CN117263960A - 一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法与应用，该含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐是将长春新碱及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐。其应用于BNCT硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性。

Description

一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及 其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种硼携带剂技术，尤其涉及一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用。
背景技术
硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种用于肿瘤治疗的二元靶向疗法，其原理是将对肿瘤有特异性亲和力的B10化合物(硼携带剂，也叫硼药)注入人体，经中子束局部照射使聚集在肿瘤组织中的B-10与热中子发生核反应，利用生成的7Li与α粒子破坏肿瘤组织反应释放的7Li粒子的射程约为4-5μm，α粒子的射程约为9-l0μm，而肿瘤细胞的直径一般小于10μm，所以该方法的辐射杀伤范围仅局限于肿瘤细胞内，对周围正常组织的损害很小，因而处于治疗中的患者不需要特殊防护。
到目前为止，用于硼中子俘获疗法(BNCT)的硼携带剂历经三代的进化，第一代硼携带剂是采用硼酸、硼砂等无机物，硼酸和硼砂的高毒性，导致治疗肿瘤效果一般以及会导致更严重的毒副作用。有机物4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸(BPA)、十一氢巯基十二硼化钠(BSH)由于具有选择性靶向特性在硼携带剂中脱颖而出，成为第二代有机物硼携带剂，BPA能与特定蛋白质靶向结合，在肿瘤细胞快速增殖过程中，选择性地积累在肿瘤生长相关的蛋白质中；BSH是伴随碳硼烷化学发展而来，碳硼烷结构中一般包含10个以上硼原子，其作为硼携带剂，将有效提升肿瘤内硼浓度；但受限于分子特性层面的缺陷，BPA和BSH的肿瘤特异性不足。随着硼携带剂的发展，第三代硼携带剂以氨基酸类、核苷酸类、含硼纳米颗粒等为主；第三代氨基酸类硼携带剂代谢稳定性强，且表现出较高肿瘤特异性，但受限于其与肿瘤细胞结合的特异性有限，目前多用于脑补肿瘤的治疗，而对于胸部器官或腹部器官的肿瘤的治疗仍然具有局限性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。其是将具有特性的长春新碱与B10结合，应用于BNCT硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其是将长春新碱及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(Ⅰ)或具有结构式(Ⅱ)的取代物和衍生物：
作为进一步优选的方案，所述R1～R6为C1-C10的短链烃基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团。
作为进一步优选的方案，所述R1～R6为相同或不同基团。
作为进一步优选的方案，所述结构式(Ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上或者烃基碳链上。
作为进一步优选的方案，所述衍生物所述衍生物为长春新碱分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团(-NH2)以及氧杂杂环形成的衍生物，氧杂杂环，例如呋喃环、噻吩环等，赋予了其更多的化学反应活性；包括羰基中间-CH2-键短链形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼长春新碱及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：一种如上所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，将具有非常强的中子吸收能力的B10引入到(Ⅰ)结构中，得到一种新型的硼携带剂/硼药。本申请实施例所述的制备方法包括以下步骤：
(1)硝化反应：以具有化学结构式(Ⅰ)的长春新碱为原料，在亚硝酸和浓硫酸下，40-50℃，长春新碱上的烷基和氨基的邻对位均被取代，使其生成具有化学结构式(a)的硝基取代物；
(2)氧化还原反应：在铁和盐酸的条件下，苯环上的氮是+3价，氨基上的氮是-3价，采用在铁、盐酸、H2O体系中反应，经过氧化还原反应，长春新碱硝基取代物(a)上的硝基被还原为胺基，得到化学结构式(b)的长春新碱胺取代物；
(3)重氮化反应：长春新碱胺取代物(b)与盐酸、亚硝酸钠在0-5℃时，经过重氮化反应后，得到具有化学结构式(c)的重氮盐化合物；
