CN117298128A - 熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，属于医药技术领域。本发明在体外和体内两个方面实施，旨在解决目前缺乏有效预防、治疗肥胖的低毒性天然小分子药物的问题。本发明实施例证实熊果苷可以显著降低高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积，降低体内外肝脏TG含量以及脂滴积累，熊果苷增强高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素抵抗，减轻高脂饮食诱导的肥胖。熊果苷作为一种低毒性的天然小分子，可以改善高脂诱导的糖脂代谢紊乱、减轻高脂饮食诱导的肥胖，并且价格低廉，在制备防治肥胖的药物中具有应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种熊果苷(Arbutin,ARB)在制备防治肥胖的药物中应用。
背景技术
肥胖是当今时代的一个主要健康问题，快节奏社会下人类的饮食习惯、生活方式不健康等因素导致机体代谢紊乱，从而使得脂肪过度积累、体重过度增加，诱发超重或肥胖的发生。肥胖患者伴随内脏脂肪堆积，通常会引起多种代谢性疾病的产生。根据流行病调查显示，肥胖甚至与甲状腺癌、肾癌等癌症的发生密切相关，已严重影响到人类的身心健康。
尽管在了解疾病流行病学、发病机制和确定治疗靶点方面取得了稳步进展，但治疗领域的进展缓慢，目前没有正式批准用于预防或治疗肥胖的药物。因此，寻找能够预防和缓解肥胖的药物迫在眉睫。近几年，越来越多的研究表明，天然小分子化合物对于肥胖具有安全高效的缓解作用，因此，从天然小分子中寻找预防或治疗肥胖的药物具有广泛前景。
熊果多分布于北半球高海拔山区地带，杜鹃花科熊果属，是一种的药用植物。熊果叶中富含丰富的熊果苷(Arbutin)，熊果苷作为一种天然的抗氧化剂，具有抗菌抗炎的功效，因其同时具有减少黑色素沉积，美白淡斑的作用，目前主要应用于护肤品行业。此外，熊果苷的抗炎抗氧化功能得到了广泛的研究。熊果苷可以在脂多糖刺激的BV2小胶质细胞中发挥抗炎作用；也有研究表明，熊果苷可以通过抑制JAK2信号通路改善小鼠结肠炎。
目前为止，现有技术中没有关于熊果苷在制备治疗肥胖的报道，也没有类似的暗示或尝试。
发明内容
本发明的目的在于提供一种熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用。本发明旨在解决目前缺乏有效预防、治疗肥胖的低毒性天然小分子药物的问题；本发明发现熊果苷作为一种天然抗氧化剂，对高脂诱导的脂质积累有明显缓解作用，在制备防治肥胖的药物中具有应用前景。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
本发明实施例中从体外实验和体内实验两方面显示：
熊果苷在100uM内对肝细胞活性无明显影响，对肝细胞无明显的毒副作用，有药物应用的前景。
体外实验方面，熊果苷可以降低HepG2细胞内TG水平和脂滴积累；熊果苷可以抑制脂质合成基因(CD36、FANS)的表达，促进脂质分解及脂质转运基因(CPT1、MTTP)的表达；以上结果说明熊果苷可以缓解HepG2细胞脂质紊乱。
熊果苷可以显著提高HepG2细胞的线粒体数量、mtDNA含量、以及ATP的含量，结果表明熊果苷可以调节细胞内的能量代谢。
熊果苷处理HepG2细胞后ROS出现下降，GSH、SOD显著增加，结果表明熊果苷可以缓解高脂诱导的氧化应激的发生。
体内实验方面，通过对受试的小鼠进行检测发现，熊果苷能够显著减缓高脂饮食导致的体重和脂肪率的增加，并提高瘦肉率；熊果苷能够显著的减少附睾和皮下脂肪重量的增加，表明熊果苷可以缓减由高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积；熊果苷可以显著的减少肝脏组织重量的增加、缓解肝脏损伤以及脂质积累，表明熊果苷可以缓减高脂诱发的脂肪肝。检测小鼠在不同处理条件下的葡萄糖和胰岛素水平，表明熊果苷可以增强高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素抵抗，表明熊果苷可以缓减高脂引起的糖代谢紊乱。
