CN117358326A - 送液方法、流路设备以及送液装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种送液方法、流路设备以及送液装置，在流路中进行化学反应时，能够对溶液施加抑制气泡所需的压力，不需要先送液体，也能够应对往复送液。一种从导入到流路设备的溶液中除去气泡的送液方法，所述方法具备：配置工序，相对于所述第二腔室，在与所述流路相反侧的第一位置配置溶液；送液工序，对溶液进行加压送液，以使所述溶液在第二腔室中朝向所述流路移动；以及流路导入工序，从所述第二腔室向所述流路加压导入溶液。

Description

送液方法、流路设备以及送液装置
技术领域
本发明涉及送液方法、流路设备以及送液装置。
背景技术
近年来，在形成于小基板(流路设备)的流路中进行核酸扩增、基因检测这样的化学反应的技术正在发展。通过将流路设备设置在加热器上等方法将流路设定为最适于化学反应的温度，将化学反应用的溶液输送至流路，由此在流路内实现化学反应。作为在流路内实施化学反应的例子，有基于PCR(Polymerase Chain Reaction：聚合酶链式反应)法的核酸扩增、基于微阵列法的基因检测。
在基于PCR的核酸扩增中，通常在加热块中设置装有反应溶液的微型管，使加热块的温度变化而反复进行DNA的变性、退火、伸长的步骤(热循环)，从而扩增目标DNA。此时，不是溶液的加热冷却，而是加热块的加热冷却时间成为限速，反应通常有1小时左右。另一方面，有在设定为PCR所需温度的多个加热器上设置流路，通过使溶液在该流路内往复来实施PCR的方法。已知由于流路始终被设定为期望的温度，因此仅通过溶液的加热冷却就能够实现热循环，在不足10分钟时即完成PCR。
另外，在基于微阵列的基因检测中，将与靶物质发生化学反应的特定分子(探针)固定在基板上，检测靶物质。通常，在相对于固定有探针的面积较宽的基板上流过包含靶分子的溶液，因此靶物质与探针接触的频率低，基因检测要花费数小时～数十小时。另一方面，已知有如下方法：通过在狭窄的流路中固定探针并使含有靶物质的溶液在其中流动，从而靶物质与探针的接触频率提高，基因检测仅在数分钟内完成。
作为在流路中进行化学反应的其他优点，有试剂使用量的减少。与基板等相比，化学反应在微小的空间中进行，因此能够减少所使用的试剂液量。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-85998号公报
专利文献2：美国专利申请公开第2007/0087353号说明书
发明内容
发明所要解决的课题
如果在为了进行化学反应而在流路中充满反应溶液时在流路内存在气泡，则除了妨碍送液以外，化学反应效率的降低也会成为问题。例如在流路中通过PCR进行核酸扩增时，若在流路内存在气泡，则有时气泡会堵塞流路，妨碍用于热循环的送液；气泡使核酸扩增酶失活，反应效率降低。
作为除去流路内的气泡的方法，在专利文献1中公开了对流路内的溶液进行加压的方法。通过使施加于溶液的压力变大，气体在溶液中的溶解度上升，气泡内的空气会溶解于溶液中，由此气泡被除去。在该文献中，在进行化学反应的主流路的下游连结副流路，提高了主流路内部的溶液压力。
但是，在该文献中，加压状态下的送液限于一个方向。例如在流路中进行微阵列那样的基因检测时，从为了提高靶物质与探针的化学反应效率等目的出发，无法适用于期望往复送液的情况。另外，在该文献所记载的方法中，在试样溶液的体积小于流路的体积的情况下，为了保持试样溶液的压力，需要先送液体。认为先送液体会引起探针的解离等，对化学反应造成影响。
因此，本发明的目的在于提供一种送液方法、流路设备和送液装置，在流路中进行化学反应时，能够对溶液施加抑制气泡所需的压力，不需要先送液体，也能够应对往复送液。
用于解决课题的方法
本发明的送液方法的一例是从导入到流路设备的溶液中除去气泡的送液方法，其中，上述流路设备具备：体积v的流路、与上述流路的第一侧连接的体积V1的第一腔室、以及与上述流路的不同于上述第一侧的第二侧连接的体积V2的第二腔室，V1、V2和v满足式(1)，
[数1]
其中，
[数2]
α是在第二腔室的温度时气体在上述溶液中的溶解度，β是在上述流路的温度时上述气体在上述溶液中的溶解度，P0是上述流路设备的周边环境的压力，ΔP是气泡内压力上升值，ΔP＝4σ/d，σ是上述溶液的表面张力，d是上述流路的直径；
