CN117659066A - 一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其合成方法与应用 - Google Patents
一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐、合成方法与应用，该含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐。其应用于BNCT硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性。
Description
技术领域
本发明涉及一种硼携带剂技术，尤其涉及一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其合成方法与应用。
背景技术
硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种用于肿瘤治疗的二元靶向疗法，其原理是将对肿瘤有特异性亲和力的B10化合物(硼携带剂，也叫硼药)注入人体，经中子束局部照射使聚集在肿瘤组织中的B-10与热中子发生核反应，利用生成的7Li与α粒子破坏肿瘤组织反应释放的7Li粒子的射程约为4-5μm，α粒子的射程约为9-l0μm，而肿瘤细胞的直径一般小于10μm，所以该方法的辐射杀伤范围仅局限于肿瘤细胞内，对周围正常组织的损害很小，因而处于治疗中的患者不需要特殊防护。
到目前为止，用于硼中子俘获疗法(BNCT)的硼携带剂历经三代的进化，第一代硼携带剂是采用硼酸、硼砂等无机物，硼酸和硼砂的高毒性，导致治疗肿瘤效果一般以及会导致更严重的毒副作用。有机物4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸(BPA)、十一氢巯基十二硼化钠(BSH)由于具有选择性靶向特性在硼携带剂中脱颖而出，成为第二代有机物硼携带剂，BPA能与特定蛋白质靶向结合，在肿瘤细胞快速增殖过程中，选择性地积累在肿瘤生长相关的蛋白质中；BSH是伴随碳硼烷化学发展而来，碳硼烷结构中一般包含10个以上硼原子，其作为硼携带剂，将有效提升肿瘤内硼浓度；但受限于分子特性层面的缺陷，BPA和BSH的肿瘤特异性不足。随着硼携带剂的发展，第三代硼携带剂以氨基酸类、核苷酸类、含硼纳米颗粒等为主；第三代氨基酸类硼携带剂代谢稳定性强，且表现出较高肿瘤特异性，但受限于其与肿瘤细胞结合的特异性有限，目前多用于脑补肿瘤的治疗，而对于其他器官的肿瘤的治疗仍然具有局限性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。其是将具有特性的阿魏酸与B10结合，应用于BNCT硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法。
本发明的目的之三在于提供一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(Ⅰ)或具有结构式(Ⅱ)的取代物和衍生物：
进一步地，所述结构式(Ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上；所述结构式(Ⅱ)中R1～R2为C1-C10的短链烃基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团；所述R1～R2为相同或不同基团。
进一步地，所述衍生物为阿魏酸分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼阿魏酸及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：一种如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)保护双键：以阿魏酸为原料，其与过量HCl在少量催化剂下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)；
(2)保护羧基：在含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入过量MeOH、过量三甲基氯硅烷TMSCl，充分反应，生成具有化学结构式(b)的化合物；
(3)亲电取代反应：取含有化学结构式(b)化合物，加入少量Fe催化剂，通入过量氯气，充分反应，生成具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物；
(4)胺取代反应：在具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物中通入过量的氨和少量Cu2O，进行胺取代反应，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物；
(5)重氮化反应：在具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物中加入过量的亚硝酸钠和过量的盐酸，进行重氮化反应，生成具有化学结构式(e)的化合物；
(6)碘取代反应：在具有化学结构式(e)的化合物加入过量的KI，在加热条件下进行取代反应，-N2Cl被-I取代，得到化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物；