经过本发明实施例中从体外实验和体内实验的结果可知，熊果苷在制备防治肥胖的药物中具有应用前景。
所述的防治包括预防、缓解或治疗中的一种或多种。
所述制备防治肥胖的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。所述的辅料和/或载体，为盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油中的一种或多种。
作为优选的实施方式，所述熊果苷的用量为50-100mg/kg；本发明中用量优选为100mg/kg。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明实施例中确认，体外实验方面，熊果苷在75uM和100uM处降低HepG2细胞内甘油三脂水平；抑制脂质合成基因(CD36、FANS)的表达，促进脂质分解及脂质转运基因(CPT1、MTTP)的表达；以上结果说明熊果苷可以缓解HepG2细胞脂质紊乱。此外，熊果苷可以调节细胞内的能量代谢、缓解高脂诱导的氧化应激的发生。
体内实验方面，熊果苷可以降低高脂饮食小鼠肝脏甘油三脂的积累，熊果苷能够显著的减少附睾和皮下脂肪重量的增加，表明熊果苷可以缓减由高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积；熊果苷能够显著减缓高脂饮食导致的体重和脂肪率的增加，并提高瘦肉率，减轻高脂饮食诱导的肥胖；并且熊果苷提高了高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素敏感性。综上所述，熊果苷能够改善糖脂代谢紊乱，预防、缓解和治疗肥胖的发生。
综上，熊果苷可在制备防治肥胖的药物中应用；并且该药物没有细胞活性变化等副作用的产生。从而为有效预防或治疗肥胖提供了一种的低毒性天然小分子药物-熊果苷。并且，熊果苷作为一种低毒性天然小分子化合物，价格低廉，在制备防治肥胖的药物中具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例一中体内和体外相关实验的示意图。
图2为不同浓度的ARB对HepG2细胞活性的影响结果图。
图3为不同浓度的ARB处理后HepG2细胞内TG浓度的检测结果图。
图4为ARB处理后HepG2细胞的油红O染色结果图。
图5为ARB处理后HepG2细胞相关基因mRNA水平的检测结果图。
图6为ARB处理后HepG2细胞的线粒体染色检测结果图。
图7为ARB处理后HepG2细胞的mtDNA水平的检测结果图。
图8为ARB处理后HepG2细胞的线粒体ATP水平的检测结果图。
图9为ARB处理后HepG2细胞的ROS水平的检测结果图。
图10为ARB处理后HepG2细胞的GSH和SOD水平的检测结果图。
图11为高脂饮食和ARB处理后小鼠体重以及体脂率检测结果图；其中，A为小鼠拍照图(自左向右分别为CON组、HFD组和HFD+ARB组)，B为体重统计结果图，C为脂肪率统计结果图，D为瘦肉率统计结果图。
图12为高脂饮食和ARB处理后小鼠进行CT检测脂肪分布结果图；其中，A为CON组，B为HFD组，C位HFD+ARB组。
图13为高脂饮食和ARB处理后小鼠脂肪组织拍照以及脂肪组织重/体重结果图，其中，A为皮下脂肪的拍照结果图，B为附睾脂肪的拍照结果图，C为皮下脂肪与体重的比值结果图，D为附睾脂肪与体重的比值结果图。
图14为高脂饮食和ARB处理后小鼠肝脏拍照结果图。
图15为高脂饮食和ARB处理后小鼠TG结果示意图。
图16为高脂饮食和ARB处理后小鼠葡萄糖耐量(GTT)测试、葡萄糖耐量曲线下面积结果图。
图17为高脂饮食和ARB处理后小鼠胰岛素敏感性(ITT)测试、小鼠胰岛素耐量曲线下面积结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
