CN117339016B - 一种含纳米金簇的仿生复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及仿生医用材料技术领域，具体为一种含纳米金簇的仿生复合材料及其制备方法和应用。本发明在热动力学控制技术下，使用I型鼠尾胶原和纳米金簇自组装，形成与骨结构和成分相似的含纳米金簇仿生复合材料。本发明制得的含纳米金簇仿生复合材料在1064 nm红外光以不同功率辐照下可产生不同的医用治疗效果。当使用1.0 W/cm2的功率辐照时，可抑制肿瘤细胞的增殖；当使用0.5 W/cm2的功率辐照时，可促进间充质干细胞向成骨分化。本发明能够用于肿瘤和骨缺损相关疾病，使用不同光照功率抑制手术后残留肿瘤细胞的生长和增殖，以及促进骨缺损部分的骨组织再生，为临床治疗单纯肿瘤、单纯骨缺损或骨肿瘤相关疾病提供新材料。
Description
技术领域
本发明涉及仿生医用材料技术领域，特别是涉及一种仿生复合材料、制备方法和应用。
背景技术
在恶性肿瘤术后，为了消灭未清除干净的肿瘤细胞，临床上往往采用放射治疗、化学治疗以及靶向治疗等方式。虽然这些治疗方式能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散，但是存在一定的负面影响。在放射治疗和化学治疗中，杀伤肿瘤细胞的同时还会对正常细胞造成损害。另外，放射治疗和化学治疗也存在一定的毒性，长期使用可能会对组织和器官造成损伤。除了以上副作用，一些肿瘤还可能存在耐药性，对放射治疗和化学治疗不敏感。靶向治疗成本高，同时也存在类似于放射治疗和化学治疗的副作用。此外，靶向治疗具有限定性，如果肿瘤缺乏特定变异或靶点异常，可能无法提供明显的治疗效果。
临床对于骨缺损的治疗，目前常用的治疗方法是使用骨移植材料进行充填。但是这些骨移植材料大多来源于异种或异体骨，容易带来免疫反应以及感染的风险。还有一些骨移植材料来源于患者的自体骨，取材过程可能引起创伤或并发症。
涉及到骨肿瘤时，临床上通常选择通过手术对病变骨组织以及肿瘤进行切除，但术后却面临两大主要问题：术区残存的肿瘤细胞如何清除，已经缺损的骨组织如何修复。上述提到的治疗办法均存在一定的局限性，这就要求本领域研究人员研发一种新的人工合成材料，为临床的治疗提供更多的选择，降低患者的治疗成本以及治疗带来的副作用，提高患者的治愈率，避免疾病的复发与进展，推动生物医疗的发展。
发明内容
针对现有技术中的上述弊端，本发明的目的是提供一种含纳米金簇的仿生复合材料及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本申请提供了如下技术方案：
一种含纳米金簇的仿生复合材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）合成纳米金簇；
（2）组装I型鼠尾胶原和纳米金簇：将I型鼠尾胶原和纳米金簇混合后注入3500 Da透析瓶，并将透析瓶完全浸入PBS缓冲液中，采用热动力控制技术进行自组装；
（3）三维材料制备：将步骤（2）透析瓶中混合物离心，弃去上清液，收集含纳米金簇的胶原沉淀，冻干后交联，即可得到含纳米金簇的仿生复合材料。
其中，所述步骤（1）的具体为，将阳离子表面活性剂和相转移催化剂以体积比1:1的比例混合并搅拌10 min，再加入上述混合液体积1/8的含金酸性化合物后继续搅拌10min，最后加入与阳离子表面活性剂或相转移催化剂相同体积的修饰剂，同时持续搅拌反应物1 h，超速离心后使用蒸馏水重悬，即可得纳米金簇胶体水溶液。
其中，所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基氯化铵，浓度为0.025 M；所述相转移催化剂为四乙基溴化铵，浓度为0.025 M；所述含金酸性化合物为氯金酸，浓度为0.01M；所述修饰剂为巯基十一酸，浓度为0.28 M。
其中，所述含金酸性化合物水溶液的pH为3-4。
其中，所述超速离心，转速需大于12000 rpm，时间为10-15 min。
其中，所述纳米金簇胶体水溶液，需使用1 M氢氧化钠溶液调整pH为10-11。
其中，所述步骤（2）中，I型鼠尾胶原可通过市售获得，调整浓度保持在3.5-5.0mg/mL。纳米金簇的浓度可根据需要进行调整。