(4)取代反应：具有化学结构式(c)的重氮盐化合物上引进碘原子，化重氮盐化合物(c)与KI加热，重氮盐化合物(c)上的-N2Cl被-I取代，得到长春新碱卤素取代物(d)；
(5)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入长春新碱卤素取代物(d)，与金属镁在无水乙醚中作用，加热回流，生成具有化学结构式(e)的化合物；
(6)合成反应：将上述格式试剂(e)与B10(CH2CH3)3＝CH2CH3I常温下反应，其中，格式试剂(e)与B10(CH2CH3)3＝CH2CH3I的质量比大于1:6，得到具有化学结构式(Ⅱ)的含硼长春新碱化合物、其衍生物或药学上可接受的盐：
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
具体地，所述癌症辅助治疗药包括造血系统恶性肿瘤、胸腺癌等相关疾病的辅助治疗药。
本发明还提供一种硼携带剂，其包含如上所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。该硼携带剂用于硼中子疗法治疗造血系统恶性肿瘤、胸腺癌等相关疾病。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载体。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本申请所述的含硼长春新碱、衍生物或其药学上可接受的盐是采用长春新碱与具有较强的中子吸收能力硼-10合成的产物，可提供高含量的硼携带剂，对肿瘤细胞具有很高的亲和力、稳定性好、生物毒性低。
2.本申请所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐在体内通过被动转运的方式吸收进入，能与癌细胞的ABCB1蛋白结合，ABCB1高度表达，使癌细胞β-微管蛋白无法聚合，完成其跨膜转运，应用于硼中子疗法具有较好的应用前景。
3.本申请所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐作为硼携带剂(硼药)，扩大用于BNCT治疗中硼药的选择范围。
4.本申请所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐作为硼携带剂主要对中胚层癌症如造血系统恶性肿瘤、胸腺癌等有效。可以作为治疗造血系统恶性肿瘤、胸腺癌等的硼药。
附图说明
图1为本发明实施例1含硼长春新碱产物(Ⅱ)的CNMR图；
图2为本发明实施例1含硼-10试剂(B10(OCH2CH3)3＝CH2CH3I)的CNMR图。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请中说明书和权利要求所涉及的术语“包括”以及与其等同的其他描述方式，均在于覆盖不排他的包含，既包含了已明确在说明书和权利要求书中描述的内容，也可以包含未在说明书和权利要求书中描述，但为产品、方法或结构中所固有的步骤或单元。
本申请实施例提供一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，采用具有化学结构式(Ⅰ)的长春新碱为原料，在其结构上引入硼-10得到的具有或包含化学结构式(Ⅱ)的化合物：
B10是硼稳定的同位素，在BNCT疗法中需要寻找中子吸收能力强的原子，而B10对BNCT装置发射的热中子吸收能力非常强，尤其是BNCT中的硼药(如BPA、BSH等)必须包含高富集度的B10，一般富集度要求超过99％。在本申请中，含硼长春新碱，是长春新碱结构上引入硼-10得到一种新的硼携带剂。
所述制备方法包括以下步骤，
(1)硝化反应：苯环受氨基和烷基的影响，在浓硫酸做催化剂、加热条件下和硝酸易发生取代反应，生成三硝基取代物(邻对位)，即两个苯环共6个位置均被取代。具体操作为，在250ml圆底烧瓶中加入20ml浓硫酸，将其置于冰水浴中，然后量取18ml浓硝酸，小心加入到浓硫酸中，边加边旋摇。加完后使混合酸冷却到室温。称取3g长春新碱，分批加入混合酸中(4-5次)，旋摇烧瓶。使长春新碱与混酸充分接触，待反应物的温度不再上升而趋于下降时，才继续加混酸。反应物的温度应保持在40-50℃之间，若超过50℃，可用冷水浴冷却烧瓶。加料完毕后，把烧瓶放在水浴上加热，约于10min内把水浴加热到60℃(反应混合物的温度为50-60℃)并保持30min，间歇地振荡烧瓶。冷却后，将反应混合物倒入分液漏斗中。静置分层，分出酸层，倒入指定回收瓶内。粗长春新碱硝基取代物先用等体积的冷水洗涤，再用10％碳酸钠溶液洗涤，直到洗涤液不显酸性。最后用水洗至中性。分离出粗长春新碱硝基取代物(a)，放在干燥的小锥形瓶中，加入无水氯化钙干燥，间歇振荡锥形瓶。把澄清透明的长春新碱硝基取代物倒入30ml蒸馏烧瓶中，连接空气冷凝管。在石棉网上加热蒸馏，收集204～210℃的馏分。
