CN117285575A - 一种糖缀合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种糖缀合物的制备方法，本发明从廉价易得的N‑Boc酰胺出发，在常温常压及空气的条件下，以无机碱代替贵金属催化剂，与糖类分子间发生串联反应，通过简单、高效的反应获得了仲糖化合物，在生物、医药领域具有应用价值；本发明通过筛选优化相应的无机碱以及反应溶剂，在该反应体系使得惰性的酰胺底物有效地发生反应，克服了酰胺底物反应活性低等缺陷；本发明中所使用的原料糖底物和酰胺可大量制备，无机催化剂价廉价易得，反应条件温和，反应产率高，并且产物糖类衍生物在空气中稳定且易分离，具有广泛的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的有机合成技术领域，具体指一种糖缀合物的制备方法。
背景技术
糖类是一种丰富的天然化合物，广泛分布在植物、动物和微生物中，具有特殊的性质和维持生命的重要作用。糖类也是一种生物调节剂，能控制细胞的分裂与分化，调节细胞的生长与衰老，增强机体的免疫功能。多糖类化合物由于其天然性以及资源丰富，作为肿瘤、抗HIV药物有着良好的应用前景。同时，糖类在医疗、化妆品和制药方面所发挥的重要作用和良好的应用前景。但面临的挑战是糖类衍生物的制备环节单一，毒副作用大以及价格昂贵等多种不利因素，因此，需要开发工艺简便，环保低毒，价格低廉的糖类衍生物是目前亟待解决的问题之一。
酰胺是最常见的结构，广泛存在于有机分子、天然产物、农用化学品。此外，酰胺是一种重要的有机化合物合成的中间体。然而，由于共振酰胺键的稳定性很好，导致酰胺在作为亲电试剂使用时活性较低，难以满足反应要求；同时，酰胺作为亲电试剂对空气和湿气敏感，使得酰胺化合物不稳定；此外，通常酰胺底物反应的官能团比较弱，使其反应活性较低。
因此，对于目前的糖类衍生物及其制备，均有待于做进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能从廉价易得的N-Boc酰胺出发通过简便、高效反应获得仲糖化合物的糖缀合物的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种糖缀合物的制备方法，所述的糖缀合物为：
式IV中，R3选自下述基团中的任意一种：带呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基及取代基为氟、氯、溴、甲氧基任意一种的葡萄糖衍生物；R2选自下述基团中的任意一种：芳基呋喃、芳香噻吩、氰基、多氟取代的烷基；
从N-Boc酰胺出发，在常温常压及空气条件下，以无机碱代替贵金属催化剂，与糖类分子间发生串联反应，得到所述的糖缀合物，
式I中，R1选自下述基团中的任意一种：呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基以及取代基为氟、氯、溴、甲氧基、酯基、氰基或硝基中的任意一种或一种以上芳烃；
式II中，R2选自下述基团中的任意一种：葡萄糖以及糖类衍生物；
式III中，R1选自下述基团中的任意一种：呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基以及取代基为氟、氯、溴、甲氧基任意一种或一种以上芳烃；R2选自下述基团中的任意一种：葡萄糖以及糖类衍生物。
在本发明中，所述的无机碱选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、CsF、CsBr、CsOAc、Et3N；所述的溶剂选自下述化合物中的任意一种溶剂：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺；所述无机碱催化剂的用量为式II化合物摩尔用量的5％-100％；所述亲核取代反应的温度为0-100℃，反应时间为5-24小时。
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04–8.01(m,4H),7.61–7.54(m,2H),7.46–7.41(m,4H),6.07(d,J＝3.7Hz,1H),5.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.78–4.75(m,1H),4.71(d,J＝3.7Hz,1H),4.65–4.59(m,2H),1.58(s,3H),1.35(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,165.4,133.8,133.3,129.9,129.7,129.1,128.7,128.5,112.6,105.2,83.6,77.2,76.9,62.1,26.9,26.4；
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制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，N-Boc酰胺(93.3mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)反应后经二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIa；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：5)淋洗，分离得式IVa结构式所示化合物94.3mg，产率79％，即为目标产物，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01–6.00(m,1H),5.54–5.53(m,1H),4.70–4.67(m,1H),4.65–4.63(m,1H),4.60–4.52(m,2H),1.51(s,3H),1.28(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,165.3,164.7,163.9,133.8,133.4(q),132.9–132.3(m),130.4(q),129.9(q),129.5–128.5(m),118.1–116.7(m),112.7,105.1,83.6,76.8,62.8,61.7,26.9,26.3；
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制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带氰基酰胺(201.6mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIb；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：5)淋洗，分离得式IVb结构式所示化合物74.8mg，产率59％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22–8.18(m,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01(d,J＝3.7Hz,1H),5.55(d,J＝3.0Hz,1H),4.71–4.69(m,1H),4.65(t,J＝3.1Hz,1H),4.62–4.54(m,2H),1.52(s,3H),1.29(s,3H)；