上述方法具备：
配置工序，相对于上述第二腔室，在与上述流路相反侧的第一位置配置溶液；
送液工序，对溶液进行加压送液，以使上述溶液在第二腔室中朝向上述流路移动；以及
流路导入工序，从上述第二腔室向上述流路加压导入溶液。
本发明的流路设备的一例为导入溶液并进行加压的流路设备，上述流路设备具备：体积v的流路、与上述流路的第一侧连接的体积V1的第一腔室、以及与上述流路的不同于上述第一侧的第二侧连接的体积V2的第二腔室，V1、V2以及v满足式(1)，
[数3]
其中，
[数4]
α是在第二腔室的温度时气体在上述溶液中的溶解度，β是在上述流路的温度时上述气体在上述溶液中的溶解度，P0是上述流路设备的周边环境的压力，ΔP是气泡内压力上升值，ΔP＝4σ/d，σ是上述溶液的表面张力，d是上述流路的直径。
本发明的送液装置的一例是用于在上述流路设备内输送上述溶液的送液装置，上述送液装置具备与上述溶液导入部连接的加压单元，上述加压单元通过经由上述溶液导入部施加压力来输送上述溶液。
发明效果
根据本发明的送液方法、流路设备和送液装置，在流路中进行化学反应时，能够对溶液施加抑制气泡所需的压力。因此，由气泡引起的送液阻碍、化学反应效率的降低得到改善，能够更稳定地或效率良好地在流路内实施化学反应。
另外，根据本发明的送液方法、流路设备和送液装置，能够抑制流路内的气泡，并且能够往复送液。进一步，即使在溶液量比流路的体积小的情况下，也不需要先送溶液，并且能够抑制气泡。
上述以外的课题、构成以及效果通过以下的实施例的说明而变得明确。
附图说明
图1是实施例1的装置构成图。
图2是实施例1的装置截面图。
图3是实施例1的作业流程。
图4是图3的步骤(a)中的流路设备的示意图。
图5是图3的步骤(d)中的流路设备的示意图。
图6是实施例2的装置构成图。
图7是实施例2以及变形例的装置截面图。
图8是实施例2的作业流程。
图9是图8的步骤(b)中的流路设备的示意图。
图10是图8的步骤(f)中的流路设备的示意图。
图11是实施例3的装置构成图。
图12是实施例3的装置截面图。
图13是实施例3的作业流程。
图14是实施例4的装置构成图。
图15是表示腔室体积比与气泡产生概率的关系的图表。
符号说明
101…流路设备，102…基板，103…流路，104…第一腔室，105…第二腔室，106…溶液导入部，107…加减压装置(加压单元)，108…管，109…密封材料，110…溶液，120…探针，121…珠，201…阀，202…加减压装置连接部，203…阀，301…第一外部热源(加热机构)，302…第二外部热源(加热机构)，303…设备保持部，304…第一温度区域，305…第二温度区域，401…送液装置，402…罩，403…外部热源(加热机构)，404…温度控制部，405…传感器，406…信号检测部。
具体实施方式
以下，根据附图对本发明的实施例进行说明。
[实施例1]
以下，对本发明的实施例1所涉及的流路设备进行说明。该流路设备用于实施基于PCR的核酸扩增、基于微阵列法等的基因检测，特别是构成为导入溶液并为了使导入的溶液移动而进行加压。
图1表示流路设备101的俯视图，图2表示沿着图1的A-A线的截面图。流路设备101具备基板102和密封材料109。
基板102优选由对温度变化和压力变化稳定、不易被化学反应中使用的溶液侵蚀、成型性良好的材质形成。作为这样的材质，例如优选环烯烃聚合物(COP)、聚碳酸酯(PC)、丙烯酸树脂(PMMA)。
基板102具备流路103、第一腔室104、第二腔室105、溶液导入部106。第一腔室104与流路103的单侧(第一侧)连接。第二腔室105与流路103的另一侧(与第一侧不同的第二侧)连接。
溶液导入部106在基板102上被加工为贯通孔。溶液导入部106在流路设备101的上表面(例如压接有密封材料109的面的相反侧的表面)开口。流路103、第一腔室104、第二腔室105通过对基板102进行切削加工并利用密封材料109进行密封而形成。
溶液导入部106相对于第二腔室105设置在与流路103相反的一侧。通过在该位置设置溶液导入部106，容易不与流路103干涉地向第二腔室105导入溶液。