其中，所述步骤（2）中，热动力学控制技术中，温度维持在37±0.5℃，动力维持在40-50 rpm。
其中，所述步骤（3）中，离心设置条件为：3000-4000 rpm，4-5 min。
步骤（3）中所述冻干，冻干时间为10-12 h。所述交联采用含1-乙基（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDC）的70%无水乙醇溶液进行交联，时间为3-4小时。
本发明还提供了一种采用本发明上述制备方法制得的含纳米金簇的仿生复合材料。
本发明的含纳米金簇的仿生复合材料在1064 nm红外光照射后，可产生光热效应。
本发明的含纳米金簇的仿生复合材料还可用于制备抑制肿瘤细胞增殖和促进间充质干细胞向成骨分化相关的药物。在1064 nm红外光辐照下，当使用1.0 W/cm2的功率时，可抑制肿瘤细胞的增殖；当使用0.5 W/cm2的功率时，可促进间充质干细胞向成骨分化。
与现有技术相比，本发明含纳米金簇的仿生复合材料及其制备方法和应用至少具有以下有益效果：
本发明方法制备获得的含纳米金簇仿生复合材料，通过热动力控制技术，使纳米金簇与胶原共组装进入胶原纤维的内部，不改变胶原原有的有序拓扑结构和理化性能，具有降解缓慢，延长作用时间，维持骨缺损区域的空间结构的作用。在1064 nm的红外光辐照下产生光热效应，发挥抑制肿瘤细胞增殖和促进间充质干细胞成骨向分化的功能，对于单纯性肿瘤术后、单纯性骨缺损或骨肿瘤相关疾病的治疗具有重要意义。
下面结合附图对本发明含纳米金簇的仿生复合材料及其制备方法和应用作进一步说明。
附图说明
图1、图2是本发明实施例1中胶原（Col）、含纳米金簇胶原（Col-Au）以及含羟基磷灰石胶原（Col-HA），在透射电子显微镜下的形貌图和扫描电子显微镜下的形貌能谱图。其中，图1是透射电子显微镜图：a表示Col，b-f分别表示胶原和纳米金簇共组装12 h、24 h、36h、48 h、72 h形成的复合材料Col-Au。图2的左图是扫描电子显微镜图，右图是Col-Au能谱图。
图3是本发明实施例2中不同浓度纳米金簇和胶原共组装后，1d、3d、7d骨髓间充质干细胞和复合材料共培养的细胞增殖情况。
图4是本发明实施例3中以不同功率的1064 nm红外光辐照不同浓度的含纳米金簇胶原，使材料达到不同温度，产生光热效应。
图5是本发明实施例4中使用不用浓度含纳米金簇胶原与骨肉瘤细胞（MG-63）共培养，并用1.0 W/cm2 1064 nm红外光辐照后，细胞的存活情况。
图6是本发明实施例5中骨髓间充质干细胞和含纳米金簇胶原共培养，检测7 d后细胞成骨向分化的情况。
图7是本发明实施例5中骨髓间充质干细胞和含纳米金簇胶原共培养，并采用0.5W/cm2 1064 nm红外光辐照后，检测7 d后细胞成骨向分化的情况。其中，上图是成骨相关基因的表达情况，下图是成骨相关蛋白的表达情况。
具体实施方式
实施例1 含纳米金簇胶原的制备方法及形貌表征
（1）合成纳米金簇：首先将4 mL含有0.025 M十六烷基三甲基氯化铵的甲苯溶液和4 mL含有0.025 M四乙基溴化铵的丁醇溶液混合，充分搅拌10 min。将1 mL的0.01 M 氯金酸水溶液（pH调节至约3-4）注入上述混合溶液中，在几秒钟内溶液变为橙色，然后进一步搅拌10 min。然后加入4 mL含有0.28 M 巯基十一烷酸的丁醇溶液，使混合液从橙色变为微透明的白色胶体后，再继续搅拌1 h。12000 rpm离心10 min，去离子水清洗沉淀三次，并分散在水中，使用1 M氢氧化钠调整pH值为10-11，即可得到纳米金簇水溶液。
（2）组装I型鼠尾胶原和纳米金簇：将浓度为3.5-5.0 mg/mL 的I 型鼠尾胶原溶液和0.15 mg/mL纳米金簇混合，使其终浓度为50 μg/mL。然后把胶原和混合液注入3500 Da透析瓶，并置于PBS缓冲液中，采用热动力学控制技术（温度维持在37±0.5℃、动力维持在40-50 rpm），通过bottom-up 自组装模式组装24 h。
（3）三维材料制备：将步骤（2）透析瓶中混合物离心，弃去上清液，收集含纳米金簇的胶原沉淀，放入模具，冻干10-12小时。收集材料，浸入含1-乙基（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDC）的70%无水乙醇溶液进行交联，时间为3-4小时。去离子水清洗后再次冻干，-20℃长期保存备用。
