CN117241782A - 无菌的水性胆碱盐组合物 - Google Patents
无菌的水性胆碱盐组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117241782A CN117241782A CN202280030643.3A CN202280030643A CN117241782A CN 117241782 A CN117241782 A CN 117241782A CN 202280030643 A CN202280030643 A CN 202280030643A CN 117241782 A CN117241782 A CN 117241782A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- choline
- choline chloride
- pharmaceutical product
- gamma irradiation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 223
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 title abstract description 36
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 title abstract description 36
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 80
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 208000004481 Choline Deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000021752 choline deficiency disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 109
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 claims description 107
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 claims description 107
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 claims description 107
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 103
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 99
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 claims description 64
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 42
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 39
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 39
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 37
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 28
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 26
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 26
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 23
- 208000037112 Intestinal Failure Diseases 0.000 claims description 20
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 15
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 38
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 38
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 26
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 22
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 20
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 20
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 14
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 11
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 5
- 108010030678 Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 102000005920 Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- -1 betaine (metabolite of choline Chemical class 0.000 description 5
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 5
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 4
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 4
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 4
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N beta-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035943 Aphagia Diseases 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003761 Vitamin B9 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-UHFFFAOYSA-N [[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound OC1C(O)C(COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 1
- 229940100609 all-trans-retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical group C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029632 chronic intestinal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000005351 kimble Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005817 liver abnormality Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000005813 organ abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000021470 vitamin B5 (pantothenic acid) Nutrition 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000021467 vitamin B7(Biotin) Nutrition 0.000 description 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
公开了无菌的水性胆碱盐组合物、其制剂和使用方法。还公开了治疗胆碱缺乏症、肠衰竭相关性肝病(IFALD)和脂肪肝疾病的方法。另外公开了合成胆碱盐的方法。
Description
背景技术
技术领域
本文公开内容涉及无菌的水性胆碱盐组合物、其制剂和使用方法，特别是在治疗与胆碱缺乏相关的病况的情况中。
相关技术描述
胆碱是一种必需的营养素和正常饮食的常见成分，通常以在蛋、肉、坚果和蔬菜中发现的磷脂酰胆碱的形式摄入(Buchman,Gastroent.,2009,137:S119-S128)。胆碱的结构包括季胺，它在许多代谢反应中充当甲基供体，类似于B-维生素和叶酸。胆碱是细胞膜结构(例如，磷脂)、经由极低密度脂蛋白(VLDL)合成的甘油三酯转运、胆汁中的胆固醇转运、细胞内信息传递、大脑发育和功能(例如，乙酰胆碱)所必需的。胆碱对细胞健康和生存至关重要：肝细胞在胆碱剥夺的介质中死于细胞凋亡；已在胆碱缺乏相对于正常人中的淋巴细胞中观察到DNA损伤和细胞凋亡增加，这与长期胆碱耗尽后啮齿类动物中的肝癌发生率增加一致(Shin et al.,J.Cell.Biochem.,1997；64:196-208；以及da Costa et al.,Am.J.Clin.Nutr.,2006；84:88-94)。
体内95％的胆碱为磷脂酰胆碱(PC)的形式。PC是VLDL颗粒表面单层和关键分泌体膜(例如，ER、高尔基体(glolgi)、细胞膜)的主要脂质。低PC水平抑制VLDL的包装和分泌(Vance,J.E.和Vance,D.E.,1985,Can.J.Biochem.Cell Biol.,263,12,5898-5909)。需要外源性胆碱来维持足够的PC储存。存在多种PC合成途径，但只有从头途径才能充分补充PC(Boyer,2013,Compr.Physiol.,3:3)。PC的从头途径是CDP-胆碱，它需要无血浆的胆碱作为根底物，并且在哺乳动物组织中普遍存在(Vance,D.E.,2002,Biochemistry of Lipids,Lipoproteins,and Membranes(Vance,D.E.和Vance,J.E.,编辑)第205–232页)。除了用于PC合成的CDP胆碱途径外，肝脏还具有独特的磷脂酰乙醇胺甲基转移酶(PEMT)活性，该活性为PC合成提供了替代途径(Noga和Vance D.E.,2003,J.Biol.Chem.,278,24,21851-21859)。然而，PEMT本身部分依赖于胆碱作为甜菜碱(胆碱的代谢产物)(Sunden,S.,Renduchintala,M.,Park,E.,Miklasz,S.,&Garrow,T.,1997)Arch.Biochem.Biophys.,345,171-174)。存在其他胆碱和PC补救和再合成途径，但只能再循环，而不能重头产生PC(Boyer,2013,Compr.Physiol.,3:3)。