流路103不限于图1以及图2所示的直线形，例如也可以是蜿蜒状。在图1的例子中，流路103分支为多条(3条)，但也可以是没有分支的1条流路。通过使流路103分支为多个，能够不增大流路103的每1条的截面积而增大流量。流路103的截面形状可以任意设计，例如可以是正方形、长方形或圆形。
也可以在流路103中固定有与特定的靶物质发生化学反应的特定分子(探针120)。作为靶物质的例子，例如可举出核酸、抗原、抗体、肽。
可以在流路103内配置1个以上的珠121，例如也可以在流路103内填充多个珠121。在珠121上，例如在其表面固定有与特定的靶物质发生化学反应的特定分子(探针)。
通过使用探针120和/或珠121，能够检测特定的靶物质。另外，也可以省略探针120和/或珠121。
第一腔室104在图1以及图2所示的例子中为长方体形状，但也可以是其他形状，例如也可以是圆柱形状。另外，第一腔室104也可以设为图1以及图2所示的第二腔室105那样的流路形状。
第二腔室105在图1以及图2所示的例子中为流路形状，但也可以是其他形状。例如，可以是图1和图2所示的第一腔室104那样的长方体形状，也可以是圆柱形状。
“流路形状”的定义可以由本领域技术人员适当决定，例如可以说是具有规定的轴向并且在包含轴向两端的整体中不具有截面形状沿着轴向不连续地变化的部分(高低差部分)的形状。“轴向”不需要是直线方向，也可以如图1的第二腔室105那样包含曲线部分。轴向可以称为长度方向，也可以称为溶液移动的方向。换言之，流路形状可以说是截面形状不根据轴向位置而变化或者截面形状仅连续地变化那样的形状。根据这样的形状，由于不存在截面形状不连续地变化的部分(高低差部分)，因此溶液不会滞留在这样的部分，能够进行更适当的送液。
密封材料109具备与基板102密合的功能。密封材料109的与基板102密合的面可以具备粘着性，也可以是压敏性。密封材料109优选为聚烯烃(PO)制、聚丙烯(PP)制、其他树脂制的厚度0.1mm左右的膜。
与流路设备101相关联地配置加减压装置107。加减压装置107经由管108而与流路设备101的溶液导入部106连接。加减压装置107是加压单元的例子，通过加压和/或减压使流路设备101内的溶液移动。这样，加减压装置107作为送液控制机构发挥功能。加减压装置107例如能够使用注射泵、隔膜泵、微型鼓风机等。
将流路103的体积设为v，将第一腔室104的体积设为V1，将第二腔室105的体积设为V2。V1、V2和v设计为满足式(1)。
[数5]
其中，
[数6]
α是在第二腔室105的温度时气体在溶液中的溶解度。α的值根据导入到流路设备101的溶液的组成和溶解于溶液的气体的组成而变化。作为一例，α是室温下的值。另外，作为一例，α是空气在溶液中的溶解度。
β是在流路103的温度时气体在溶液中的溶解度。即，在第二腔室105的温度与流路103的温度不同的情况下，存在α≠β的可能性。
P0是流路设备101的周边环境的压力，在典型的室内环境中成为大气压。
ΔP是气泡内压力上升值，ΔP＝4σ/d。σ是溶液的表面张力，d是流路103的直径。需说明的是，d是设想流路103的截面为圆形时的值，但在流路103的截面不是圆形的情况下，本领域技术人员能够基于公知技术等，根据其形状适当地决定d的值。例如也可以设为面积与流路103的截面相等的圆板的直径。
图3表示从向溶液导入部106的溶液导入到加压下的流路的往复送液的动作流程。该动作流程表示从导入到流路设备101的溶液中除去气泡的送液方法。以下，按照图3对各动作步骤进行说明。
首先，从溶液导入部106导入用于流路中的化学反应的溶液(图3(a))。由与溶液导入部106连接的第二腔室105、流路103、第一腔室104构成的空间在溶液导入部106以外被密闭，因此在该步骤中溶液停留在溶液导入部106附近。
图4表示该时刻的溶液110的位置。将该位置设为第一位置。即，本实施例的送液方法可以具备相对于第二腔室105在与流路103相反侧的第一位置配置溶液110的工序(配置工序)。在一个例子中，该第一位置不包含于第二腔室105。即，在溶液110位于该第一位置的状态下，第二腔室105的体积V2不包含溶液110的任何部分，或者实质上不包含溶液110。