(2)氧化还原反应：在一个250ml圆底烧瓶中，放置5g铁粉(40-100目)，30ml水和5ml盐酸，用力振摇使充分混合。装上回流冷凝管，用小火缓缓煮沸5min。稍冷后，从冷凝管顶端分批加入10ml长春新碱长春新碱硝基取代物(a)，每次加完后摇动反应混合物。若反应太激烈，瓶内混合物沸腾时，将圆底烧瓶侵入冷水中片刻，使反应缓慢。当所有的长春新碱长春新碱硝基取代物(a)加完后，将烧瓶至于沸腾的热水浴中加热30min，使还原趋于完全，然后使反应物冷却至室温，在摇动下慢慢加入50％NaOH溶液使反应物呈碱性。然后将反应瓶改为水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏直到蒸出澄清液为止，将馏出液放入分液漏斗中，分出粗长春新碱胺取代物(b)。水层加入氯化钠5g使其饱和后，用10ml乙醚分两次萃取，合并粗长春新碱胺取代物和乙醚萃取液，用粒状氢氧化钠干燥。将干燥后的混合液小心的倾入干燥的50ml蒸馏烧瓶中，在热水浴上蒸去乙醚，然后改用空气冷凝管，在石棉网上加热，收集180-185℃的馏分。
(3)重氮化反应：在含有化学结构式(b)长春新碱胺取代物的仪器中，加入盐酸和硝酸钠在0-5℃，充分反应，生成具有化学结构式(c)的重氮盐化合物，控制滴加NaNO2的量，直至反应液使淀粉-碘化钾试纸变蓝，NaNO2过量时应用尿素或硫酸除去，其中过量酸的目的是防止重氮盐与未反应伯胺偶联。
(4)取代反应：反应时检定亚硝酸过量的方法是用碘化钾淀粉试纸试验，一滴过量亚硝酸液的存在可使碘化钾淀粉试纸变蓝色，由于空气在酸性条件下也可使碘化钾淀粉试纸氧化变色，所以试验的时间以0.5-2s内显色为准。亚硝酸过量对下一步偶合反应不利，所以过量的亚硝酸常加入尿素或氨基磺酸以消耗过量亚硝酸，亚硝酸过量时，也可以加入少量原料芳伯胺，使其与过量的亚硝酸作用而除去。长春新碱重氮化合物(c)与质量浓度为20％ KI，90℃加热10min，长春新碱重氮化合物(c)与KI的用量比为1：30，引进碘原子，得到长春新碱卤素取代物(d)，但此法不能用来引进氯原子或者溴原子。
(5)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入具有化学结构式(d)的长春新碱卤素取代物，与金属镁在无水乙醚中作用，加热回流，生成具有化学结构式(e)的化合物。
(6)引入硼-10的合成反应：将上述格式试剂(e)与B10(CH2CH3)3＝CH2CH3I在常温下反应，在上述化学结构式(e)的化合物中引入B-10，其中，格式试剂(e)与B10(CH2CH3)3＝CH2CH3I的质量比大于1:6，得到具有化学结构式(Ⅱ)的化合物。
以下是本申请具体的实施例，在下述实施例中，除了本申请中特殊限定外，所采用的原料、试剂、仪器设备等均可以通过购买获得。
实施例1
本实施例提供一种合成硼化长春新碱化合物，该化合物的合成方法如下：
(1)硝化反应：在250ml圆底烧瓶中加入20ml浓硫酸，将其置于冰水浴中，然后量取18ml浓硝酸，小心加入到浓硫酸中，边加边旋摇，加完后使混合酸冷却到室温。称取3g长春新碱，混合酸分4-5次加入长春新碱中，每次加入混合酸后旋摇烧瓶，使长春新碱与混酸充分接触，待反应物的温度不再上升而趋于下降时，才继续加混酸。反应物的温度应保持在40-50℃之间，若超过50℃，可用冷水浴冷却烧瓶。加料完毕后，把烧瓶放在水浴上加热，约于10min内把水浴加热到60℃并保持30min，间歇地振荡烧瓶。冷却后，将反应混合物倒入分液漏斗中。静置分层，分出酸层，倒入指定回收瓶内。粗长春新碱硝基取代物先用等体积的冷水洗涤，再用10％碳酸钠溶液洗涤，直到洗涤液不显酸性。最后用水洗至中性。分离出粗长春新碱硝基取代物，放在干燥的小锥形瓶中，加入无水氯化钙干燥，间歇振荡锥形瓶。把澄清透明的长春新碱硝基取代物倒入30ml蒸馏烧瓶中，连接空气冷凝管。在石棉网上加热蒸馏，收集204～210℃的馏分，得到长春新碱硝基取代物(a)，结构式如下。
(2)氧化还原反应：在250ml圆底烧瓶中，加入5g铁粉(40-100目)、30ml水和5ml盐酸，充分混合；装上回流冷凝管，小火缓缓煮沸5min；稍冷后，从冷凝管顶端分批加入10ml上述长春新碱硝基取代物(a)，每次摇匀。待所有长春新碱硝基取代物(a)加完后，将烧瓶至于沸腾的热水浴中加热30min，使还原趋于完全，冷却至室温，缓慢加入50％NaOH溶液使反应物呈碱性。然后将反应瓶改为水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏直到蒸出澄清液为止，将馏出液放入分液漏斗中，分出粗长春新碱胺取代物。水层加入氯化钠5g使其饱和后，用10ml乙醚分两次萃取，合并粗长春新碱胺取代物和乙醚萃取液，用粒状氢氧化钠干燥。将干燥后的混合液倾入干燥的50ml蒸馏烧瓶中，热水浴上蒸去乙醚，后改用空气冷凝管，在石棉网上加热，收集180-185℃的馏分，得到长春新碱胺取代物(b)，结构如下：
(3)重氮化反应：在0-5℃条件下，加过量盐酸和等摩尔量的亚硝酸钠，(其中，等摩尔量指的是与长春新碱上能发生重氮化反应的位点的等摩尔量的亚硝酸钠)。具体将盐酸和亚硝酸钠缓慢地加入到长春新碱胺取代物(b)溶液中，根据具体情况调整反应pH值，保持强酸环境。硝基离子与长春新碱胺取代物(b)发生反应，形成相应的长春新碱重氮化合物(c)。因为大部分重氮盐在低温下较稳定，在较高温度下重氮盐分解速度加快。另外亚硝酸在较高温度下也容易分解，在反应中无机酸的作用是，首先使芳胺溶解，其次与亚硝酸销生成亚硝酸，最后生成重氮盐化合物。重氮盐化合物一般是容易分解的，只有在过量的酸液中才比较稳定，并防止重氮盐化合物与未反应伯胺偶联，所以重氮化时实际上用酸量过量很多，NaNO2过量应用尿素或硫酸除去。