目前缺少有效缓解肥胖的低毒性的天然小分子药物。为了解决上述技术问题，本发明提出了一种熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用。
实施例一
技术方案：本实施例如图1所示，分别通过体外实验和体内实验，分别利用油酸/棕榈酸诱导的HepG2细胞体外脂肪堆积模型和高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠肥胖模型研究熊果苷(ARB)对脂质代谢紊乱和肥胖的调节作用。体外实验：HepG2细胞传代后用含有胎牛血清的DMEM培养24小时，利用油酸/棕榈酸诱导脂肪堆积模型，添加ARB处理细胞24h，以不添加ARB作为对照，探究不同浓度熊果苷对脂质积累、能量代谢、氧化应激的影响。体内实验：27只6周龄的C57BL/6小鼠随机分为3组(每组n＝7-10)，(1)：普通饮食组(10％Kcal脂肪)；(2)高脂饮食组(60％Kcal脂肪)；(3)：ARB治疗高脂饮食组(60％Kcal脂肪，100mg/kgARB/体重)。试验周期为12周，饲养环境温度为25±2℃，相对湿度为50±5％，交替使用白炽灯进行12小时的照明和12小时的黑暗，自由获取水和食物，饲养结束后处死老鼠并收集组织样本以观测添加熊果苷后对老鼠脂质代谢、脂肪沉积和糖代谢的影响。
(一)体外实验具体如下：
1.检测熊果苷对HepG2细胞活性影响
将细胞接种与96孔板，培养箱孵育24h后，用0、10、25、50、75、100μM的ARB处理24h，使用Cell Counting Kit-8试剂盒(索莱宝)与细胞共孵育1h后检测细胞活力、检测熊果苷对细胞活性的影响。
2.检测熊果苷对HepG2细胞脂质代谢的影响
OA/PA组和OA/PA+ARB处理组细胞样品使用甘油三酯测试盒、总胆固醇测试盒(南京建成)检测胞内外TG、TC变化，对不同处理的细胞进行油红0染色观察细胞内脂质积累情况，检测脂代谢相关基因mRNA水平的变化进行验证。
3.检测熊果苷对HepG2细胞能量代谢的影响
OA/PA组、OA/PA+ARB组使用线粒体荧光染色试剂对线粒体进行染色，定量细胞mtDNA数量，使用ATP检测试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司)检测ATP含量变化。
4.检测熊果苷对HepG2细胞氧化应激的影响
OA/PA组、OA/PA+ARB组使用谷胱甘肽检测试剂盒(南京建成)、SOD检测试剂盒、活性氧检测细胞内GSH、SOD、ROS等氧化方面指标变化。
(二)活体实验具体如下：
5.检测熊果苷对高脂饮食诱发的肥胖的影响
活体实验期间每周检测三组小鼠的体重并进行核磁检测三组小鼠的体脂率，使用CT检测小鼠脂肪分布。饲养结束后收集脂肪组织进行拍照称重来探究熊果苷对高脂饲料诱导的肥胖的影响。
6.检测熊果苷对高脂饮食小鼠肝脏的影响
饲养实验结束后收集肝脏组织进行拍照称重并进行H&E、油红O染色、TG检测等实验探究熊果苷对高脂饲料诱导的脂肪肝的影响。
7.检测熊果苷对高脂饮食小鼠糖代谢的影响
实验第10周，小鼠禁食16小时尾静脉采血检测空腹血糖，腹腔注射葡萄糖溶液(2g/kg)，并测量注射后15、30、60、90和120分时的血糖。实验第11周，小鼠禁食4小时后尾静脉采血检测空腹血糖，腹腔注射胰岛素(0.75U/kg)，并分别于测量注射后15、30、60、90、120分钟时的血糖。
实验结果显示：
1.熊果苷对HepG2细胞活性无明显影响
为探究熊果苷对细胞活性影响，使用不同浓度(0,25μM，50μM，75μM和100μM)的熊果苷处理细胞,发现熊果苷在100uM内对HepG2细胞无毒害作用(结果如图2所示)。
2.熊果苷缓解HepG2细胞脂质代谢紊乱