接着，经由管108将加减压装置107与溶液导入部106连接(图3(b))。接着，通过加减压装置107开始流路设备101的加压(图3(c))。通过加压，溶液在第二腔室105中移动，不久溶液在第二腔室105内到达流路103的跟前(图3(d))。这样，本实施例的送液方法具备利用与第二腔室105连接的加减压装置107对溶液进行加压送液以使溶液在第二腔室105中朝向流路103移动的工序(送液工序)。
图5表示步骤(d)结束时刻的溶液110的位置。在该时刻，溶液为了除去流路103内的气泡而被加压至充分的压力(关于压力的计算后述)。
接着，为了将溶液导入至流路103并进行化学反应，利用加减压装置107对流路设备101进一步加压(图3(e))。由此，溶液从第二腔室105向流路103移动，并被导入至流路103(图3(f))。这样，本实施例的送液方法具备从第二腔室105向流路103加压导入溶液的工序(流路导入工序)。
在向流路103导入溶液时，或者在向流路103导入溶液后，有时会在流路103内产生气泡，但对溶液施加了用于加压除去气泡的充分的压力，在流路103内产生的气泡不久就会消失。
接着，溶液的一部分或全部通过流路103，流入第一腔室104(图3(g))。之后，为了使溶液往复而将加减压装置107切换为减压(图3(h))。由此，溶液通过流路103向第二腔室105移动(图3(i))。溶液的一部分或全部通过流路103时，溶液的1次往复送液完成。在对溶液进行多次往复送液的情况下，反复进行图3(e)～图3(i)的工序。
需要说明的是，溶液也可以不往复送液，而是向一个方向输送。在该情况下，在第一腔室104设置用于将溶液向流路设备101的外部排出的阀是有益的。在实施送液直至图3(g)的工序之后，切换设置于第一腔室104的阀而将第一腔室104向外部开放，将溶液向第一腔室104外排出，由此实现单向送液。
接着，对在满足式(1)的情况下在送液中对溶液施加抑制气泡所需的压力的理由进行说明。
当溶液移动到从室温或第二腔室105的温度为了化学反应而设定为更高的温度的流路103时，气体在溶液中的溶解度下降，被赶出到溶液外的气体就成为气泡。在本实施例中，通过加压将这样产生的气泡内的气体溶解在溶液中，从而抑制气泡。
在溶液被导入至流路103之前，气体溶解至饱和浓度。通过将溶液导入至流路103，从而溶解度降低，因此饱和浓度也降低。如果超过饱和浓度的量的气体不向溶液外排出，则溶液内的气体压比为α/β。因此，若将溶液刚被导入至流路设备101之后(图3(a))的压力设为初始压力P0，则在溶液即将被导入至流路之前(图3(d))，若对溶液施加超过(α/β)·P0的压力，则不会因温度上升而在溶液内产生气泡。
另外，由于这种流路设备通常在大气压下使用，因此P0为大气压。另一方面，在由于某些理由而在压力腔室内使用流路设备的情况下，压力腔室内的压力成为P0。
但是，由于实际上具有通过气液界面的表面张力而对气泡内部的气体进行加压的效果，因此从外部施加的压力也可以相应地降低。关于该气泡的内部压力上升量，已知将σ设为溶液的表面张力，将d设为气泡的直径，能够计算ΔP＝4σ/d。因此，如果对溶液施加(α/β)·P0-ΔP的压力，则能够除去气泡。d的值可以根据想要除去的气泡的大小适当决定。
因此，实际上，在溶液即将被导入流路之前(图3(d))，如果溶液受到(α/β)·P0-ΔP的压力，则能够在溶液的送液期间始终施加抑制气泡所需的压力。
需要说明的是，d也可以是流路的直径。气泡通过微小的气泡核生长而形成。本实施例的目的在于，在气泡直径越超过流路直径则越大地生长之前抑制气泡，设想气泡直径为流路直径以下。气泡直径越大，内部压力上升量(ΔP)越小，抑制气泡所需的压力越大，因此只要设想气泡直径与流路直径相等的情况来规定施加压力即可。
在此，送液充分缓慢地进行，溶液的加压为等温过程。根据波义耳定律，在溶液即将被导入至流路103之前(图3(d))对溶液施加的压力P3d如下。
[数7]
P0(V1+v+V2)＝P3d(V1+v)
如果该P3d为之前的(α/β)·P0-ΔP以上的值，则不会引起因温度上升而导致的气体放出(气泡产生)。即，条件式变为P3d≥(α/β)·P0-ΔP。整理以上的2式，在满足如下条件时，能够抑制流路103内的气泡。
[数8]
需要说明的是，作为具备腔室的流路设备，公开有专利文献2。在该文献中，示出了利用设置于流路一端的腔室，在往复送液时利用在腔室内被压缩的空气的方法。但是，该文献所记载的设备具备与流路单侧连接的空气腔室(与第一腔室104对应)，但不具备与流路的相反侧的端部连接的腔室(与第二腔室105对应)。即，与V2对应的体积和与V1和v对应的体积相比极小，不满足式(1)，因此无法抑制流路中的气泡。