导致磷脂酰胆碱水平降低的胆碱缺乏症对多种肝胆功能产生不利影响，并可导致脂肪变性、胆汁淤积和/或肝细胞死亡。脂肪变性或脂肪肝是一个广义的术语，其描述脂肪在肝脏中的积聚。胆汁淤积症是一种肝脏疾病，其在来自肝脏的胆汁流量减少或堵塞时发生。当胆汁流量改变时，其可能会导致胆红素的积聚。PC包含胆汁有机质的约40％(SchmitzMGJ,Renooij W.,Gastroent.,1990,99:1292–1296)。胆汁中PC不足会减少具有胆固醇的囊泡/混合胶束形成，增加游离胆汁盐(Barrios和Lichtenberger,2000,Gastroent.,118:1179–1186)。游离胆汁盐对胆管细胞施加清净剂活性，限制胆汁流动(De Vree,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95:282–287)。另外，胆碱是细胞内信号传导中间体的重要来源(Albright,et al.,(2005)Cell.Physiol.Biochem.,15(1-4):59–68)。胆碱缺乏诱导培养肝细胞中DNA的片段化(Albright,et al.,1996,FASEBJ,10,510-516)。此外，肝细胞在胆碱缺乏介质中经由细胞凋亡而死亡。
胆碱缺乏会导致动物和健康成年人的肝损伤。实验性胆碱缺乏的饮食导致快速发作的肝脏异常(例如，如通过MRI所示的肝脂肪增加)，这通过正常饮食得以逆转(Zeisel,etal.,FASEBJ,1991,5:2093-2098；以及Fischer,et al.,Am.J.Clin.Nutr.,2007,85:1275-1285)。这些发现与数种动物物种中胆碱缺乏导致肝脂肪变性和肝硬化、骨骼肌和其他器官异常的发现一致(Patek,et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1975,148:370-374；并且在Buchman,Nutr.Clin.Pract.,2003,18:353-358中进行了综述)。
当肠道功能下降到吸收大量营养素和/或水和电解质所需的最低限度以下时，就会发生肠衰竭(IF)，使得需要静脉内补充以维持健康和/或生长。通常是由于手术切除肠(短肠综合征)或患病的无功能肠。IF可分为三种类型：(T-1)其是短暂的，通常是术后的，并且是完全可逆的；(T-2)其是由于严重疾病，并且需要数周或数月的肠胃外营养(PN)；以及(T-3)其需要长期的PN才能存活。T-3的潜在病因源于诸如癌症、克罗恩病、血管疾病、AIDS、放射性肠炎等疾病(Bakker,H.et al.,Clin.Nutr.,1999,18:135-140)。此外，在从胃肠道(GI)疾病存活后，相当大比例的PN依赖性IF患者发展为进行性肝病或肠衰竭相关性肝病(IFALD)。
数十年来，PN依赖性成人和儿童中的肝病已被广泛观察到。现在称为IFALD，它是IF患者中的并发症，具有最大的死亡风险(Pironi et al.,Clin.Nutr.,2012,31:831-45)。47％-65％的成年PN患者患有慢性胆汁淤积症(Cavicchi,et al.,Ann.Intern.Med.,2000,132:525-532；以及Salvino et al.,JPEN,2006,30:3,202-208)。全部成年PN患者中的42％发展为复杂的肝病(即广泛的门静脉纤维化或肝硬化、胆红素≥3.5mg/dl持续≥1个月、腹水，门静脉HTN、肝性脑病或因子V<50％)，并且PN患者中22％的死亡是由肝病引起的(Cavicchi,et al.,Ann.Intern.Med.,2000,132:525-532)。推测发病机制是多因素性的：PN毒性(脂质)、感染的、营养缺乏，包括胆碱缺乏，在文献中都有涉及。
PN患者中的胆碱缺乏是常见的，并且与肝损伤有关(Buchman,et al.,Clin.Nutr.,1993,12:33-37；Buchman,Gastroent.,2009,137:S119-128；Chawla,et al.,Gastroent.,1989,97:1514-20；以及Burt et al.,Lancet,1980年9月20日,638-9)。PN产品中只有痕量的胆碱(作为乳化剂)，从头合成和二级途径受损，胆碱短缺导致VLDL脂肪运输受损和hpatoxyces中的病理性脂肪积聚，其产生有毒的胆盐积累(Noga,et al.,J.Biol.Chem.,2003,278:21851-21859；Lombardi,et al.,J.Lipid Res.,1968,9:437-446；Yao,etal.,J.Biol.Chem.,1988,263:2998-3004；以及De Vree,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95:282-287)。胆碱未以足够的量包含在PN产品中，其已被美国肠外和肠内营养学会(ASPEN)认可是需要的，但不能作为商业PN产品获得(Vanek etal.,Nutr.Clin.Pract.,2012,27(4),440-491)。