25-100μM的熊果苷可以降低HepG2细胞中的甘油三酯水平，75μM处理时的效果更显著(结果如图3所示)。因此，我们使用75μM的熊果苷继续进行后续熊果苷对体内外脂代谢的研究。油红O染色也说明熊果苷可以降低细胞内脂滴积累(结果如图4所示)，对HepG2细胞内脂代谢相关基因的表达进行定量，结果如图5所示，熊果苷可以抑制脂质合成基因：CD36、FANS的表达，促进脂质分解及脂质转运基因：CPT1、MTTP等基因的表达。以上结果说明熊果苷可以缓解HepG2细胞脂质紊乱。
3.熊果苷对HepG2细胞能量代谢的影响
线粒体负责脂质代谢，因此被广泛认为是脂肪变性病理和进展的重要参与者，线粒体功能障碍与能量代谢紊乱有关。熊果苷可以显著提高HepG2细胞的线粒体数量(图6)、mtDNA含量(图7)、以及ATP的含量(图8)，结果表明熊果苷可以调节细胞内的能量代谢。
4.熊果苷对HepG2细胞氧化应激的影响
氧化应激是脂肪肝形成的关键因素，活性氧(ROS)通过诱导氧化应激来破坏氧化还原稳态，此外，当ROS升高时谷胱甘肽(GSH)降低，从而放大氧化应激的影响。熊果苷处理HepG2细胞后ROS出现下降(图9)，GSH、SOD显著增加(图10)，以上结果表明熊果苷可以缓解高脂诱导的氧化应激的发生。
5.熊果苷缓解高脂饮食诱导的肥胖
实验使用27只六周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为三组，每组7-10只：标准饲料组(CON)、高脂饲料组(HFD)、高脂饲料+100mg/kg熊果苷(HFD+ARB)。处理12周，该实验经广西大学动物实验伦理委员会批准，伦理编号为GXU-2023-0094。研究发现，与体重快速增长的HFD组不同，ARB能够显著减缓高脂饮食导致的体重和脂肪率的增加，并提高瘦肉率(结果如图11所示)。此外，利用CT进行了小鼠全身扫描，可以看出，HFD小鼠体内脂肪增多，而HFD+ARB小鼠的脂肪含量明显少于HFD组(结果如图12所示)。小鼠处死后，收集小鼠的附睾脂肪、皮下脂肪，与CON相比，HFD组附睾和皮下脂肪重量显著升高，而HFD+ARB组可以显著的减少附睾和皮下脂肪重量的增加，与体重的比值也有明显下降(结果如图13所示)。以上结果表明熊果苷可以缓减由高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积。
6.熊果苷缓解高脂饮食诱导的肝脏脂肪沉积
小鼠处死后，收集小鼠的肝脏组织，与CON组相比，HFD组肝脏组织重量显著升高，而HFD+ARB组可以显著的减少肝脏组织重量的增加(结果如图14所示)。进行肝脏TG检测，HFD组有明显的损伤以及脂质积累，而ARB能缓解肝脏损伤以及脂质积累(结果如图15所示)，结果表明熊果苷可以缓减高脂诱发的脂肪肝。
8.熊果苷缓减高脂饮食诱发的糖代谢紊乱
为了进一步评估小鼠在不同处理条件下的葡萄糖和胰岛素水平，在处理第9、10周进行了GTT、ITT试验。GTT结果如图16所示，HFD组小鼠注射葡萄糖后出现葡萄糖耐量下降的现象，HFD+ARB与HFD组相比，明显降低小鼠注射葡萄糖后的血糖上升高度，而且促进血糖恢复到正常水平。ITT结果如图17所示，注射胰岛素后，HFD组小鼠血糖下降缓慢，存在胰岛素抵抗，而HFD+ARB组血糖下降趋势显著低于HFD组，表明饲料中添加ARB可以改善由HFD引起的胰岛素抵抗。实验结果表明熊果苷可以缓减高脂引起的糖代谢紊乱。
综上实验结果，本发明实施例中从体外实验和体内实验两方面显示：
熊果苷在100uM内对肝细胞活性无明显影响，对肝细胞无明显的毒副作用，有药物应用的前景。
体外实验方面，熊果苷可以降低HepG2细胞内TG水平和脂滴积累；熊果苷可以抑制脂质合成基因(CD36、FANS)的表达，促进脂质分解及脂质转运基因(CPT1、MTTP)的表达；以上结果说明熊果苷可以缓解HepG2细胞脂质紊乱。
熊果苷可以显著提高HepG2细胞的线粒体数量、mtDNA含量、以及ATP的含量，结果表明熊果苷可以调节细胞内的能量代谢。
熊果苷处理HepG2细胞后ROS出现下降，GSH、SOD显著增加，结果表明熊果苷可以缓解高脂诱导的氧化应激的发生。
