CN117342964A - 一种n,n′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N,N'‑双(2,4,6‑三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，包括以下步骤：将1,3,5‑三甲氧基苯加入有机溶剂中，加入溴代试剂反应，反应完毕后，加水析晶、分离、干燥，即得2,4,6‑三甲氧基溴苯；将2,4,6‑三甲氧基溴苯加入有机溶剂中，加入氨水、碱、催化剂、配体，反应温度为90‑120℃，反应完毕后，萃取、成盐、过滤、干燥，即得2‑氨基‑1,3,5‑三甲氧基苯盐酸盐；酰胺化反应：将2‑氨基‑1,3,5‑三甲氧基苯盐酸盐加入有机溶剂中，加入碱、草酰氯，反应温度为0‑30℃，反应完毕后，过滤、浓缩、结晶、过滤、干燥，即得N,N'‑双(2,4,6‑三甲氧基苯基)草酰胺。本发明避免了硝化反应与氢化还原反应，提高了反应的安全性，避免了硝化废酸的生成，具有环境友好性；反应收率提高至66.1％。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法。
背景技术
N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺是一种铜催化剂配体，能广泛应用于chan-lam、Ullmannn等铜催化反应。
N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺一般以2,4,6-三甲氧基苯胺为原料与草酰氯反应制得，2,4,6-三甲氧基苯胺的合成有以下几条路线：
Sankaraman,S.；Haney,W.A.；Kochi,J.K.等人在Journal of the AmericanChemical Society,1987,vol.109,p.5235中公开了以1,3,5-三氯苯为原料，进行硝化反应，以18％的收率得到2,4,6-三甲氧基硝基苯；2,4,6-三甲氧基硝基苯再经氢化还原得2,4,6-三甲氧基苯胺。
Kamer,Paul C.J.；Nolte,Roeland J.M.；Drenth,Wiendelt等人在Journal oftheAmerican Chemical Society,1988,vol.110,#20,p.6818–6825上报道了1,3,5-三苯酚为原料进行硝化反应以62％的收率得到2,4,6-三羟基硝基苯，2,4,6-三羟基硝基苯与硫酸二甲酯反应以68％的收率得到2,4,6-三甲氧基硝基苯；2,4,6-三甲氧基硝基苯再经氢化还原得2,4,6-三甲氧基苯胺。
针对上述两条路线，均需要进行硝化反应，反应危险且产生大量废酸；其次还要经过氢化还原，反应成本高危险性也较高；另外两条路线收率较低原子经济性差；综上不适合工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法以解决上述技术问题。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
S1：溴代反应：将1,3,5-三甲氧基苯加入有机溶剂中，加入溴代试剂，进行溴代反应，反应温度为20-30℃，反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得2,4,6-三甲氧基溴苯。
步骤S1中，所述有机溶剂为乙酸、乙腈、丙酮中的一种。
步骤S1中，所述有机溶剂与1,3,5-三甲氧基苯的质量比为(5-10):1。
步骤S1中，所述溴代试剂为溴素、NBS中的一种。
步骤S1中，所述1,3,5-三甲氧基苯与溴代试剂的摩尔比为1:(0.9-1.1)。
S2：胺基化反应：将2,4,6-三甲氧基溴苯加入有机溶剂中，加入氨水、碱、催化剂、配体，反应温度为90-120℃；反应完毕后，萃取、成盐、过滤、干燥，即得2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐。
步骤S2中，所述催化剂为氧化铜、碘化亚铜等中的一种。
步骤S2中，所述催化剂与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为(0.1-0.2):1。
步骤S2中，所述有机溶剂为DMSO、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF中的一种。
步骤S2中，所述有机溶剂与2,4,6-三甲氧基溴苯的质量比(5-10):1。
步骤S2中，所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、L-脯氨酸、L-羟基脯氨酸。
步骤S2中，所述配体与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为(0.2-0.4):1。
步骤S2中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种。
步骤S2中，所述碱与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为3:(1.8-2.2)。
S3：酰胺化反应：将2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐加入有机溶剂中，加入碱、草酰氯，反应温度为0-30℃；反应完毕后，过滤、浓缩、结晶、过滤、干燥，即得N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺。
步骤S3中，所述有机溶剂为THF、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
步骤S3中，所述有机溶剂与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的体积比为(5-10):1。
步骤S3中，所述碱为三乙胺、吡啶、DBU、三乙烯二胺、二异丙基乙胺中的一种。
步骤S3中，所述碱与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的摩尔比为(2.5-3.5):1。
步骤S3中，所述草酰氯与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的摩尔比为(0.4-0.8):1。
本发明的有益效果：
本发明避免了硝化反应与氢化还原反应，提高了反应的安全性，避免了硝化废酸的生成，具有环境友好性；反应收率提高至66.1％，增加了原子利用率，降低了生产成本；同时优化了反应后处理过程，操作简单适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1制备的2,4,6-三甲氧基溴苯液相色谱图；
图2为实施例1制备的2,4,6-三甲氧基溴苯核磁氢谱图；
图3为实施例6制备的2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐液相色谱图；
图4为实施例6制备的2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐核磁氢谱图；
图5为实施例6制备的2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐质谱图；