(7)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，与过量的金属镁在过量的无水乙醚中作用，加热回流生成化学结构式(g)的化合物；
(8)引入硼-10的合成反应：将上述化学结构式(g)的化合物中加入过量的B10(OCH2CH3)3，在常温条件下反应，在上述化合物中引入硼-10，得到具有化学结构式(h)的化合物；
(9)去双键保护：将上述化学结构式(h)的化合物中加入过量的MeOH，在碱性条件下反应，得到具有化学结构式(i)的化合物；
(10)去羧基保护：上述化学结构式(i)的化合物在酸性水溶液下发生酯基的水解，生成羧基，得到具有化学结构式(Ⅱ)的含硼阿魏酸。
进一步地，在步骤(1)中，所述催化剂选自氯化铁、磷酸、三氯化铝、四氯化钛中的一种，反应条件为25℃恒温条件下；在步骤(2)中，反应条件为在室温条件下反应20h；在步骤(3)中，反应条件为在0-5℃下，充分反应12-48小时；在步骤(4)中，反应条件为在200℃，60atm条件下进行反应2小时。
进一步地，在步骤(5)中，反应条件为在0-5℃时进行重氮化反应，反应2小时；在步骤(6)中，反应条件为避光静置3小时；在步骤(7)中，反应条件为加热至90℃，充分反应30min；在步骤(8)中，反应条件为在常温条件下反应2小时。
进一步地，在步骤(9)中，反应条件为在pH为8的碱性条件下反应1小时；在步骤(10)中，反应条件为在pH为3的酸性条件下反应1小时。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
具体地，所述癌症辅助治疗药包括肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤相关疾病的辅助治疗药。
本发明还提供一种硼携带剂，其包含如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。该硼携带剂用于硼中子疗法治疗内胚层、中胚层、外胚层癌症等相关疾病。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载体。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本申请所述的含硼阿魏酸、衍生物或其药学上可接受的盐是采用阿魏酸与具有较强的中子吸收能力硼-10合成的产物，可提供高含量的硼携带剂，对肿瘤细胞具有很高的亲和力、稳定性好、生物毒性低。
2.本申请所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐在体内与蛋白激酶CK2结合，CK2是一种多效性蛋白激酶，调节多种生存途径，发挥全局抗凋亡功能，它在包括肾癌、肝癌等多种癌症中高表达，硼化阿魏酸与CK2结合后靶向肿瘤细胞，达到BNCT治疗癌症的效果，应用于硼中子疗法具有较好的应用前景。
3.本申请所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐作为硼携带剂(硼药)，扩大用于BNCT治疗中硼药的选择范围。
4.本申请所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐作为硼携带剂主要对主要对肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌等内胚层癌症有较好疗效，对乳腺癌、黑色素瘤等中胚层、外胚层癌症也有效果，本专利将硼化阿魏酸定位为以治疗骨肾癌、肝癌等为代表的内胚层硼药。
附图说明
图1为本发明实施例1含硼阿魏酸产物(Ⅱ)的CNMR图；
图2为本发明实施例1含硼-10试剂B10(OCH2CH3)3的CNMR图。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请中说明书和权利要求所涉及的术语“包括”以及与其等同的其他描述方式，均在于覆盖不排他的包含，既包含了已明确在说明书和权利要求书中描述的内容，也可以包含未在说明书和权利要求书中描述，但为产品、方法或结构中所固有的步骤或单元。
本申请实施例提供一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，采用具有化学结构式(Ⅰ)的阿魏酸为原料，在其结构上引入硼-10得到的具有或包含化学结构式(Ⅱ)的化合物：
B10是硼稳定的同位素，在BNCT疗法中需要寻找中子吸收能力强的原子，而B10对BNCT装置发射的热中子吸收能力非常强，尤其是BNCT中的硼药(如BPA、BSH等)必须包含高富集度的B10，一般富集度要求超过99％。在本申请中，含硼阿魏酸，是阿魏酸结构上引入硼-10得到一种新的硼携带剂。
本申请还提供了一种含硼阿魏酸、衍生物或其药学上可接受的盐的合成工艺，通过该合成工艺将具有非常强的中子吸收能力的B10引入到阿魏酸结构中，得到一种新型的硼携带剂/硼药。
所述合成工艺包括以下步骤，
(1)保护双键：为了防止阿魏酸中碳碳双键在氯气的存在下，其双键C＝C发生加成反应，破坏该化合物的双键结构，无法恢复，则需要在亲电取代反应前进行双键保护。
即阿魏酸与HCl在催化剂氯化铁等的条件下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)。需要注意的是，碳-氯键产物具有较大的毒性和腐蚀性，在通风橱中带手套进行操作，在操作过程中应严格控制反应条件，做好人员安全措施。
