11的方法或用途，其中L2是选自由以下组成的群：经取代或未经取代的伸碳环基、经取代或未经取代的伸杂环基、经取代或未经取代的伸芳基、经取代或未经取代的伸杂芳基、或经取代或未经取代的伸杂烷基，及其组合；
较佳地，L2是选自由以下组成的群：经取代及未经取代的伸烷基、经取代及未经取代的伸烯基、经取代及未经取代的伸炔基、经取代及未经取代的伸杂烷基、经取代及未经取代的伸杂烯基、经取代及未经取代的伸杂炔基、经取代及未经取代的伸杂环基、经取代及未经取代的伸碳环基、经取代及未经取代的伸芳基、经取代及未经取代的伸杂芳基，及其组合。
15.根据权利要求14的方法或用途，其中所述伸碳环基或所述伸杂环基为
16.根据权利要求14的方法或用途，其中L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的C1-6伸烷基、经取代或未经取代的C2-6伸烯基、经取代或未经取代的C2-6伸炔基、经取代或未经取代的杂C1-6伸烷基、经取代或未经取代的杂C2-6伸烯基、经取代或未经取代的杂C2-6伸炔基、经取代或未经取代的C3-6伸碳环基、经取代或未经取代的3至6员伸杂环基、经取代或未经取代的伸苯基及经取代或未经取代的5至6员伸杂芳基。
17.根据权利要求14的方法或用途，其中L2包含至少一个选自由以下组成的群的实例：经取代或未经取代的亚甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、-(CH2)2-O(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)4-、-(CH2)4O-、-O(CH2)5-、-(CH2)5O-、-O(CH2)6-、-O(CH2)6O-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-及-C(＝O)NH-。
18.根据权利要求14的方法或用途，其中L2的烃链的至少一个链原子独立地经具有1至3个选自由氮及氧组成的群的环杂原子的6员杂环基置换；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经哌啶、哌或味啉置换；
较佳地，L2的烃链的至少一个链原子独立地经视情况经取代的苯基置换。
19.根据权利要求14的方法或用途，其中L2为未经取代的烃链，视情况其中烃链的一或多个链原子独立地经-NRa1-置换，且Ra1的各实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基或氮保护基；或视情况Ra1的两个实例与其插入原子一起形成经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基环。
20.根据权利要求19的方法或用途，其中Ra1的至少一个实例为氢、经取代或未经取代的C1-6烷基(例如，经取代或未经取代的甲基或乙基)或氮保护基(例如，苯甲基、碳酸三级丁酯、胺基甲酸苯甲酯、碳酸9-茀基甲酯、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺)。
21.根据权利要求11的方法或用途，其中L2为其中g为1、2、3、4、5或6。
22.根据权利要求11的方法或用途，其中L2包括部分-O-、-NHC(＝O)-或-NH-。
23.根据权利要求11的方法或用途，其中L2是选自由以下组成的群：
其中各g独立地为1、2、3、4、5或6；f为1、2、3、4、5或6，且h为1、2、3、4、5或6。
24.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式I化合物具有式I-1；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
25.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式II化合物具有式II-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
26.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式III化合物具有式III-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
27.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式IV化合物具有式IV-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
28.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式V化合物具有式V-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
29.根据权利要求11的方法或用途，其中所述式VI化合物具有式VI-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
30.根据权利要求24的方法或用途，其中所述式I-1化合物具有式1、5、6、8、10或13；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
各A独立地为O、NH、
m2为1、2、3、4、5、6或7；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2或3；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
31.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式1，且其中R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基；及/或R”'为H、OH或卤素；及/或R1'为O、NH、及/或，A为O、NH、/>及/或，m2为2、3、4或6；及/或R3'为H或C1-3烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
32.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式5，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或各A独立地为O、NH、及/或，m4为0、1、2或3；及/或，m5为0、1、2或3；及/或，m3为1、2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH或/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
33.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式6，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或各A独立地为O、NH或及/或，m2为1、2、3、4、5、6或7；及/或，R1'为O、NH或及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0或1；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
34.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式8，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m2为1、2、3或4；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，k为0或1；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1或2；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0、1或2；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
35.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式10，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m5为0或1；及/或，m4为0或1；及/或，m3为1、2、3、4或5；及/或R1'为O、NH、/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，k为0或1；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0或1；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，n为0或1；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
36.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式13，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m2为1、2、3或4；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