图6为实施例14制备的N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺质谱图；
图7为实施例14制备的N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺液相图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
S1溴代反应实施例
实施例1
将1,3,5-三甲氧基苯(200g，1.2mol)加入乙腈(2L)中，20-30℃下分批加入NBS(第一次114g、第二次60g、第三次40g，共1.2mol，批间隔15min)，控温20-30℃反应0.5h，加水(6L)析晶，离心并用水(400mL)洗涤，50℃鼓风干燥，即得2,4,6-三甲氧基溴苯(280g，1.1mol)，收率95.3％，纯度98％。
1H NMR(DMSO；400MHz)δ6.33(s,2H),3.82(s,6H),3.80(s,3H)。
实施例2-5为与实施例1不同工艺参数下制备2,4,6-三甲氧基溴苯的实施例，其收率情况见表1所示。
表1
| 试验 | 与实施例1不同的工艺参数 | 收率/％ |
| 实施例2 | 将有机溶剂乙腈替换为等体积的乙酸 | 90.1 |
| 实施例3 | 将有机溶剂乙腈替换为等体积的丙酮 | 87.4 |
| 实施例4 | 将NBS替换为溴素，加入方式和当量不变 | 92.1 |
| 实施例5 | 加入NBS当量替换为1.05 | 93.3 |
S2氨基化反应实施例
实施例6
将2,4,6-三甲氧基溴苯(100g，0.4mol)加入DMSO(500mL)，加入氨水(40g，0.6mol)、碘化亚铜(15.2g，0.08mol)、L-脯氨酸(18.4g，0.16mol)、碳酸钾(82g，0.6mol)，闷罐90±5℃反应16h；反应完毕后，过滤，加入水(500mL)，二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相水(500mL)洗后加入4M盐酸乙酸乙酯(150mL)，抽滤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得2,4,6-三甲氧基苯胺盐酸盐(67.6g，0.31mol)，收率76％，纯度99.3％。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.42(s,3H),6.40(s,2H),3.87(s,6H),3.81(s,3H)。LC/MS:184.21(M+1)。
实施例7-13为与实施例6不同工艺参数下制备2,4,6-三甲氧基苯胺盐酸盐的实施例，其收率及纯度情况见表2所示。
表2
S3酰胺化反应实施例
实施例14
将2,4,6-三甲氧基苯胺盐酸盐(100g，0.46mol)加入THF(1L)中，加入三乙胺(147g，1.46mol)，控温0-5℃滴加草酰氯(29.2g，0.23mol)，加料完毕后，25±5℃反应2小时，过滤，THF(0.1L)洗涤固体，收集滤液，浓缩，异丙醇(200mL)打浆，过滤，50±5℃烘干，即得N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺(122g，0.20mol)，收率90％，纯度99.2％。LC/MS:443.39(M+23)。
实施例15-19为与实施例14不同工艺参数下制备N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的实施例，其收率及纯度情况见表3所示。
表3
本发明中使用的水为去离子水。
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：溴代反应：将1,3,5-三甲氧基苯加入有机溶剂中，加入溴代试剂，反应温度为20-30℃，反应完毕后，加水析晶、分离、干燥，即得2,4,6-三甲氧基溴苯；
S2：胺基化反应：胺基化反应：将2,4,6-三甲氧基溴苯加入有机溶剂中，加入氨水、碱、催化剂、配体，反应温度为90-120℃，反应完毕后，萃取、成盐、过滤、干燥，即得2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐；
S3：酰胺化反应：酰胺化反应：将2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐加入有机溶剂中，加入碱、草酰氯，反应温度为0-30℃，反应完毕后，过滤、浓缩、结晶、过滤、干燥，即得N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂为乙酸、乙腈、丙酮中的一种；所述有机溶剂与1,3,5-三甲氧基苯的质量比为(5-10):1。
3.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述溴代试剂为溴素、NBS中的一种；所述1,3,5-三甲氧基苯与溴代试剂的摩尔比为1:(0.9-1.1)。
4.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述催化剂为氧化铜、碘化亚铜等中的一种；所述催化剂与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为(0.1-0.2):1。
5.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述有机溶剂为DMSO、DMA、DMF中的一种；所述有机溶剂与2,4,6-三甲氧基溴苯的质量比(5-10):1。
6.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、L-脯氨酸、L-羟基脯氨酸；所述配体与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为(0.2-0.4):1。
7.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种；所述碱与2,4,6-三甲氧基溴苯的摩尔比为3:(1.8-2.2)。
8.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机溶剂为THF、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；所述有机溶剂与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的体积比为(5-10):1。
9.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述碱为三乙胺、吡啶、DBU、三乙烯二胺、二异丙基乙胺中的一种；所述碱与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的摩尔比为(2.5-3.5):1。
10.根据权利要求1所述的一种N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述草酰氯与2-氨基-1,3,5-三甲氧基苯盐酸盐的摩尔比为(0.4-0.8):1。
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