CN117343039A - 一种索非布韦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种索非布韦中间体的合成方法，其合成路线为
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体领域为一种索非布韦中间体的合成方法。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，同时索非布韦也是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物。其用于治疗慢性丙型肝炎，特别是适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。
是制备索非布韦药物的重要中间体，专利WO2014100505中公开了该化合物的制备方法，其合成路线如下：
在该合成路线中，化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生反应制备而成，这也是目前现有技术中普遍采用的合成方法，通过经典的Wittig反应制备化合物I。但是，该方法合成的化合物I的收率仅为79％，反应收率较低；同时，在该反应中需要低温条件，这就使得工业化制备的合成成本进一步提高。
发明内容
针对现有技术中存在的反应条件苛刻、收率低、成本高等影响索非布韦中间体大规模生产的问题，本发明提供了一种索非布韦中间体的合成方法。
具体的，本发明提供如下技术方案：
一种索非布韦中间体的合成方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)在镁或锌以及催化剂碘的存在下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物IV；
(2)采用亚硫酰氯对化合物IV进行脱水反应，得到化合物I。
其中，步骤(1)的具体方法为，在氩气气氛下，将镁屑或锌粉、碘和溶剂搅拌混合；再加入化合物III溶液，搅拌混合物过夜；然后将化合物II溶液加入到混合物中，搅拌反应；反应结束后，使反应混合物骤冷；萃取反应混合物，冲洗合并的有机层，干燥并真空浓缩，得到化合物IV。
进一步的，步骤(1)中，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5。
进一步的，步骤(1)中，所述化合物II、镁或锌、碘的摩尔比为1：(1～2)：(0.001～0.01)。
进一步的，步骤(1)中，所述反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二乙醚、苯或甲苯中的一种或多种。
进一步的，在步骤(1)中，所述反应温度为10～40℃。
其中，步骤(2)的具体方法为，氮气保护下，将化合物IV和溶剂搅拌混合；将亚硫酰氯滴加到混合物中，然后搅拌反应；反应结束后，将反应混合物倒入冰水/HCl的混合物中，萃取反应混合物，洗涤有机层，干燥并除去溶剂，用硅胶快速色谱法纯化残留物，得到化合物I。
进一步的，步骤(2)中，所述化合物IV与亚硫酰氯的摩尔比为1：3～10。
进一步的，步骤(2)中，所述反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种。
进一步的，步骤(2)中，所述反应温度为10～60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的合成方法反应条件温和，不需要进行低温反应，对设备要求不高；并且制备工艺简单，目标化合物收率和纯度高，生产成本较低，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1化合物IV的合成
在氩气气氛下，向反应容器中加入镁屑(2.6g，107.5mmol)、碘(58mg，0.23mmol)和50mL四氢呋喃，搅拌混合。再加入化合物III(15.9g，88mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，在20℃下搅拌混合物过夜。然后将化合物II(10g，76.8mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)加入到混合物中，在20℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用饱和NH4Cl使反应混合物骤冷。用Et2O萃取反应混合物，用盐水冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物IV，收率95.3％，纯度99.2％。
实施例2化合物IV的合成
在氩气气氛下，向反应容器中加入镁屑(3.7g，152.3mmol)、碘(193mg，0.76mmol)和50mL苯，搅拌混合。再加入化合物III(14g，77.3mmol)的苯溶液(50mL)，在40℃下搅拌混合物过夜。然后将化合物II(10g，76.8mmol)的苯溶液(50mL)加入到混合物中，在40℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用饱和NH4Cl使反应混合物骤冷。用Et2O萃取反应混合物，用盐水冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物IV，收率91.7％，纯度99.3％。
实施例3化合物IV的合成
在氩气气氛下，向反应容器中加入锌粉(5.1g，78mmol)、碘(20mg，0.08mmol)和50mL乙醚，搅拌混合。再加入化合物III(20.8g，114.9mmol)的乙醚溶液(50mL)，在10℃下搅拌混合物过夜。然后将化合物II(10g，76.8mmol)的乙醚溶液(50mL)加入到混合物中，在10℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用饱和NH4Cl使反应混合物骤冷。用Et2O萃取反应混合物，用盐水冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物IV，收率88.9％，纯度99.1％。
实施例4化合物I的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物IV(5g，21.5mmol)和50mL吡啶，搅拌混合。-10℃下将亚硫酰氯(14g，118mmol)滴加到混合物中，然后升温至30℃搅拌反应。反应结束后，将反应混合物倒入冰水/1N HCl的混合物中。用乙醚萃取反应混合物，用1N HCl洗涤有机层，用MgSO4干燥有机层，在真空中除去溶剂，用硅胶快速色谱法(石油醚：乙醚，V：V＝35：1)纯化残留物，得到化合物I，收率96.7％，纯度99.5％。
实施例5化合物I的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物IV(5g，21.5mmol)和50mL苯，搅拌混合。-10℃下将亚硫酰氯(25.5g，214mmol)滴加到混合物中，然后升温至10℃搅拌反应。反应结束后，将反应混合物倒入冰水/1N HCl的混合物中。用乙醚萃取反应混合物，用1N HCl洗涤有机层，用MgSO4干燥有机层，在真空中除去溶剂，用硅胶快速色谱法(石油醚：乙醚，V：V＝35：1)纯化残留物，得到化合物I，收率93.1％，纯度99.3％。
实施例6化合物I的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物IV(5g，21.5mmol)和50mL二氯甲烷，搅拌混合。-10℃下将亚硫酰氯(7.7g，64.7mmol)滴加到混合物中，然后升温至60℃搅拌反应。反应结束后，将反应混合物倒入冰水/1N HCl的混合物中。用乙醚萃取反应混合物，用1N HCl洗涤有机层，用MgSO4干燥有机层，在真空中除去溶剂，用硅胶快速色谱法(石油醚：乙醚，V：V＝35：1)纯化残留物，得到化合物I，收率90.6％，纯度99.2％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：
包括以下步骤：
(1)在镁或锌，以及催化剂碘的存在下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物IV；
(2)采用亚硫酰氯对化合物IV进行脱水反应，得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)具体为，在氩气气氛下，将镁屑或锌粉、碘和溶剂搅拌混合；再加入化合物III溶液，搅拌混合物过夜；然后将化合物II溶液加入到混合物中，搅拌反应；反应结束后，使反应混合物骤冷；萃取反应混合物，冲洗合并的有机层，干燥并真空浓缩，得到化合物IV。
3.根据权利要求1或2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求1或2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物II、镁或锌、碘的摩尔比为1：(1～2)：(0.001～0.01)。
5.根据权利要求1或2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二乙醚、苯或甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为10～40℃。
7.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体为，在氮气保护下，将化合物IV和溶剂搅拌混合；将亚硫酰氯滴加到混合物中，然后搅拌反应；反应结束后，将反应混合物倒入冰水/HCl的混合物中，萃取反应混合物，洗涤有机层，干燥并除去溶剂，用硅胶快速色谱法纯化残留物，得到化合物I。
8.根据权利要求1或7所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物IV与亚硫酰氯的摩尔比为1：3～10。
9.根据权利要求1或7所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种。
10.根据权利要求1或7所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应温度为10～60℃。
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