(4)取代反应：反应时检定亚硝酸过量的方法是用碘化钾淀粉试纸试验,一滴过量亚硝酸液的存在可使碘化钾淀粉试纸变蓝色。由于空气在酸性条件下也可使碘化钾淀粉试纸氧化变色，所以试验的时间以0.5-2s内显色为准。亚硝酸过量对下一步偶合反应不利，所以过量的亚硝酸常加入尿素或氨基磺酸以消耗过量亚硝酸。亚硝酸过量时，也可以加入少量原料芳伯胺，使和过量的亚础酸作用而除去。长春新碱重氮化合物(c)与质量浓度为20％KI，90℃加热10min，长春新碱重氮化合物(c)与KI的用量比为1：30，引进碘原子，得到长春新碱卤素取代物(d)，结构式如下：
(5)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入2g金属镁，加入20mL无水乙醚和少量的长春新碱卤素取代物(d)待反应中无水乙醚的回流消失后,再滴加剩下的长春新碱卤素取代物(d)，和50mL无水乙醚。滴加完毕后,继续反应2h后,升高反应温度并回收无水乙醚，待反应温度达到80℃，停止反应，得到长春新碱格式试剂(e)。
(6)引入硼-10的合成反应：将上述格式试剂(e)与B10(OCH2CH3)3＝CH2CH3I常温下进行亲核取代反应，格式试剂(e)与B10(OCH2CH3)3＝CH2CH3I的质量比大于1:6，引入B-10，最终得到含硼长春新碱产物(Ⅱ)，结构如下：
如图1所示，为本发明含硼长春新碱产物(Ⅱ)的CNMR图数据，图2为含硼-10试剂(B10(OCH2CH3)3＝CH2CH3I)的CNMR图。结合图1-2，由此可知，若含硼试剂蒸馏除杂不彻底，会在57附近出峰，而如图1所示57处峰不明显，证明含硼试剂B10(OCH2CH3)3＝CH2CH3I被去除干净。
注：在含硼长春新碱制备过程中，可能产生一些副产物。所生成的副产物为其他一取代物或多取代物。生成的副产物及其药学上可接受的盐具有与主产物等同药效。其副产物包括但不限于如下物质：
硼化长春新碱产物的确认参见上图。
注意：本专利申请的长春新碱苯环上的取代物，具有上述结构式的硼化物均属于本专利申请的内容。
试验实施例
试验实施例1本发明实施例1制得的化合物的生物毒性实验
准备昆明小鼠(小鼠来源广东生医学动物实验中心)5只，称得质量分别为21.6g，22.4g，21g，22.1g，22.5g，给5只昆明小鼠分别按50mg/kg，100mg/kg，150mg/kg，200g/kg，210mg/kg将上述实施例1的产物含硼长春新碱给小鼠进行尾部注射。按上述剂量和昆明小鼠体重，计得应加硼化长春新碱分别为0.00108g，0.00224g，0.00315g，0.00442g，0.004725g。把上述质量硼化长春新碱分别溶于2mL二甲基亚砜配成含硼长春新碱溶液。注射后分别标记为1-5组，观察3天。
结果观察：第1、第2组未见昆明小鼠异常，故推测毒性对昆明小鼠伤害较小。第3组在灌胃15分钟后昆明小鼠变得动作迟钝，具体表现为肢体动作缓慢。持续15分钟后恢复正常，第一、第二天昆明小鼠活力下降，第三天恢复正常。第4组昆明小鼠灌胃5分钟后活力下降，后续3天拒绝进食且未曾移动，第三天开始进食但活力依旧很低。第5组昆明小鼠灌胃3分钟后活力下降，后续3天拒绝进食且未曾移动，直至死亡。
结论：本发明的含硼长春新碱在200mg/kg低剂量的使用下小鼠能够存活，高于200mg/kg小鼠无法存活。
试验实施例2本发明实施例1制得的化合物的体外抗肿瘤实验
向胸腺癌小鼠尾部静脉注射200mg/kg硼化长春新碱，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的硼化长春新碱浓度，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述昆明小鼠的血液和肝组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得含硼长春新碱在昆明小鼠血浆含量均在9-15mg/kg，对昆明小鼠几乎没有毒性。
对比例
对比例1现有有机物硼携带剂BPA的体外抗肿瘤实验
有机物硼携带剂BPA由中科高能(广州)医疗科技开发有限公司合成。
向胸腺癌小鼠尾部静脉注射450mg/kg有机物硼携带剂BPA，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的有机物硼携带剂BPA浓度，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述昆明小鼠的血液和肝组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得有机物硼携带剂BPA在昆明小鼠血浆含量均在8.94μg/g，由此可见，相对于现有的有机物硼携带剂BPA，本发明的含硼长春新碱在药物开发中具有更广阔的应用前景。
对比例2现有第三代氨基酸类硼携带剂的体外抗肿瘤实验