具体地操作为：5g的阿魏酸与过量HCl在少量氯化铁催化剂、25℃恒温的条件下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)。
(2)保护羧基：通常情况下，羧酸与氯气不会自发反应。但在适当的条件下，它们可以通过催化剂或光加速剂的作用发生氯代反应，生成相应的酰氯。其中，常见的催化剂包括：磷酸、三氯化铝、四氯化钛等。此外，在紫外光或高能辐射的作用下，也可以实现羧酸与氯气的反应。由于后续反应中需要在阿魏酸的苯环上引入氯元素(其反应原料为Cl2)，需要催化剂，为了防止阿魏酸中羧基在氯气的存在下，发生氯代反应，破坏该化合物的羧基结构，因此需要在该亲电取代反应前需要对羧基进行保护。
即在含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入MeOH、三甲基氯硅烷TMSCl，充分反应，生成具有化学结构式(b)的化合物。在以下每一步的原料都来源于上一步的产物，无需经过称量。
具体地操作为：
在以上产物含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入过量MeOH、过量三甲基氯硅烷TMSCl，在室温条件下反应20h，充分反应后，生成具有化学结构式(b)的化合物。
(3)亲电取代反应：为了在阿魏酸的苯环上引入氯元素，将在含有化学结构式(b)化合物的仪器中，添加无水乙醛或四氢呋喃等极性惰性溶剂以及铁、铜等过渡金属及其化合物、氧化亚铁四氯化碳、苯酚钠等其中一种催化剂。通过气体流量计通入氯气至上述反应体系中，整个反应体系中在0-5℃下进行反应，反应12-48小时，反应结束后，产物经过干燥处理，得到含有化学结构式(c)化合物。-OH和-OCH3都是具有吸电子诱导效应和给电子共轭效应，但是共轭效应的给电子能力强于诱导效应的吸电子能力。所以通入氯气两者的反应机理是相同的，都是在其邻对位发生取代。
具体地操作为：
取以上产物中含有化学结构式(b)化合物，加入少量Fe催化剂，通入过量的氯气，在0-5℃下，充分反应12-48小时，生成具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物。
(4)胺取代反应：在具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物中通入过量的氨和少量Cu2O，在200℃，60atm条件下进行胺取代反应，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物。
具体地操作为：
取上述产物含有化学结构式(c)化合物，加入过量的氨和少量Cu2O在200℃、60atm条件下，充分反应2小时，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物。
(5)重氮化反应：在具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物中加入亚硝酸钠和盐酸，在0-5℃时，进行重氮化反应，生成具有化学结构式(e)的化合物。
具体地操作为：
取上述产物含有化学结构式(d)化合物，加入过量的亚硝酸钠和过量的盐酸，在0-5℃条件下，进行重氮化反应，充分反应2小时，生成具有化学结构式(e)的化合物。本发明所指的过量，是指即保证不会因为原料不足导致反应不完全即可。在本步骤中，过量的盐酸实际操作中可加盐酸至pH值小于3即可，本领域中通常加等同底物体积的37％盐酸即可达到过量条件，不需要特意测量或称取，亚硝酸钠可以以恰好饱和作为过量标准。
(6)碘取代反应：在具有化学结构式(e)的化合物加入KI，在加热条件下进行取代反应，-N2Cl被-I取代，得到化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物。
具体地操作为：
取上述产物含有化学结构式(e)化合物，加入过量的KI，避光静置3小时以充分进行取代反应(此处的过量解释与上述一致，此处KI可用碘化钾的乙醇溶液代替以增加反应效率)，生成具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物。
(7)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，与金属镁在无水乙醚中作用，加热回流生成化学结构式(g)的化合物。
具体地操作为：
取上述产物含有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，加入过量的金属镁和过量的无水乙醚，加热至90℃的条件下，进行格氏试剂反应，充分反应30min，生成具有化学结构式(g)的阿魏酸碘取代物。
(8)引入硼-10的合成反应：将上述化学结构式(g)的化合物中加入B10(OCH2CH3)3，在常温条件下反应2小时，在上述化合物中引入硼-10，得到具有化学结构式(h)的化合物。
具体地操作为：
在上述产物含有化学结构式(g)化合物的仪器中，加入过量的B10(OCH2CH3)3，在常温条件下反应2h，生成具有化学结构式(h)的化合物。
(9)去双键保护：由于氯原子的消去是在碱性条件下的醇溶液发生的，为了不引入杂质，将上述化学结构式(h)的化合物中加入MeOH，在pH为8的碱性条件下反应，得到具有化学结构式(i)的化合物，其恢复了阿魏酸中的碳碳双键。
具体地操作为：取上述产物含有化学结构式(h)化合物，加入过量的MeOH，在pH为8的碱性条件下反应1小时，生成具有化学结构式(i)的化合物。