IFALD的静脉内(IV)胆碱给药在减少脂肪变性中已显示出前景(Buchman,et al.,Hepatol.,1995,22:1399-1403)。需要>80％PN的年龄>16岁患者中的IV胆碱给药已显示出脂肪变性的逆转和胆汁淤积的改善(Buchman,et al.,J.Parent.Ent.Nutr.,2001,25:260-268)。此外，IV胆碱给药在患者中具有良好的耐受性(Buchman,et al.,Clin.Pharm.Ther.,1994,55:277-83)。已经描述了将含有胆碱盐的营养溶液经肠胃外给予患者，作为抑制人类患者中的脂肪肝疾病的方法(第5,567,736号美国专利)。
美国食品和药物管理局(FDA)要求所有可注射药品都要通过终端灭菌或通过无菌处理方法进行灭菌。终端灭菌是可注射药品的优选灭菌方法，并且在将药品放入其主包装后中进行。水溶液药品的终端灭菌可能涉及加热或辐照。选择合适的灭菌方法需要深入了解药物物质的物理化学特性和最终配方产品的特性。
γ射线照射过程使用钴60，在放射性衰变期间，钴60会发射以千戈瑞(kGy)为单位测量的伽马射线。高能γ辐射通过喷射电子与物质相互作用以形成离子对，其导致自由基的形成和激发。自由基是高度反应性的，并且可以参与数种类型的反应，包括气体释放、双键形成和断裂、交换反应、电子迁移或交联。在微生物中，辐射引起的损伤可能导致生物变化，其导致细胞死亡。尽管破坏细菌DNA的共价键被认为是细胞损伤的主要途径，但膜损伤也可能显著在生殖细胞死亡中起贡献。在溶液中，分子可以直接从入射辐射中接收能量(“直接效应”)，或者在水溶液如肠胃外溶液中，通过将能量从水的辐解产物(例如，氢和羟基自由基以及水合电子)转移到溶质分子(“间接效应”)。
有必要检查每种新化合物以评估其辐射稳定性。此外，对于配制的药物，当作为产品的一部分进行照射时，单个成分的稳定性可能会发生变化(Jacobs G.P.,Pharmaceutical Technology,2007补充材料,第2期)。由于“间接效应”，水性肠胃外药物产品比固体形式的那些产品在经由γ射线照射进行灭菌方面存在额外的挑战。例如，羟基自由基是已知最强的氧化物质，并且是辐照水溶液中辐射引起的溶质损伤的主要原因(Sharma et al.Advances in Pharmaceutical Product Development and Research,2020,第21章,789-848)。
因此，需要无菌的水性胆碱盐组合物及其制备方法，以用于治疗与胆碱缺乏相关的病况。
发明内容
本公开提供了于水性介质中的无菌胆碱盐组合物、其制剂和使用方法。本公开还提供了治疗胆碱缺乏症、肠衰竭相关性肝病(IFALD)和脂肪肝疾病的方法。
附图说明
图1示出了悬浮于50％氯化胆碱组合物中的嗜热脂肪地芽孢杆菌(G.stearothermophilus)孢子的蒸汽生存曲线(R2＝0.9895，-1/直线斜率＝D121值＝34分钟)。
图2示出了实施例5中采用的系列稀释方案。
图3描绘了终端加热灭菌之前和之后于注射用水(WFI)中的50％w/v氯化胆碱溶液的pH研究的“原样”样品的pH结果。
图4描绘了终端加热灭菌之前和之后于WFI中的50％w/v氯化胆碱溶液的pH研究的“1:5稀释”样品的pH结果。
具体实施方式
在以下描述中，为了提供对各种实施方案的全面理解，阐述了某些具体细节。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细显示或描述众所周知的结构，以避免不必要地混淆对实施方案的描述。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和随后的权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变型如“包含(comprises)”和“包含(comprises)”应以开放、包括的含义进行解释，即解释为“包括但不限于”。此外，本文中提供的标题仅为方便起见，并且不解释所要求保护的发明的范围或含义。
在整个本说明书中，对“一项实施方案”或“实施方案”的引用意指结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一项实施方案中。因此，在整个本说明书的各个地方出现的短语“在一项实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，在一项或多项实施方案中，可以以任何合适的方式组合特定特征、结构或特性。而且，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数提及物，除非内容另有明确规定。还应注意的是，除非内容另有明确规定，否则术语“或(or)”通常包括以其包括“和/或”的含义采用。术语“约(about)”应被解释为意指加或减10％。举例来说，“约5”意指5±0.5。本文中未具体定义的术语应被赋予本领域技术人员根据本公开和上下文将赋予它们的含义。
除非另有说明，否则本文中使用的以下术语具有以下含义：
“无菌”定义为不含活的微生物。“灭菌”定义为一种用于使产品不含活的微生物的经过验证的过程。微生物的存在被表示为概率。虽然概率可以减少到一个非常低的数字，但它永远不能确定地减少到零。因此，术语“无菌保障等级(SAL)”被用作一种无菌的度量方式。“无菌保障等级(SAL)”是指灭菌后产品上存在活微生物的概率，并且通常表示为10-n。SALs也可以用来描述被灭菌过程破坏的微生物群体，尽管这与概率定义不同。通常被称为“对数减少”(技术上减少一个数量级)，代表微生物群体减少90％。因此，实现“6-log减少”(10-6)的过程理论上将使100万个生物体的初始群体减少到非常接近于零。无菌性也可以通过“菌落形成单位(CFU)”的存在来表示，其中CFU用于描述从单个细胞或多个细胞产生的微生物的可见生长。
“胆碱盐”是指一类含有N,N,N-三甲基乙醇铵阳离子和相应的反阴离子的季铵盐，其可通过以下通式表示，其中X-表示相应的反阴离子：