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制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带硝基酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIc；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVc结构式所示化合物107.6mg，产率81％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.96–7.82(m,4H),7.53–7.33(m,2H),7.19–7.13(m,2H),5.60–5.98(m,1H),5.53–5.49(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.64–4.61(m,1H),4.58–4.48(m,2H),2.33(d,J＝9.7Hz,4H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.3,164.4,143.7,143.0,132.8,132.3,128.95,128.91,128.4–127.5(m),125.9,125.4,111.5,104.2,83.1,75.7,61.0,25.9,25.4,20.9；
HRMS(ESI):Calcd for C23H24O7[M+H]+:413.1595,found:413.1623；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带甲基酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIId；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVd结构式所示化合物99.8mg，产率75％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物91.9mg，产率79％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸钠(6.4mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的乙腈1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物80.3mg，产率69％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，CsF(9.1mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物98.9mg，产率85％，
优选地，所述糖缀合物的结构式为：
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸铯(19.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物64.0mg，产率55％，
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明从廉价易得的N-Boc酰胺出发，在常温常压及空气的条件下，与糖类分子间发生串联反应，通过简单、高效的反应获得了稳定性良好的仲糖化合物，在生物、医药领域具有应用价值；
(2)本发明通过筛选优化相应的无机碱以及反应溶剂，在该反应体系使得惰性的酰胺底物有效地发生反应，克服了酰胺底物反应活性低等缺陷；
(3)本发明中所使用的原料糖底物和酰胺可大量制备，无机催化剂价廉价易得，反应条件温和，反应产率高，并且产物糖类衍生物在空气中稳定且易分离，具有广泛的市场应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所得糖缀合物的1H NMR图谱；
图2为本发明实施例1所得糖缀合物的13C NMR图谱；
图3为本发明实施例2所得糖缀合物的1H NMR图谱；
图4为本发明实施例2所得糖缀合物的13C NMR图谱；
图5为本发明实施例3所得糖缀合物的1H NMR图谱；
图6为本发明实施例3所得糖缀合物的13C NMR图谱；
图7为本发明实施例4所得糖缀合物的1H NMR图谱；
图8为本发明实施例4所得糖缀合物的13C NMR图谱；
图9为本发明实施例5所得糖缀合物的1H NMR图谱；
图10为本发明实施例5所得糖缀合物的13C NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子(用于实现磁力搅拌)，N-Boc酰胺(93.3mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)反应后经二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIa；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(体积比1：5)淋洗，分离得式IVa结构式所示化合物94.3mg，产率79％，即为目标产物。
如图1-2，所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04–8.01(m,4H),7.61–7.54(m,2H),7.46–7.41(m,4H),6.07(d,J＝3.7Hz,1H),5.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.78–4.75(m,1H),4.71(d,J＝3.7Hz,1H),4.65–4.59(m,2H),1.58(s,3H),1.35(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,165.4,133.8,133.3,129.9,129.7,129.1,128.7,128.5,112.6,105.2,83.6,77.2,76.9,62.1,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C22H22O7[M+H]+:399.1438,found:399.1425。
实施例2：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带氰基酰胺(201.6mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIb；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：5)淋洗，分离得式IVb结构式所示化合物74.8mg，产率59％。
如图3-4，所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01–6.00(m,1H),5.54–5.53(m,1H),4.70–4.67(m,1H),4.65–4.63(m,1H),4.60–4.52(m,2H),1.51(s,3H),1.28(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,165.3,164.7,163.9,133.8,133.4(q),132.9–132.3(m),130.4(q),129.9(q),129.5–128.5(m),118.1–116.7(m),112.7,105.1,83.6,76.8,62.8,61.7,26.9,26.3；
HRMS(ESI):Calcd for C23H21NO7[M+H]+:424.1391,found:424.1396。
实施例3：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带硝基酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIc；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVc结构式所示化合物107.6mg，产率81％。