(10)去羧基保护：上述化学结构式(i)的化合物在酸性水溶液下发生酯基的水解，生成羧基，得到具有化学结构式(Ⅱ)的含硼阿魏酸。
具体地操作为：取上述产物含有化学结构式(i)化合物，加入过量的酸，在pH为3的酸性条件下反应1小时，生成具有化学结构式(Ⅱ)的化合物。
以下是本申请具体的实施例，在下述实施例中，除了本申请中特殊限定外，所采用的原料、试剂、仪器设备等均可以通过购买获得。
实施例1
本实施例提供一种含硼阿魏酸化合物，该化合物的合成方法包括如下步骤：
(1)保护双键：将5g具有如下结构式(Ⅰ)的阿魏酸与过量HCl在少量催化剂氯化铁、25℃恒温的条件下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)。
(2)保护羧基：在以上产物含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入过量MeOH、过量三甲基氯硅烷TMSCl，在室温条件下反应20h，充分反应后，生成具有化学结构式(b)的化合物。
(3)亲电取代反应：取以上产物中含有化学结构式(b)化合物，加入少量Fe催化剂，通入过量氯气，在0-5℃下，充分反应12-48小时，生成具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物。
(4)胺取代反应：取上述产物含有化学结构式(c)化合物，加入过量的氨和少量Cu2O在200℃、60atm条件下，充分反应2小时，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物。
(5)重氮化反应：取上述产物含有化学结构式(d)化合物，加入过量的亚硝酸钠和足量的盐酸，在0-5℃条件下，进行重氮化反应，充分反应2小时，生成具有化学结构式(e)的化合物。
(6)碘取代反应：取上述产物含有化学结构式(e)化合物，加入过量的KI，避光静置3小时以充分进行取代反应，生成具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物。
(7)格氏试剂反应：取上述产物含有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，加入过量的金属镁和足量的无水乙醚，加热至90℃的条件下，进行格氏试剂反应，充分反应30min，生成具有化学结构式(g)的阿魏酸碘取代物。
(8)引入硼-10的合成反应：在上述产物含有化学结构式(g)化合物的仪器中，加入过量的B10(OCH2CH3)3，在常温条件下反应2h，生成具有化学结构式(h)的化合物。
(9)去双键保护：取上述产物含有化学结构式(h)化合物，加入过量MeOH，在pH为8的碱性条件下反应1小时，生成具有化学结构式(i)的化合物。
(10)去羧基保护：取上述产物含有化学结构式(i)化合物，加入足量的酸，在pH为3的酸性条件下反应1小时，最终得到含硼阿魏酸产物(Ⅱ)，结构如下：
如图1所示，为本发明含硼阿魏酸产物(Ⅱ)的CNMR图数据，图2为含硼-10试剂(B10(OCH2CH3)3的CNMR图。结合图1-2，由此可知，若含硼试剂蒸馏除杂不彻底，会在57附近出峰，而如图1所示57处峰不明显，证明含硼试剂B10(OCH2CH3)3被去除干净。
试验实施例
试验实施例1本发明实施例1制得的化合物的生物毒性实验
准备昆明小鼠(小鼠来源广东生医学动物实验中心)10只，称得质量分别为21.6g，22.4g，21g，22.1g，22.5g，20.3g，22.7g，23.0g，21.8g，21.5g，给10只昆明小鼠分别按100mg/kg，150mg/kg，170mg/kg，200mg/kg，300mg/kg，100mg/kg，200mg/kg，300mg/kg，320mg/kg，330mg/kg将上述实施例1的产物含硼阿魏酸给小鼠进行尾部注射。按上述剂量和昆明小鼠体重，计得应加含硼阿魏酸分别为0.00216g，0.00336g，0.00357g，0.00442g，0.00675g，0.00203g，0.00454g，0.0069g，0.006976g，0.007095g。把上述质量含硼阿魏酸分别溶于2mL二甲基亚砜配成含硼阿魏酸溶液。分别注射和口服后分别标记为1-5和6-10组，观察3天。
结果观察：注射的第1、第2组未见昆明小鼠异常，故推测毒性对昆明小鼠伤害较小。第3组在灌胃15分钟后昆明小鼠变得动作迟钝，具体表现为肢体动作缓慢。持续15分钟后恢复正常，第一、第二天昆明小鼠活力下降，第三天恢复正常。第4组昆明小鼠灌胃5分钟后活力下降，后续3天拒绝进食且未曾移动，第三天后死亡。第5组昆明小鼠灌胃后立马活力下降，当天拒绝进食且未曾移动，直至死亡。
口服的第6、第7组未见昆明小鼠异常，故推测毒性对昆明小鼠伤害较小。第8组在灌胃15分钟后昆明小鼠变得动作迟钝，具体表现为肢体动作缓慢。持续15分钟后恢复正常，第一、第二天昆明小鼠活力下降，第三天恢复正常。第9组昆明小鼠灌胃5分钟后活力下降，后续3天拒绝进食且未曾移动，第三天开始进食但活力依旧很低。第10组昆明小鼠灌胃3分钟后活力下降，后续3天拒绝进食且未曾移动，直至死亡。
结论：本发明的含硼阿魏酸静注在170mg/kg、口服在320mg/kg剂量的使用下小鼠能够存活，静注高于170mg/kg、口服高于320mg/kg小鼠无法存活。
试验实施例2本发明实施例1制得的化合物的体外抗肿瘤实验