体内实验方面，通过对受试的小鼠进行检测发现，熊果苷能够显著减缓高脂饮食导致的体重和脂肪率的增加，并提高瘦肉率；熊果苷能够显著的减少附睾和皮下脂肪重量的增加，表明熊果苷可以缓减由高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积；熊果苷可以显著的减少肝脏组织重量的增加、缓解肝脏损伤以及脂质积累，表明熊果苷可以缓减高脂诱发的脂肪肝。检测小鼠在不同处理条件下的葡萄糖和胰岛素水平，表明熊果苷可以增强高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素抵抗，表明熊果苷可以缓减高脂引起的糖代谢紊乱。经过本发明实施例中从体外实验和体内实验的结果可知，熊果苷在制备防治肥胖的药物中具有应用前景。
所述的防治包括预防、缓解或治疗中的一种或多种。
所述制备防治肥胖的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。所述的辅料和/或载体，为盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油中的一种或多种。
作为优选的实施方式，所述熊果苷的用量为50-100mg/kg；本发明中用量优选为100mg/kg。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明实施例中确认，体外实验方面，熊果苷在75uM和100uM处降低HepG2细胞内甘油三脂水平；抑制脂质合成基因(CD36、FANS)的表达，促进脂质分解及脂质转运基因(CPT1、MTTP)的表达；以上结果说明熊果苷可以缓解HepG2细胞脂质紊乱。此外，熊果苷可以调节细胞内的能量代谢、缓解高脂诱导的氧化应激的发生。
体内实验方面，熊果苷可以降低高脂饮食小鼠肝脏甘油三脂的积累，熊果苷能够显著的减少附睾和皮下脂肪重量的增加，表明熊果苷可以缓减由高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积；熊果苷能够显著减缓高脂饮食导致的体重和脂肪率的增加，并提高瘦肉率，减轻高脂饮食诱导的肥胖；并且熊果苷提高了高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素敏感性。综上所述，熊果苷能够改善糖脂代谢紊乱，预防、缓解和治疗肥胖的发生。
综上，熊果苷可在制备防治肥胖的药物中应用；并且该药物没有细胞活性变化等副作用的产生。从而为有效预防或治疗肥胖提供了一种的低毒性天然小分子药物-熊果苷。并且，熊果苷作为一种低毒性天然小分子化合物，价格低廉，在制备防治肥胖的药物中具有广泛的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用。
2.根据权利要求1所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述的防治包括预防、缓解或治疗中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述制备防治肥胖的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
4.根据权利要求3所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
5.根据权利要求3所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。
6.根据权利要求5所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述的辅料和/或载体，为盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的熊果苷在制备防治肥胖的药物中应用，其特征在于：所述熊果苷的用量为50-100mg/kg。
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