如图5-6，所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22–8.18(m,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01(d,J＝3.7Hz,1H),5.55(d,J＝3.0Hz,1H),4.71–4.69(m,1H),4.65(t,J＝3.1Hz,1H),4.62–4.54(m,2H),1.52(s,3H),1.29(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–163.6(m),150.8(q),135.0,134.4,134.0,133.5,131.1(q),129.9(q),129.5–128.6(m),123.9,123.7,112.8(q),105.2(q),83.6(q),63.0,61.6,26.9,26.3；
HRMS(ESI):Calcd for C22H21NO9[M+H]+:444.1289,found:444.1290。
实施例4：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带甲基酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIId；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVd结构式所示化合物99.8mg，产率75％。
如图7-8，所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.96–7.82(m,4H),7.53–7.33(m,2H),7.19–7.13(m,2H),5.60–5.98(m,1H),5.53–5.49(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.64–4.61(m,1H),4.58–4.48(m,2H),2.33(d,J＝9.7Hz,4H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.3,164.4,143.7,143.0,132.8,132.3,128.95,128.91,128.4–127.5(m),125.9,125.4,111.5,104.2,83.1,75.7,61.0,25.9,25.4,20.9；
HRMS(ESI):Calcd for C23H24O7[M+H]+:413.1595,found:413.1623。
实施例5：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物91.9mg，产率79％。
如图9-10，所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237。
实施例6：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸钠(6.4mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的乙腈1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物80.3mg，产率69％。
所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237。
实施例7：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，CsF(9.1mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物98.9mg，产率85％。
所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237。
实施例8：
本实施例的糖缀合物的结构式为：
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸铯(19.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物64.0mg，产率55％。
所得产物的相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237。
Claims (10)
1.一种糖缀合物的制备方法，其特征在于：
所述的糖缀合物为：
式IV中，R3选自下述基团中的任意一种：带呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基及取代基为氟、氯、溴、甲氧基任意一种的葡萄糖衍生物；R2选自下述基团中的任意一种：芳基呋喃、芳香噻吩、氰基、多氟取代的烷基；
从N-Boc酰胺出发，在常温常压及空气条件下，以无机碱作为催化剂，与糖类分子间发生串联反应，得到所述的糖缀合物，
式I中，R1选自下述基团中的任意一种：呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基以及取代基为氟、氯、溴、甲氧基、酯基、氰基或硝基中的任意一种或一种以上芳烃；
式II中，R2选自下述基团中的任意一种：葡萄糖以及糖类衍生物；
式III中，R1选自下述基团中的任意一种：呋喃、噻吩、苯并噻吩、氰基以及取代基为氟、氯、溴、甲氧基任意一种或一种以上芳烃；R2选自下述基团中的任意一种：葡萄糖以及糖类衍生物。
2.根据权利要求1所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：
所述的无机碱选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、CsF、CsBr、CsOAc、Et3N；
所述的溶剂选自下述化合物中的任意一种溶剂：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺；
所述无机碱催化剂的用量为式II化合物摩尔用量的5％-100％；
所述亲核取代反应的温度为0-100℃，反应时间为5-24小时。
3.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04–8.01(m,4H),7.61–7.54(m,2H),7.46–7.41(m,4H),6.07(d,J＝3.7Hz,1H),5.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.78–4.75(m,1H),4.71(d,J＝3.7Hz,1H),4.65–4.59(m,2H),1.58(s,3H),1.35(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,165.4,133.8,133.3,129.9,129.7,129.1,128.7,128.5,112.6,105.2,83.6,77.2,76.9,62.1,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C22H22O7[M+H]+:399.1438,found:399.1425；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，圆底烧瓶保持搅拌状态，加入N-Boc酰胺，式IIa结构式所示的葡萄糖，叔丁醇锂，DMF，室温下反应；
(2)反应后经二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIa；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗，分离得式IVa结构式所示化合物，即为目标产物，