至此，对由伴随着将流路设定为更高温度的溶解度降低而产生的气泡抑制进行了说明。但是，能够抑制的气泡的产生方式不限于此。
例如在向流路导入溶液时，存在因流路的拐角等而产生未充满溶液的部分从而产生气泡的情况。即使是这样产生的气泡，也能够通过利用加压使气体溶解于溶液中来去除气泡。以下，对该情况下所需的压力进行说明。
将向流路103导入溶液时产生的气泡的总体积设为Vb，将溶液的体积设为Vs。在溶液被导入至流路103之前，气体溶解至饱和浓度。
在该情况下，除了在溶液被导入至流路103之前溶解于溶液中的气体αVs以外，还需要使体积Vb的气体溶解于溶液中。此时所需的压力相对于初始压力P0如下所示。
[数9]
如上所述，在考虑气泡内压力上升效果时，如果在溶液即将被导入至流路103之前(图3(d))，将如下所示的压力施加于溶液，则能够抑制气泡。
[数10]
与之前同样地考虑，在溶液即将被导入至流路103之前(图3(d))对溶液施加的压力P3d′为：
[数11]
P0(V1+v+V2)＝P3d′(V1+v)
如果该P3d′为如下所示的压力以上的值，则能够抑制气泡。
[数12]
即，
[数13]
若对其进行整理，则在满足如下式时，能够抑制流路内的气泡。
[数14]
在此，将气泡相对于溶液的体积比设为R＝Vb/Vs。在使用流路的化学反应中，若R≥0.05，则由气泡引起的送液阻碍、化学反应效率降低成为问题。因此，作为阈值，设为R＝0.05，通过设计流路103、第一腔室104以及第二腔室105的体积，使得满足如下的式子，能够除去引起上述那样的问题的气泡。
[数15]
这样，本实施例对于抑制在溶液导入时产生的气泡也是有效的。
[实施例2]
以下，对本发明的实施例2进行说明。需要说明的是，对于与实施例1共通的部分，有时省略说明。
图6表示流路设备101的俯视图，图7(a)表示沿着图6的A-A线的截面图。本实施例在相对于图1所示的构成设置有能够向大气开放的阀201这一点上与实施例1不同。阀201针对第一腔室104设置在与流路103相反的一侧。另外，本实施例在溶液导入部106设置于第二腔室105与流路103的第二侧(即，与连接第一腔室104的第一侧不同的一侧)的连接部分这一点上与实施例1不同。
在本实施例中，溶液导入部106可以是流路103的一部分，也可以是第二腔室105的一部分。即，在溶液导入部106具有不能忽视的体积的情况下，该体积可以构成为包含在流路103的体积v中，也可以构成为包含在第二腔室105的体积V2中。
在图6中，流路103未分支，但流路103也可以与图1同样地分支。另外，虽然省略了探针120和珠121的图示，但也可以具备它们中的任一方或者双方。
阀201例如是开闭阀。如图6和图7所示，阀201可以是能够设置在流路内的微型阀。或者，阀201例如也可以是方向切换阀，也可以在第一腔室104连接管，对该管设置方向切换阀。
图8表示从向溶液导入部的溶液导入到加压下的流路往复送液的动作流程。以下，按照图8对各动作步骤进行说明。
在本实施例中，将阀201从大气开放的状态开始操作(图8(a))。首先，将流路103中的化学反应所使用的溶液在溶液导入部106中导入至流路设备101(图8(b))。图9表示该时刻的溶液110的位置。
在溶液导入后，为了防止溶液的污染，用密封材料109密封溶液导入部106的开口部(图8(c))。通过该操作，在之后对溶液进行加压送液时，还能够得到保持流路设备101内的气密性的作用。
接着，通过加减压装置107对流路设备101进行减压(图8(d))。通过减压，溶液在第二腔室105的内部朝向加减压装置连接部202移动(图8(e))。不久，溶液的全部量或几乎全部量通过第二腔室105，在到达加减压装置连接部202的时刻停止减压(图8(f))。图10示意性地示出该时刻的溶液110的位置。
需要说明的是，在图9和图10中，也与图6同样地流路103未分支，但流路103也可以与图1同样地分支。另外，虽然省略了探针120和珠121的图示，但也可以具备它们中的任一方或者双方。
在图8(f)的时刻，打开阀201，从而流路103、第一腔室104、第二腔室105、溶液导入部106内部的压力被保持为与周边环境的压力(例如大气压)相同。