（4）含羟基磷灰石胶原的制备：通过与步骤（2）相同的方式得到自组装胶原，再根据步骤（3）进行冻干和交联，清洗后放入矿化液，每2天换一次液，矿化5-7天后得到含羟基磷灰石胶原。所述的矿化液配制方法如下：A液：取47.9 mg K2HPO4溶于50 mL TBS溶液中；B液：取66.2 mg CaCl2•2H2O和10 mg聚天冬氨酸溶于50 mL TBS中；使用时，将A液和B液1:1混合，即可得到矿化液。
（5）透射电子显微镜观察（图1）：将胶原的原液，以及胶原和纳米金簇共组装12 h、24 h、36 h、48 h、72 h形成的复合材料，放置于镍网上，使用3%磷钨酸钠负染色液进行负染，干燥后通过透射电子显微镜观察胶原和含纳米金簇胶原的形貌。
（6）扫描电子显微镜观察（图2）：取交联后冻干的胶原、含纳米金簇胶原以及含羟基磷灰石胶原的小部分，粘于导电胶上做喷铂处理。通过扫描电子显微镜观察各材料的表面形貌，并且采用EDS为纳米金簇胶原做能谱图，了解C、N、O、Au的分布情况。
实施例2 含纳米金簇胶原关于细胞增殖的测定
（1）根据实施例1中的制备方法，制备胶原、含羟基磷灰石胶原以及含不同浓度纳米金簇胶原（12.5 μg/mL、25 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL）冻干材料。
（2）将骨髓间充质干细胞（BMSCs）与步骤（1）中的材料共培养：以5×103/孔的密度将细胞接种于含α-MEM培养基（已加入10%胎牛血清）的96 孔板中，待细胞贴壁后置入材料，培养1天、3天、7天后，更换含 CCK-8的培养基，37℃孵育2 h，于分光光度计450 nm处检测细胞的吸光度（图3）。结果显示，Col-Au具有良好的生物相容性，特别是当浓度≤ 50 μg/mL时，细胞存活率大于95%。
实施例3 含纳米金簇胶原产生光热效应的性能测试
（1）根据实施例1的制备方法，合成含不同浓度纳米金簇的胶原材料（12.5 μg/mL、25 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL）。
（2）使用1064 nm红外光源，以1.0 W/cm2或0.5 W/cm2的功率照射不同浓度的材料，每30 s测一次材料温度，共测量600 s。以去离子水（DIW）和胶原作为空白对照，并根据所记录的数据绘制曲线图（图4）。结果显示，以1.0 W/cm2的功率辐照下，当Col-Au的浓度 ≥ 50μg /mL时，温度＞50℃，对细胞可产生杀伤作用；以0.5 W/cm2的功率辐照下，当Col-Au的浓度≥ 50 μg/mL时，温度＞40℃且＜43℃，对细胞可产生促进活跃的效果。
实施例4 含纳米金簇胶原在光热效应下观察对肿瘤细胞的作用
（1）根据实施例1的制备方法，合成含不同浓度纳米金簇的胶原材料（12.5 μg/mL、25 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL）。
（2）将骨肉瘤细胞MG-63以1×105/孔的密度接种于含DMEM培养基（已加入10%胎牛血清）的12 孔板中，待细胞贴壁后置入材料，使细胞和材料共培养24 h。对照组不使用光照，实验组使用1064 nm红外光源（NIR），以1.0 W/cm2的功率照射600 s。更换含 CCK-8的培养基，37℃孵育2 h，于分光光度计450 nm处检测细胞的吸光度（图5）。
结果显示，未经红外光照的共培养细胞没有显示出明显的生物毒性，而经过红外光辐照后，随Col-Au的浓度增加，细胞的活力逐渐降低，特别是当Col-Au的浓度 ≥ 50 μg/mL，细胞死亡率到达80%以上。以上结果表明，Col-Au具有优异的抗肿瘤细胞增殖作用。
实施例5 含纳米金簇胶原在光热效应下观察对骨髓间充质干细胞的影响
（1）根据实施例1的制备方法，制备胶原、含羟基磷灰石胶原以及含纳米金簇胶原，浓度为50 μg/mL。