合适的反阴离子包括但不限于卤化物，如氯化物Cl-和酒石酸氢盐((2R,3R)-2,3,4-三羟基-4-氧代丁酸盐)。可以从无机酸或从有机酸制备胆碱盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、帕莫酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
“水性介质”定义为超过约50％水的液体。
“重量/体积％”是表示溶液浓度的一种方式，其中
“注射用水(WFI)”是一种无菌、无热源的注射用水制剂，其不含抑菌剂、抗微生物剂或添加的缓冲液。
“抑菌剂”是指在不破坏细菌的情况下阻止细菌繁殖的物质。
“抗微生物剂”是指杀死或抑制诸如细菌、真菌和藻类等微生物生长的天然或合成物质。
“防腐剂”是指添加到组合物中的抗微生物成分，以通过抑制微生物污染物的生长或减少微生物污染物的数量或二者来帮助维持组合物的安全性。
“氨基酸”是含有羧基(—COOH)和氨基(—NH2)基团的简单有机化合物。术语“氨基酸”可指天然存在或合成(即人造)氨基酸。
“维生素”是指一组有机化合物中的任何一种，这些化合物对正常生长和营养至关重要，并且在饮食中以少量需要，因为它们不能由身体合成。维生素的实例可包括但不限于维生素A(作为全反式视黄醇、全反式视黄酯，以及全反式β-胡萝卜素和其他维生素原A类胡萝卜素)、维生素B1(硫胺素)、维他命B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、维生素B12(钴胺素)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(钙化醇)、维生素E(生育酚和生育三烯醇)和维生素K(醌类)。
“脂肪酸”是指由烃链和末端羧基组成的羧酸，尤其是脂肪和油中作为酯存在的那些中的任一种。脂肪酸可包括但不限于α-亚麻酸、亚油酸、二十二碳六烯酸和γ-亚麻酸。
“离子强度”是溶液中的总离子浓度。离子强度通过公式 计算，其中，ci是离子I的摩尔浓度(mol/L)，zi是该离子的电荷数，并且总和取溶液中所有离子的总和。例如，对于1:1电解质，如氯化胆碱，其中每种离子单电荷的，离子强度等于每种离子的浓度之和(胆碱+1，氯化物1)。
“实质上不含微生物、细菌或细菌的特定菌株，如金黄色葡萄球菌(S.aureus)或嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillus stearothermophilus)”意指具有较低(即≤1个菌落形成单位，CFU/mL)但临床上可接受水平的细菌。微生物包括病毒、细菌、古菌、真菌、植物如藻类和原生动物。
“抗微生物生长”意指组合物符合例如美国食品和药物管理局和美国药典关于利用水性碱或媒介物制备的产品阐述的标准。例如，对于细菌，抗微生物生长可能意味着在7天时初始计算的计数减少不小于1.0log，在14天时减少不小于3.0log，并且在28天时与14天的计数相比没有增加。例如，对于酵母和霉菌，抗微生物生长可能意味着在7、14和28天时，与最初计算的计数相比没有增加。
“D值”或十进制减少时间(或十进制减少剂量)是在给定条件(例如，温度)或一组条件下，达到对数减少，即杀死90％(或1log或更多)的相关微生物所需的时间(或剂量)。
“化学稳定性”是指物质对降解为其已知或未知降解产物的抵抗力。例如，三甲胺是氯化胆碱的已知降解产物。可接受的三甲胺水平可高达0.2％。
“药物产品”意指含有通常但不一定与非活性成分结合的活性药物成分的成品剂型，例如片剂、胶囊、溶液等。
在本发明的某些实施方案中，可以将pH调节剂添加到组合物中。pH调节剂的选择可能影响对微生物激发的抗性和/或胆碱盐的稳定性，如通过可测定降解产物的减少所测量的。pH调节剂可以包括酸，如苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸或硝酸。pH调节剂还可以包括碱，如乙酰苯胺、氨、氢氧化钙、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、酒石酸钠(sodium taitrate)、碳酸钠、氢氧化钠、硫脲或尿素。本文考虑本文公开的或本领域普通技术人员已知的任何pH调节剂。
如本文所述的“药物组合物”与组合物同义。
“药学上可接受”是指在给予对象时不会产生不良、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌和抗真菌剂、等渗和延迟吸收剂等。这种介质和试剂用于药学活性物质的用途在本领域是众所周知的。到任何常规介质或试剂与活性成分不相容的程度，其在治疗组合物中的使用是不合适的。可将补充的相容活性成分掺入组合物中。对于人类给药，制剂应符合美国食品和药物管理局(FDA)要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。例如，在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编辑,Lippencott Williams&Wilkins(2005)和2013年发表的The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary(USP 36NF31)中描述了用于选择和制备合适组合物的常规程序和成分。
“赋形剂”是指作为稀释剂(其中“稀释剂”是指用于稀释某物的物质)或媒介物，或者用于提供形式或一致性而添加的或多或少是惰性物质的某些实施方案。赋形剂还可以增强对微生物生长的抗性，并从而起到防腐剂的作用。此类赋形剂包括但不限于木糖醇、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、纤维素衍生物、碳酸镁等。