图10所示的溶液110的位置是与图4所示的溶液110的位置同样的第一位置。这样，本实施例的送液方法可以包括：在打开阀201的状态下，使溶液从溶液导入部106朝向第一位置移动的工序；以及之后，相对于第二腔室105，在与流路103相反的一侧的第一位置配置溶液110的工序(配置工序)。
接着，关闭阀201，确保流路设备101的气密性(图8(g))。之后，通过加减压装置107开始流路设备101的加压(图8(h))。通过加压，溶液在第二腔室105中移动，不久溶液在第二腔室105内到达流路103的跟前(图8(i))。此时，溶液为了除去流路103内的气泡而被加压至充分的压力。
接着，为了将溶液导入至流路103并进行化学反应，利用加减压装置107对流路设备101进一步加压。由此，溶液从第二腔室105向流路103移动，被导入至流路103(图8(j))。
在向流路103导入溶液时，或者在向流路103导入溶液后，有时会在流路103内产生气泡，但会对溶液施加用于加压除去气泡的充分压力，在流路103内产生的气泡不久会消失。
接着，溶液的一部分或全部通过流路103，流入第一腔室104(图8(k))。之后，为了使溶液往复而将加减压装置107切换为减压(图8(l))。由此，溶液通过流路103而向第二腔室105移动(图8(m))。溶液的一部分或全部通过流路103时，溶液的1次往复送液完成。在对溶液进行多次往复送液的情况下，重复图8(h)～图8(m)的工序。
需要说明的是，如实施例1中所记载，送液也可以不是往复而是一个方向。在沿一个方向送液的情况下，只要打开阀201将溶液排出到第一腔室104外即可。
这样，在实施例2中，也与实施例1同样地，能够抑制气泡的产生。另外，设置溶液导入部106的位置的自由度变得更大。
图7(b)表示实施例2的变形例的流路设备101的截面图。图7(b)是与图7(a)对应的截面图。在本变形例中，流路设备101在溶液导入部106具备阀203。
代替图8(c)的操作，即利用密封材料109密封溶液导入部106的开口部的操作，而进行利用阀203关闭溶液导入部106的开口部的操作。如此，能够多次开闭溶液导入部106，操作的自由度提高。
[实施例3]
以下，对本发明的实施例3进行说明。本实施例为用于进行PCR的流路设备。需要说明的是，对于与实施例1或实施例2共通的部分，有时省略说明。
图11表示流路设备101的俯视图，图12表示图11的A-A的截面图。流路设备101包括基板102、密封材料109、第一外部热源301、第二外部热源302和设备保持部303。在第一外部热源301、第二外部热源302分别内置有热电偶和加热器，作为形成用于PCR的温度带的温度控制机构来发挥功能。设备保持部303优选使用具有耐热性且导热性低的材质。例如，优选PEEK(聚醚醚酮)、PC(聚碳酸酯)。
在图11中，也与图6等同样地流路未分支，但流路也可以与图1同样地分支。另外，虽然省略了探针120以及珠121的图示，但也可以具备它们中的任一方或者双方。
在本实施例中，流路具备多个温度区域，例如被分割为第一温度区域304和第二温度区域305。第一温度区域304与第一外部热源301接触而被加热至第一温度，第二温度区域305与第二外部热源302接触而被加热至第二温度(也可以是与第一温度不同的温度)。
这样，本实施例的流路设备101具备第一外部热源301以及第二外部热源302作为对流路进行加热的加热机构。
在本实施例中，为了PCR的高速化，采用了在2个温度区域反复进行变性和退火及伸长来进行PCR的被称为2步PCR的方式。将第一温度区域304的目标温度设为退火及伸长温度带(例如60℃)，将第二温度区域305的目标温度设为变性温度带(例如95℃)。也可以将第一温度区域304设为变性温度带，将第二温度区域305设为退火及伸长温度带。
本实施例中使用的溶液例如可以举出在含有作为扩增对象的1种或2种以上DNA的混合物中混合1种或2种以上引物、耐热性酶和4种脱氧核糖核苷三磷酸(dATP、dCTP、dGTP、dTTP)而得到的溶液。
图13表示从向溶液导入部106的溶液导入直至加压下的流路内的往复送液为止的动作流程。从溶液导入直至溶液通过第二腔室并移动到流路跟前为止的操作(图13(a)～(d))与实施例1(图3(a)～(d))同样。