（2）将BMSCs以1×105/孔的密度接种于含α-MEM培养基（已加入10%胎牛血清）的6孔板中，待细胞贴壁后置入材料，更换含有诱导成骨成分的培养基，使细胞和材料共培养7d，隔日换液。在不使用红外光照的情况下，以胶原作为阴性对照，含羟基磷灰石胶原作为阳性对照。提取细胞RNA，逆转录后使用qRT-PCR检测成骨相关基因（ALP、BMP-2、OCN）的表达情况（图6）。在使用红外光照的情况下，以1064 nm红外光源（NIR），0.5 W/cm2的功率照射每日600 s。7日后分别提取细胞RNA和蛋白，通过逆转录后进行qRT-PCR检测成骨相关基因（ALP、BMP-2、OCN）的表达情况，以及Western blot检测成功相关蛋白（BMP-2、RUNX2）的表达情况（图7）。
结果显示，未经红外光照的共培养细胞，Col-Au组成骨相关基因的表达趋势与Col组相似，没有统计学差异；而经过红外光照的共培养细胞，在Col-Au组中，成骨相关基因表达明显上调，与Col-HA组趋势一致，并且在蛋白水平的检测中，Col-Au组和Col-HA组细胞表达成骨相关蛋白的灰度值趋于接近。因此，以上结果表明，1064 nm红外光以0.5 W/cm2的功率照射与Col-Au共培养的BMSCs，可促进干细胞的成骨向分化。
综合实施例1-5可以得出，本发明所提出的含纳米金簇胶原仿生复合材料可用于1064 nm红外光照下抑制肿瘤细胞生长和诱导干细胞成骨向分化。本发明制备仿生复合材料的原料容易获得且价格低廉，合成方法简单，无需大型仪器设备；制得的仿生复合材料生物相容性好，毒副作用小，可用于单纯肿瘤术后、单纯骨缺损或骨肉瘤相关疾病术后的恢复治疗。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (4)
1.一种含纳米金簇的仿生复合材料在制备抑制肿瘤细胞增殖和/或促进间充质干细胞向成骨分化的药物中的应用，其特征在于：所述含纳米金簇的仿生复合材料的制备方法为，合成金纳米簇，采用热动力学控制技术，将I型鼠尾胶原和金纳米簇自组装，形成含纳米金簇仿生复合材料；所述含纳米金簇的仿生复合材料在1064 nm红外光照射后，可产生光热效应；所述热动力学控制技术中，温度维持在37±0.5℃，动力维持在40-50 rpm；
所述合成金纳米簇的具体步骤为，使用阳离子表面活性剂和相转移催化剂与含金酸性化合物水溶液混合，经修饰后形成金纳米簇胶体水溶液；所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基氯化铵，浓度为0.025 M；所述相转移催化剂为四乙基溴化铵，浓度为0.025 M；所述含金酸性化合物为氯金酸，浓度为0.01 M；采用的修饰剂为巯基十一酸，浓度为0.28 M。
2.根据权利要求1所述的含纳米金簇的仿生复合材料在制备抑制肿瘤细胞增殖和/或促进间充质干细胞向成骨分化的药物中的应用，其特征在于：所述含金酸性化合物水溶液的pH为3-4。
3.根据权利要求1所述的含纳米金簇的仿生复合材料在制备抑制肿瘤细胞增殖和/或促进间充质干细胞向成骨分化的药物中的应用，其特征在于：I型鼠尾胶原和金纳米簇自组装后，经过冻干和交联，最终形成含纳米金簇仿生复合材料。
4.根据权利要求3所述的含纳米金簇的仿生复合材料在制备抑制肿瘤细胞增殖和/或促进间充质干细胞向成骨分化的药物中的应用，其特征在于：冻干时间为10-12小时；所述交联采用含1-乙基（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐的70%无水乙醇溶液进行交联，时间为3-4小时。
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| 相转移法制备金属纳米粒子研究进展;杨柯利;刘全生;宋银敏;智科端;;化学通报(第06期);全文 * |
| 载药金纳米粒的研究进展;张鑫;药学实践杂志;第34卷(第03期);196-200+236 * |
| 金纳米星的制备、表面修饰及其在生物医学领域的应用研究;曹小卫;陈帅;鲍敏;史宏灿;李巍;;化学进展(第09期);全文 * |
| 金纳米粒子对骨科相关细胞增殖与代谢作用的研究进展;林琛;邢更彦;;中华灾害救援医学(第04期);全文 * |
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| CN117339016A (zh) | 2024-01-05 |
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