37.根据权利要求30的方法或用途，其中所述式1化合物具有式1-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
38.根据权利要求30的方法或用途，其中所述式5化合物具有式5-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
39.根据权利要求30的方法或用途，其中所述式6化合物具有式6-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
40.根据权利要求37的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m2为1、2、3、4、5、6及7；R1'为O、NH、/>R'为H、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、F、Cl、OH、NH2、C1-3烷氧基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基或环丙胺基。
41.根据权利要求38的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m5为0或1；m4为0、1、2、3或4；m3为1、2、3、4、5或6；R1'为O、NH、R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C3-5杂环烷基。
42.根据权利要求39的方法或用途，其中R3'为H或C1-3烷基；A为O、NH、m2为1、2、3、4、5、6或7；R1'为O、NH、/>R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基。
43.根据权利要求30的方法或用途，其中所述化合物具有式1、5、6、8、10或13，且其中K为CH且Q为N，或K为N且Q为CH，或K及Q的两者均为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
44.根据权利要求25的方法或用途，其中所述化合物具有式3；
其中R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
45.根据权利要求44的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；及/或，m6为0、1、2或3；及/或，R1'为O或NH；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基；及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素。
46.根据权利要求44的方法或用途，其中Z为C且U为O或S；或Z为N且U为CH；
及/或，K为CH且Q为N，或K为N且Q为CH，或K及Q的两者均为CH。
47.根据权利要求44的方法或用途，其中所述化合物具有式3-1：
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
48.根据权利要求47的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；m6为0、1、2或3；R1'为O、NH、R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基。
49.根据权利要求26的方法或用途，其中所述化合物具有式15；
/>
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
50.根据权利要求49的方法或用途，其中m2为1、2、3、4、5、6或7；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C1-3烷胺基。
51.根据权利要求27的方法或用途，其中所述化合物具有式2、7、9、11、12或14；
/>
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药；
其中
各A独立地为O、NH、
m2为2、3、4、5或6；
m3为1、2、3、4、5或6；
m4为0、1、2、3或4；
m5为0、1、2或3；且
R1'为O、NH、
52.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式2，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
53.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式7，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
54.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式9，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
55.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式11，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或A为O、NH、及/或，m2为2、3、4、5或6；及/或，R1'为O、NH、及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；及/或，m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
56.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式12，且其中R3'为H或C1-3烷基；各A独立地为O、NH、m3为1、2、3、4、5或6；m4为0或1、2或3；m5为0或1、2或3；R1'为O、NH、/>R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
57.根据权利要求51的方法或用途，其中所述化合物具有式14，且其中R3'为H或C1-3烷基；及/或，各A独立地为O、NH、及/或，m3为1、2、3、4、5或6；及/或，m4为0、1、2、3或4；及/或，m5为0或1、2或3；及/或，R1'为O、NH、/>及/或，R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3烷胺基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基或C3-5杂环烷基；及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
58.根据权利要求28的方法或用途，其中所述化合物具有式4；
其中R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
59.根据权利要求58的方法或用途，其中R2'为H、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或NH2；及/或，m6为0、1、2或3；及/或，R1'为O、NH、及/>及/或，R'为H、卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3烷氧基；R”为H、卤基、OH、NH2、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷胺基及C1-3烷胺基；及/或，R”'为H、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷胺基、C1-3烷氧基或卤素。
60.根据权利要求58的方法或用途，其中所述化合物具有式4-1；
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
61.根据权利要求29的方法或用途，其中所述化合物具有式16或17；
其中m2为1、2、3、4、5、6或7；且R1'为O、NH、
或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
62.根据权利要求61的方法或用途，其中所述化合物具有式16，且其中Z为C，U为O或S且T为CH；或Z为N，U为CH且T为CH；Z为C，T为N且U为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
63.根据权利要求61的方法或用途，其中所述化合物具有式17，且其中Z为C，U为O或S且T为CH；或，Z为N，U为CH且T为CH；Z为C，T为N且U为CH；或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
64.根据权利要求1至7中任一项的方法或用途，其中所述化合物是选自表2中所列出的化合物，或其医药学上可接受的盐、镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、外消旋物、溶剂合物、代谢前驱物或前驱药。
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