CN117263997A - 一种一锅法合成甲维盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法合成甲维盐B2的方法，该方法包括在由碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯组成的反应溶剂条件下，以阿维菌素B2a为初始原料，加入催化剂、稀盐酸溶液和硼氢化钠一锅法反应得到反应液，经纯化处理后加入苯甲酸成盐反应得甲维盐B2。本发明合成方法有效优化了甲维盐B2的合成工艺，实现了无需在中期对反应物料进行处理的“一锅法”的生产工艺，本发明的生产工艺更加简单、产品收率更高，更适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于抗生素半合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成甲维盐B2的方法。
背景技术
甲维盐B2是甲维盐B1的替代品，属于新型高效半合成抗生素，是由发酵品阿维菌素中的同分异构体组分B2a合成的(具体结构式如下)。甲维盐B2分子式为C56H81N015摩尔质量为1008。
现有技术中甲维盐B2的合成工艺主要有以下方法：
以阿维菌素B2a为初始原料，经保护、氧化反应、氨化反应、还原反应和脱保护五步反应后得到甲维盐B2粗品，其中上述C-5位保护反应是以氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺为反应溶剂的反应体系中进行，在乙酸异丙酯体系进行成盐，此工艺溶剂氯甲酸烯丙酯有毒，强刺激性，腐蚀性，乙酸异丙酯消耗量大，成本高。该制备工艺需要对各步反应所得物料进行分别进行处理，反应过程中会产生更多的副产物，导致成品收率和含量低。
发明内容
针对现在技术存在的上述不足之处，本发明的目的是提供一种一锅法合成甲维盐B2的方法，该方法通过碳酸二甲酯新溶剂系统，反应过程中结合陶瓷膜纯化处理方法，有效提升甲维盐B2收率和甲维盐B2中B2a含量。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种合成甲维盐B2的方法，其特征在于包括以下步骤：
在由碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯组成的反应溶剂条件下，以阿维菌素B2a为初始原料，加入催化剂、稀盐酸溶液和硼氢化钠一锅法反应得反应液，经纯化处理后加入苯甲酸成盐反应得甲维盐B2。
其中，所述反应溶剂碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯体积比为：1:1:2
其中，所述纯化处理为陶瓷膜过滤，所述陶瓷膜孔径为35～50nm，通量为600～800L/m2·h-1，截留分子量为40KD。
其中，所述反应溶剂用量为W阿维菌素B2a:L反应溶剂＝1kg:8～10L。
其中，所述一锅法反应温度为-15～5℃，搅拌时间为30～60min。
其中，所述催化剂为四三苯基膦钯，其用量以质量百分比计为阿维菌素B2a的3～5‰。
其中，所述稀盐酸质量浓度控制在3～5％，用量以体积比计为反应溶剂的6～10％。
其中，所述硼氢化钠用量以摩尔数计为：阿维菌素B2a：硼氢化钠＝1:0.2～0.4。
其中，所述苯甲酸的用量以摩尔数计为：阿维菌素B2a：苯甲酸＝1:0.10～0.20。
本发明的技术方案具有以下有益的技术效果：
1)本发明通过碳酸二甲酯新溶剂系统，反应过程中结合陶瓷膜纯化处理方法，有效提高了甲维盐B2的收率和含量。
2)本发明提供的一锅法合成甲维盐B2方法，最终得到的甲维盐B2中的B2a的含量为85％以上，收率为90％以上。
3)本发明的方法无需在制备中期将反应物料取出或做处理，而是只需要按照本发明的步骤向反应体系中逐步加入反应物进行反应即可，因此本发明实现了“一锅法”的生产工艺，从而使生产工艺更加简单、产品收率更高，适用于工业生产。
具体实施方式
实施例1：
取阿维菌素B2a(B2a质量分数≥90％，以下实施例和对比例均相同)1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯体积比为1:1:2，以下实施例相同)，溶液温度-15℃条件下，加入5g催化剂，加入1L5％稀盐酸，搅拌60min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为800L/m2·h-1，过滤结束后，加入200g苯甲酸搅拌60min后使用喷雾干燥机喷干。产品的收率为95.1％，甲维盐B2中的B2a的含量为 85.5％。
实施例2：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入9L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯)，溶液温度-15℃条件下，加入4g催化剂，加入0.9L5％稀盐酸，搅拌50min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为700L/m2·h-1，过滤结束后，加入150g苯甲酸搅拌 60min后使用喷雾干燥机喷干。产品的收率为94.3％，甲维盐B2中的B2a的含量为 86.1％。