之后，利用加减压装置107对流路设备101进行加压，使溶液移动到第一温度区域304(图13(e))。在第一温度区域304使溶液待机一定时间，由此进行退火及伸长反应(图13(f))。接着，利用加减压装置107对流路设备101进行减压，使溶液移动到第二温度区域305(图13(g))。使溶液在第二温度区域305待机一定时间，由此进行变性反应(图13(h))。通过将图13(e)～(h)的工序重复规定次数，从而扩增对象的DNA。
这样，由于实施例3的流路设备具备加热机构，因此在PCR中也与实施例1同样地能够抑制气泡的产生。
需要说明的是，作为实施例3的变形例，加热机构可以是单独的，另外，加热温度也可以是其他温度。特别是，如果加热机构将流路或其至少一部分加热至30℃以上，则有可能能够应用于实质上需要加热的化学反应。
[实施例4]
以下，对本发明的实施例4进行说明。本实施例涉及能够设置实施例1～3或它们的变形例中的任一个流路设备的送液装置。
作为本实施例的一例，在图14中示出设置有图1所记载的流路设备101的送液装置401。送液装置401能够用于在流路设备内对溶液进行送液。流路设备101和送液装置401构成送液装置组。
送液装置401能够与流路设备101相关联地使用。送液装置401具备加减压装置107、设备保持部303、罩402、外部热源403、温度控制部404、传感器405以及信号检测部406。
加减压装置107是加压单元的例子，经由管108而与溶液导入部106连接。加减压装置107通过经由溶液导入部106施加压力而对溶液进行送液。通过使用加减压装置107，能够实现实施例1～4中说明的气泡抑制。
罩402具有将设置于设备保持部303的流路设备101固定于规定位置的作用。罩402的材质优选使用具有耐热性且导热性低的材质，例如可以使用PC(聚碳酸酯)。
外部热源403是加热机构的例子。在外部热源403中内置有热电偶和加热器，通过温度控制部404而保持为期望的温度。
传感器405为了观察化学反应中的流路而取得信息。由传感器405获得的信号被发送到信号检测部406。作为传感器405，可以使用压力传感器、液面检测传感器或气泡检测传感器中的至少1个。例如，若使用压力传感器，则能够更适当地控制加减压装置107的加减压，若使用液面检测传感器，则能够更适当地控制溶液的位置，若使用气泡检测传感器，则能够确认流路内的气泡有无。
这样，根据实施例4的送液装置，能够在流路设备内更适当地对溶液进行送液。
[实施例5]
本实施例是实施例1的实验例，是对与抑制气泡所需的流路设备内的腔室体积比相关的式(1)进行研究的实验例。
＜实验＞
在10mm×40mm×厚度2mm的COP制的基板中央，通过切削加工制作宽度0.12mm×深度0.12mm×长度10mm的槽。在流路的一端连接体积V1的流路型的第一腔室，在另一端连接体积V2的流路型的第二腔室。在槽中填充10个直径100μm的珠，压接厚度0.1mm的PO制的密封材料，形成流路(体积v＝0.14mm3)。
使第一腔室的体积V1、第二腔室的体积V2变化，制作出腔室体积比V2/(V1+v)的值不同的多个流路设备。
考虑一般的杂交条件，以将流路加热至60℃的方式将流路设备设置在加热器上，用PC制的罩固定。在与第二腔室的流路连接的相反侧，导入25μL作为一般的杂交溶液的4×SSC-0.1％SDS溶液。经由管将注射泵与第二腔室连接。
利用注射泵对流路设备进行加压，以溶液通过第二腔室被导入至流路的方式进行送液。用数码显微镜确认送液过程中是否在流路中存在气泡，求出各个流路设备的腔室体积比时的气泡产生概率。
＜结果＞
图15表示腔室体积比与气泡产生概率的关系。腔室体积比V2/(V1+v)为约0.4以下时产生气泡，腔室体积比V2/(V1+v)超过约0.5时气泡被抑制。
接着，说明图15所示的实验结果的妥当性。在本实施例中，溶液从室温(设为20℃)被加热至作为流路的设定温度的60℃。空气在水中的溶解度在20℃时为α＝0.019cm3/cm3，在60℃时为β＝0.012cm3/cm3。另外，水的表面张力σ＝72.8mN/m，根据实施例1中记载的理由，如果气泡直径d与流路直径相等，则d＝100μm。若将这些值代入式(1)以及式(2)，则变成：
[数16]