向肾癌小鼠尾部静脉注射100mg/kg硼化阿魏酸，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肾组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肝癌小鼠尾部静脉注射100mg/kg硼化阿魏酸，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肺癌小鼠尾部静脉注射100mg/kg硼化阿魏酸，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肺组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的硼化阿魏酸浓度，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述患病昆明小鼠的血液、心脏、肾组织、肝组织、肺组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得含硼阿魏酸在患病昆明小鼠血浆8.93mg/kg、心脏14.96mg/kg、肾脏组织为40.00mg/kg、肝组织为40.03mg/kg、肺组织为35.34mg/kg，从浓度结果可知，药物浓度在肿瘤细胞浓度大于35，且浓度大于正常组织和血液的2倍，可证明药物有效。小鼠在注射药物后未出现明显不良反应，证明药物对昆明小鼠几乎没有毒性。
对比例
向肾癌小鼠尾部静脉注射130mg/kg有机物硼携带剂BPA，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏肾组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肝癌小鼠尾部静脉注射130mg/kg有机物硼携带剂BPA，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肺癌小鼠尾部静脉注射130mg/kg有机物硼携带剂BPA，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肺组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的有机物硼携带剂BPA浓度，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述昆明小鼠的血液、心脏、肾组织、肝组织、肺组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得有机物硼携带剂BPA在昆明小鼠血浆含量在8.94μg/g、心脏含量15.35μg/g、肾组织36.67μg/g、肝组织39.28μg/g、肺组织18.16μg/g，数据说明本发明对比BPA在肿瘤组织中富集度更高，因此使用BNCT疗法用热中子照射治疗效果更好，由此可见，相对于现有的有机物硼携带剂BPA，本发明的含硼阿魏酸在药物开发中具有更广阔的应用前景。
对比例2现有第三代氨基酸类硼携带剂的体外抗肿瘤实验
第三代氨基酸类硼携带剂硼10酸二乙酯B10(OCH2CH3)3由中科高能(广州)医疗科技开发有限公司合成公司自主合成。
向肾癌小鼠尾部静脉注射170mg/kg第三代氨基酸类硼携带剂，3天后，剪尾。取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的肾组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肝癌小鼠尾部静脉注射100mg/kg硼化阿魏酸，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肝组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
向肺癌小鼠尾部静脉注射100mg/kg硼化阿魏酸，3天后，剪尾取20μl血液于1ml生理盐水(含4mgEDTA.2Na/100ml或肝素，1mg肝素抗凝血2-5ml)中混匀，4000r/min离心3min后合并CH3OH提取液，然后蒸干CH3OH，取残渣，加入0.8mLCH3OH溶解后进行旋涡混合，离心，得到的上澄清液作为样品，于聚四氟乙烯烧杯中，加入EDTA溶液，与硼标准溶液的测定相同，在同样条件下测定吸光度。随后对小鼠进行解刨，取小鼠的血液、心脏、肺组织0.2g，剪碎，加入1.8ml生理盐水，用玻璃匀浆器于冰浴中匀浆，制成10％组织匀浆。组织匀浆于4℃下4000r/min离心10min，上清液用于测定。
采用分光光度法法测定昆明小鼠体内的第三代氨基酸类硼携带剂，具体操作：分别吸取一定梯度浓度的硼标准溶液(20μg/mL)于7个聚乙烯烧杯中，在各烧杯中加入EDTA溶液掩蔽铁、铝、铜等干扰离子，用氢氧化钠或盐酸标准溶液调节至pH 5.0，加入pH5.2的乙酸铵缓冲溶液及甲亚胺H酸显色剂溶液，转移于容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，于室温下避光放置3h，用1cm吸收池，在波长415nm处以水为参比依次测定吸光度，绘制工作曲线。
取上述患病昆明小鼠的血液、心脏和肾组织上清液1.0mL，测吸光度。根据所绘制的标准曲线查出相对应的硼量，再计算出试样中硼的含量。同时进行空白试验。甲亚胺H酸显色剂必须现配现用。