如本文所用，术语“有效量”是指足以在接受该试剂治疗的对象中达到所需效果的特定试剂的量。理想情况下，有效量的试剂是足以抑制或治疗疾病而不会对对象造成实质性毒性的量。试剂的有效量将取决于被治疗的对象、困扰的严重程度以及药物组合物的给药方式。根据本公开内容，本领域技术人员将理解确定足以在对象中实现期望效果的所公开试剂的有效量的方法。
如本文所用，术语“慢性的”是指随着时间持续或经常复发的医学病症或病况。
剂型可以每天给药一次，或者每天多于一次，如每天两次或三次。可选地，如果发现处方医生或药物的处方信息认为合适，则剂型的给药频率可以低于每天，例如每隔一天或每周。给药方案包括例如，到对待治疗的适应症必要或有用程度的剂量滴定，从而允许患者的身体适应治疗，以最小化或避免非期望的与治疗相关的副作用，以及/或者最大化治疗的治疗效果。合适的剂量方案和/或形式包括例如在最新版本的Physicians'DeskReference中陈述的那些，其通过引用并入本文中。
“直接注射”是指静脉内注射，其中物质被直接注射到静脉中。
“间接注射”是指这样的静脉内注射，其中在直接注射到静脉中之前，将物质引入另一来源中。例如，在不限制间接注射的可能途径的情况下，间接注射包括将物质引入IV袋中，其中所述IV袋的内容物随后经由注射到作为行进终点的静脉中而被给予对象(例如，包括或不包括待引入物质的IV包的内容物在最终注射到静脉中之前，可以流过或包含在其他通道或装置中)。
本文中使用的“试剂盒”是指任何数量的物品的组合。例如，试剂盒可以包括组合物和用于注射该组合物的注射器。试剂盒还可以包括用于注射的预加载注射器。
“γ射线照射”是指对材料进行γ辐射，其中高能光子是从同位素源(例如，钴60)发射的。高能γ辐射在其遇到的任何物质中都会产生电子破坏(电离)。在活细胞中，这些破坏会导致DNA和其他细胞结构的损伤。这些光子在分子水平上引起的变化可能导致生物体死亡或使生物体无法繁殖。这种效果可用于杀死材料中或材料上可能存在的细菌、昆虫或其他活的污染物。
“胆碱缺乏症”是指临床上确定的胆碱缺乏症。胆碱是人类必需的营养素，并且是所有细胞正常功能所必需的。作为细胞膜的关键组分，它确保了细胞的结构完整性和信号传导功能。胆碱也被用于神经传递(作为代谢产物乙酰胆碱)，是甲基供体的主要来源，并且是来自肝脏的脂质转运所必需的。考虑到这许多不同的作用，胆碱缺乏可能导致许多身体系统中的紊乱，包括人类中的肝脏、肌肉和淋巴细胞，以及另外动物中的肾脏、胰腺及发育中的大脑和神经系统。胆碱缺乏症的特征可能在于<7nmol的游离胆碱。
“肠胃外营养(PN)”是指通过管饲配方或通过口腔向不能进食或吸收足够食物的患者经静脉内给予营养，其可以包括蛋白质、碳水化合物、脂肪、矿物质和电解质、维生素和其他痕量元素，以保持良好的营养状态。
“肠胃外支持”包括单独或与肠胃外营养溶液组合给予肠胃外流体。
“肠衰竭(IF)”是指道功能下降到吸收大量营养素和/或水和电解质所需的最低水平以下，使得需要静脉内补充以维持健康和/或生长。在一些情况下，IF可能是由于手术切除肠(短肠综合征)或患病的无功能肠。
“肠衰竭相关性肝病(IFALD)”是指与肠衰竭相关的肝病，其可能发生在PN依赖性对象中。在一些情况下，IFALD在长期接受肠胃外营养的慢性肠衰竭患者中发展，并且特征可能在于肝脂肪变性和/或胆汁淤积，并可能伴有一种或多种其他的肝损伤迹象，包括但不限于肝功能测试升高、纤维化、肝硬化和终末期肝病(ESLD)。在一些情况下，IFALD以前可能被称为PN相关肝病(PNALD)。
“脂肪肝疾病”是指以肝脏中脂质(脂肪)过度积累为特征的病况。脂肪在肝脏中的积聚会导致一系列临床表现，并分阶段进展。取决于病因，每个阶段都可以表征为非酒精性的或酒精性的。进展始于单纯性脂肪肝或脂肪变性。这个阶段通常被认为是良性的，其特征在于肝脏中脂肪的出现增加。脂肪肝可表征为非酒精性的(NAFL)或酒精性的(AFL)。脂肪肝疾病的下一阶段是一种称为脂肪性肝炎的肝炎形式，其特征在于脂肪进一步积累和肝组织炎症。脂肪性肝炎可以是非酒精性的(NASH)或酒精性的(ASH)。NASH和ASH都可能导致脂肪肝疾病的下一阶段，分别是NASH相关或ASH相关纤维化，其特征在于肝脏瘢痕形成。最后，纤维化可能进展为肝硬化，其对肝脏造成不可逆的损伤，并且是最严重的阶段。肝硬化可以是非酒精性的或酒精性的。
“1型玻璃”是指具有良好化学抗性的硼硅酸盐玻璃。1型玻璃用于需要最少反应容器的药品。示例性产品包括但不限于玻璃小瓶、填充注射器、药筒和安瓿。
“分层控制(DC)玻璃”是指能够抵抗分层(即表面玻璃的降解)的玻璃。示例性产品包括但不限于玻璃小瓶、填充注射器、药筒和安瓿。
“纯乙醇”是指200标准酒精度(100％)的乙醇。
当提及2-氯乙醇或铝时，“实质上无(不)可检测的”是指任一种物质的量在检测限的10％以内。
在一些实施方案中，本发明提供了无菌组合物，其包含在水性介质中的胆碱盐。
在某些实施方案中，组合物按重量/体积％计含有25％-75％的胆碱盐。在具体的实施方案中，组合物按重量/体积％计含有50％的胆碱盐。
在一些实施方案中，胆碱盐是氯化胆碱。在其他实施方案中，胆碱盐是胆碱酒石酸氢盐。
在一些实施方案中，本发明提供了用于静脉内注射的无菌组合物，其包含于水性介质中的氯化胆碱，其中所述氯化胆碱在所述组合物中按重量/体积％计以25％-75％氯化胆碱盐的水平存在。
在一些实施方案中，本发明提供了用于静脉内注射的无菌组合物，其包含于水性介质中的氯化胆碱，其中所述氯化胆碱在所述组合物中按重量/体积％计以50％氯化胆碱盐的水平存在。
在一些实施方案中，本发明提供了用于静脉内注射的无菌组合物，其由于水性介质中的氯化胆碱组成，其中所述氯化胆碱在所述组合物中按重量/体积％计以50％氯化胆碱的水平存在。
在一些实施方案中，水性介质是注射用水。