(在图15中用虚线示出a的值的大致位置)。因此，图15所示的实验结果妥当，可知通过式(1)及式(2)所示的腔室体积比的条件，能够抑制流路内的气泡。
本实施例5是实施例1的实验例，但认为对于实施例2～4也能够得到同样的实验结果。

Claims (16)

1.一种送液方法，从导入到流路设备的溶液中除去气泡，
所述流路设备具备：
体积v的流路；
体积V1的第一腔室，其与所述流路的第一侧连接；以及
体积V2的第二腔室，其与所述流路的不同于所述第一侧的第二侧连接，
V1、V2以及v满足式(1)，
[数1]
其中，
[数2]
α是在第二腔室的温度时气体在所述溶液中的溶解度，
β是在所述流路的温度时所述气体在所述溶液中的溶解度，
P0是所述流路设备的周边环境的压力，
ΔP是气泡内压力上升值，ΔP＝4σ/d，σ是所述溶液的表面张力，d是所述流路的直径；
所述方法具备：
配置工序，相对于所述第二腔室，在与所述流路相反侧的第一位置配置溶液；
送液工序，对溶液进行加压送液，以使所述溶液在第二腔室中朝向所述流路移动；以及
流路导入工序，从所述第二腔室向所述流路加压导入溶液。
2.根据权利要求1所述的送液方法，其中，
所述流路设备具备：
溶液导入部，其设置于所述第二腔室与所述流路的所述第二侧的连接部分；以及
阀，其针对所述第一腔室设置于与所述流路相反的一侧，
所述方法在所述配置工序之前具备：
在所述溶液导入部将所述溶液导入至所述流路设备的工序；以及
在打开所述阀的状态下，使所述溶液从所述溶液导入部朝向所述第一位置移动的工序。
3.根据权利要求1所述的送液方法，进一步，V1、V2和v满足式(3)，
[数3]
其中，
[数4]
4.一种流路设备，其导入溶液并进行加压，
所述流路设备具备：
体积v的流路；
体积V1的第一腔室，其与所述流路的第一侧连接；以及
体积V2的第二腔室，其与所述流路的不同于所述第一侧的第二侧连接，
V1、V2以及v满足式(1)，
[数5]
其中，
[数6]
α是在第二腔室的温度时气体在所述溶液中的溶解度，
β是在所述流路的温度时所述气体在所述溶液中的溶解度，
P0是所述流路设备的周边环境的压力，
ΔP是气泡内压力上升值，ΔP＝4σ/d，σ是所述溶液的表面张力，d是所述流路的直径。
5.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路设备具备溶液导入部，所述溶液导入部相对于所述第二腔室而被设置在与所述流路相反的一侧。
6.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路设备具备溶液导入部，该溶液导入部设置于所述第二腔室与所述流路的所述第二侧的连接部分。
7.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路设备具备对所述流路进行加热的加热机构。
8.根据权利要求7所述的流路设备，其中，所述加热机构将所述流路加热至30℃以上。
9.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路设备具备阀，该阀针对所述第一腔室被设置于与所述流路相反的一侧。
10.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路分支为多个。
11.根据权利要求6所述的流路设备，其中，在所述溶液导入部具备阀。
12.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述第一腔室或所述第二腔室中的至少一方为流路形状。
13.根据权利要求4所述的流路设备，其中，在所述流路中固定有与特定物质发生化学反应的特定分子。
14.根据权利要求4所述的流路设备，其中，所述流路设备具备被配置在所述流路内的珠，在所述珠上固定有与特定物质发生化学反应的特定分子。
15.一种送液装置，用于在权利要求5所述的流路设备内输送所述溶液，所述送液装置具备与所述溶液导入部连接的加压单元，所述加压单元通过经由所述溶液导入部施加压力来输送所述溶液。
16.根据权利要求15所述的送液装置，其中，所述送液装置具备压力传感器、液面检测传感器或气泡检测传感器中的至少1个。
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