结果显示：测得第三代氨基酸类硼携带剂在昆明小鼠血浆含量均在8.93ug/g、心脏含量14.96ug/g、肾组织为40.00ug/g、肝组织为40.03ug/g、肺组织为35.34ug/g，由此可见，相对于现有的第三代氨基酸类硼携带剂，本发明的含硼阿魏酸在药物开发中具有更广阔的应用前景。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(Ⅰ)或具有结构式(Ⅱ)的取代物和衍生物：
2.如权利要求1所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式(Ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上；所述结构式(Ⅱ)中R1～R2为C1-C10的短链烃基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团；所述R1～R2为相同或不同基团。
3.如权利要求1或2所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为阿魏酸分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼阿魏酸及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)保护双键：以阿魏酸为原料，其与过量HCl在少量催化剂下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)；
(2)保护羧基：在含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入过量MeOH、过量三甲基氯硅烷TMSCl，充分反应，生成具有化学结构式(b)的化合物；
(3)亲电取代反应：取含有化学结构式(b)化合物，加入少量Fe催化剂，通入过量氯气，充分反应，生成具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物；
(4)胺取代反应：在具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物中通入过量的氨和少量Cu2O，进行胺取代反应，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物；
(5)重氮化反应：在具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物中加入过量的亚硝酸钠和过量的盐酸，进行重氮化反应，生成具有化学结构式(e)的化合物；
(6)碘取代反应：在具有化学结构式(e)的化合物加入过量的KI，在加热条件下进行取代反应，-N2Cl被-I取代，得到化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物；
(7)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，与过量的金属镁在过量的无水乙醚中作用，加热回流生成化学结构式(g)的化合物；
(8)引入硼-10的合成反应：将上述化学结构式(g)的化合物中加入过量的B10(OCH2CH3)3，在常温条件下反应，在上述化合物中引入硼-10，得到具有化学结构式(h)的化合物；
(9)去双键保护：将上述化学结构式(h)的化合物中加入过量的MeOH，在碱性条件下反应，得到具有化学结构式(i)的化合物；
(10)去羧基保护：上述化学结构式(i)的化合物在酸性水溶液下发生酯基的水解，生成羧基，得到具有化学结构式(Ⅱ)的含硼阿魏酸。
5.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂选自氯化铁、磷酸、三氯化铝、四氯化钛中的一种，反应条件为25℃恒温条件下；在步骤(2)中，反应条件为在室温条件下反应20h；在步骤(3)中，反应条件为在0-5℃下，充分反应12-48小时；在步骤(4)中，反应条件为在200℃，60atm条件下进行反应2小时。
6.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应条件为在0-5℃时进行重氮化反应，反应2小时；在步骤(6)中，反应条件为避光静置3小时；在步骤(7)中，反应条件为加热至90℃，充分反应30min；在步骤(8)中，反应条件为在常温条件下反应2小时。
7.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(9)中，反应条件为在pH为8的碱性条件下反应1小时；在步骤(10)中，反应条件为在pH为3的酸性条件下反应1小时。
8.如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐在制备肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤相关疾病的辅助治疗药中的应用。
9.一种硼携带剂，其特征在于，包含如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载体。
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| CN (1) | CN117659066A (zh) |
-
2023
- 2023-10-16 CN CN202311340463.8A patent/CN117659066A/zh active Pending
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