实施例3：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入8L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯)，溶液温度-15℃条件下，加入3g催化剂，加入0.8L5％稀盐酸，搅拌40min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为600L/m2·h-1，过滤结束后，加入100g苯甲酸搅拌 60min后使用喷雾干燥机喷干。产品的收率为93.0％，甲维盐B2中的B2a的含量为 85.8％。
实施例4：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯)，溶液温度-15℃条件下，加入5g催化剂，加入0.7L5％稀盐酸，搅拌30min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为800L/m2·h-1，过滤结束后，加入150g苯甲酸搅拌 60min后使用喷雾干燥机喷干。产品的收率为93.9％，甲维盐B2中的B2a的含量为86.0％。
实施例5：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯)，溶液温度-15℃条件下，加入4g催化剂，加入0.6L5％稀盐酸，搅拌60min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为700L/m2·h-1，过滤结束后，加入200g苯甲酸搅拌 60min后使用喷雾干燥机喷干。产品的收率为93.5％，甲维盐B2中的B2a的含量为 85.5％。
对比实施例1：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺和乙酸异丙酯体积比1:1:2)，搅拌60min，再接入陶瓷膜设备过滤，通量条件为 800L/m2·h-1，过滤结束后，加入200g苯甲酸搅拌60min后使用喷雾干燥机喷干。其余条件同对照实施例1，产品的收率为90.6％，甲维盐B2中的B2a的含量为80.5％。
对比实施例2：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯体积比1:1:2)，搅拌60min，不接入陶瓷膜设备过滤，加入200g苯甲酸搅拌 60min后使用喷雾干燥机喷干。其余条件同对照实施例1，产品的收率为88.6％，甲维盐B2中的B2a的含量为78.5％。
对比实施例3：
取阿维菌素B2a1.12mol(1kg)，加入10L反应溶剂(氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺和乙酸异丙酯体积比1:1:2)，搅拌90min，不接入陶瓷膜设备过滤，加入200g苯甲酸搅拌60min后使用喷雾干燥机喷干。其余条件同对照实施例1，产品的收率为84.6％，甲维盐B2中的B2a的含量为76.5％。
Claims (10)
1.一种合成甲维盐B2的方法，其特征在于包括以下步骤：
在由碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯组成的反应溶剂条件下，以阿维菌素B2a为初始原料，加入催化剂、稀盐酸溶液和硼氢化钠一锅法反应得反应液，经纯化处理后加入苯甲酸成盐反应得甲维盐B2。
2.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述反应溶剂碳酸二甲酯、四甲基乙二胺和乙酸乙酯体积比为：1:1:2。
3.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述纯化处理为陶瓷膜过滤。
4.按照权利要求3所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述陶瓷膜孔径为35～50nm，通量为600～800L/m2·h-1，截留分子量为40KD。
5.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述反应溶剂用量为W阿维菌素B2a:L反应溶剂＝1kg:8～10L。
6.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2方法，其特征在于所述一锅法反应温度为-15～5℃，搅拌时间为30～60min。
7.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述催化剂为四三苯基膦钯，其用量以质量百分比计为阿维菌素B2a的3～5‰。
8.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述稀盐酸质量浓度控制在3～5％，用量以体积比计为反应溶剂的6～10％。
9.按照权利要求1所述的合成甲维盐B2的方法，其特征在于所述硼氢化钠用量以摩尔数计为：阿维菌素B2a：硼氢化钠＝1:0.2～0.4。
10.按照权利要求1所述的甲维盐B2合成方法，其特征在于苯甲酸的用量以摩尔数计为：阿维菌素B2a：苯甲酸＝1:0.10～0.20。
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