4.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01–6.00(m,1H),5.54–5.53(m,1H),4.70–4.67(m,1H),4.65–4.63(m,1H),4.60–4.52(m,2H),1.51(s,3H),1.28(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,165.3,164.7,163.9,133.8,133.4(q),132.9–132.3(m),130.4(q),129.9(q),129.5–128.5(m),118.1–116.7(m),112.7,105.1,83.6,76.8,62.8,61.7,26.9,26.3；
HRMS(ESI):Calcd for C23H21NO7[M+H]+:424.1391,found:424.1396；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，圆底烧瓶保持搅拌状态，加入带氰基酰胺，式IIa结构式所示的葡萄糖，叔丁醇锂，DMF，室温下反应；
(2)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIb；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗，分离得式IVb结构式所示化合物，
5.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22–8.18(m,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.95–7.92(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,2H),6.01(d,J＝3.7Hz,1H),5.55(d,J＝3.0Hz,1H),4.71–4.69(m,1H),4.65(t,J＝3.1Hz,1H),4.62–4.54(m,2H),1.52(s,3H),1.29(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–163.6(m),150.8(q),135.0,134.4,134.0,133.5,131.1(q),129.9(q),129.5–128.6(m),123.9,123.7,112.8(q),105.2(q),83.6(q),63.0,61.6,26.9,26.3；
HRMS(ESI):Calcd for C22H21NO9[M+H]+:444.1289,found:444.1290；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，圆底烧瓶保持搅拌状态，加入带硝基酰胺，式IIa结构式所示的葡萄糖，叔丁醇锂，DMF，室温下反应；
(2)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIc；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗，分离得式IVc结构式所示化合物，
6.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.96–7.82(m,4H),7.53–7.33(m,2H),7.19–7.13(m,2H),5.60–5.98(m,1H),5.53–5.49(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.64–4.61(m,1H),4.58–4.48(m,2H),2.33(d,J＝9.7Hz,4H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.3,164.4,143.7,143.0,132.8,132.3,128.95,128.91,128.4–127.5(m),125.9,125.4,111.5,104.2,83.1,75.7,61.0,25.9,25.4,20.9；
HRMS(ESI):Calcd for C23H24O7[M+H]+:413.1595,found:413.1623；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，圆底烧瓶保持搅拌状态，加入带甲基酰胺，式IIa结构式所示的葡萄糖，叔丁醇锂，DMF，室温下反应；
(2)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIId；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗，分离得式IVd结构式所示化合物，
7.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，叔丁醇锂(4.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物91.9mg，产率79％，
8.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸钠(6.4mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的乙腈1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物80.3mg，产率69％，
9.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，CsF(9.1mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
(2)二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥得到中间体IIIe；
(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物98.9mg，产率85％，
10.根据权利要求2所述的糖缀合物的制备方法，其特征在于：所述糖缀合物的结构式为
其相应参数为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.15–7.12(m,1H),6.46–6.41(m,1H),5.99–5.98(m,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.56–4.47(m,2H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2–165.4(q),158.3–157.4(q),147.3–146.8(q),144.1–143.6(q),133.8–133.3(q),129.9,129.7–129.1(q),128.7–128.5(q),119.3,118.4,112.6,112.2,112.0,105.6,84.6,60.7,26.9,26.4；
HRMS(ESI):Calcd for C20H20O8[M+H]+:389.1231,found:389.1237；
制备步骤为：
(1)在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，带呋喃酰胺(106.8mg，0.3mmol)，式IIa结构式所示的葡萄糖(85.5mg，0.45mmol)，碳酸铯(19.8mg，0.06mmol)，再加入分子筛干燥的DMF 1.5mL，室温下反应24h；
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(3)再与N-Boc酰胺底物反应，滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：4)淋洗。分离得式IVe结构式所示化合物64.0mg，产率55％，
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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