第三代氨基酸类硼携带剂硼10酸二乙酯B10(OCH2CH3)3由中科高能(广州)医疗科技开发有限公司合成公司自主合成。
向胸腺癌小鼠尾部静脉注射500mg/kg第三代氨基酸类硼携带剂，3天后，剪尾。取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的第三代氨基酸类硼携带剂，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述昆明小鼠的血液和肝组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得第三代氨基酸类硼携带剂在昆明小鼠血浆含量均在320ug/g，由此可见，相对于现有的第三代氨基酸类硼携带剂，本发明的含硼长春新碱在药物开发中具有更广阔的应用前景。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (15)

1.一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将长春新碱及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(Ⅰ)或具有结构式(Ⅱ)的取代物和衍生物：
2.如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1～R6为C1-C10的短链烃基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团。
3.如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1～R6为相同或不同基团。
4.如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式(Ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上或者烃基碳链上。
5.如权利要求1-4任一项所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为长春新碱分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼长春新碱及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)硝化反应：以长春新碱为原料，经过硝化反应，使长春新碱上的烷基和氨基的邻对位均被取代，得到长春新碱硝基取代物(a)；
(2)氧化还原反应：经过氧化还原反应，长春新碱硝基取代物(a)上的硝基被还原为胺基，得到长春新碱胺取代物(b)；
(3)重氮化反应：长春新碱胺取代物(b)经过重氮化反应后，得到重氮盐化合物(c)；
(4)取代反应：重氮盐化合物(c)上引进碘原子，重氮盐化合物(c)上的-N2Cl被-I取代，得到长春新碱卤素取代物(d)；
(5)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入长春新碱卤素取代物(d)，与金属镁在无水乙醚中作用，加热回流，生成化合物(e)；
(6)合成反应：将化合物(e)引入硼-10，得到具有化学结构式(Ⅱ)的化合物。
7.如权利要求6所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤(1)硝化反应中，反应试剂为亚硝酸和浓硫酸，反应温度为40-50℃。
8.如权利要求6所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤(2)氧化还原反应中，反应试剂为铁、盐酸、H2O。
9.如权利要求6所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤(3)重氮化反应中，反应试剂为盐酸、亚硝酸钠,反应温度为0-5℃。
10.如权利要求6所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤(4)取代反应应中，反应试剂为KI。
11.如权利要求6所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤(5)格氏试剂反应中，反应试剂为金属镁、无水乙醚。
12.如权利要求1-11任一项所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐在制备癌症辅助治疗药中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述癌症辅助治疗药包括造血系统恶性肿瘤、胸腺癌相关疾病的辅助治疗药。
14.一种硼携带剂，其特征在于，包含如权利要求1-11任一项所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-11任一项所述的含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载体。
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