在某些实施方案中，组合物不含有防腐剂。在其他实施方案中，组合物含有防腐剂。在一些实施方案中，组合物含有至少一种氨基酸、至少一种维生素和/或至少一种脂肪酸。在一些实施方案中，组合物含有至少一种氨基酸。在其他实施方案中，组合物含有至少一种维生素。在某些实施方案中，组合物含有至少一种脂肪酸。在其他实施方案中，组合物含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，组合物具有至少0.3摩尔每升(molar)的离子强度。在某些实施方案中，组合物具有0.3-7摩尔每升(molar)的离子强度。在某些具体的实施方案中，组合物具有约7摩尔每升(molar)的离子强度。
在一些实施方案中，组合物具有约4-7的pH。
在一些实施方案中，组合物实质上不含微生物。在一些实施方案中，组合物实质上不含细菌。
在一些实施方案中，组合物实质上不含金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌(B.pumilus)。在某些实施方案中，组合物含有少于10-1CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10- 2CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-3CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-4CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-5CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-6CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。
在一些实施方案中，组合物实质上不含金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-1CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-2CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-3CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-4CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-5CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-6CFU/mL的金黄色葡萄球菌。
在一些实施方案中，组合物实质上不含嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-1CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-2CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-3CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-4CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-5CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-6CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。
在一些实施方案中，组合物实质上不含短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-1CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-2CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-3CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-4CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-5CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，组合物含有少于10-6CFU/mL的短小芽孢杆菌。
在一些实施方案中，组合物具有至少10-3-10-6的无菌保障等级。在某些实施方案中，组合物具有至少10-3的无菌保障等级。在其他实施方案中，组合物具有至少10-4的无菌保障等级。在其他实施方案中，组合物具有至少10-5的无菌保障等级。在其他实施方案中，组合物具有至少10-6的无菌保障等级。
在一些实施方案中，组合物通过组合物的离子强度进行灭菌。在一些实施方案中，组合物通过γ射线照射进行灭菌。在其他实施方案中，组合物通过离子强度和γ射线照射的组合进行灭菌。在一些实施方案中，γ射线照射为至少20kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为18-25kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为25-33kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为45-59kGy。
在一些实施方案中，组合物适合于经由间接注射或经由直接注射给药。在具体的实施方案中，组合物适合于经由直接注射给药。在其他具体的实施方案中，组合物适合于经由间接注射给药。
在一些实施方案中，组合物抵抗微生物生长。在一些实施方案中，组合物是化学上稳定的。
在一些实施方案中，本发明提供了制备组合物的方法，包括将胆碱盐与水性介质合并，并调节水性介质中胆碱盐的浓度。
在一些实施方案中，pH也被调节。在某些实施方案中，pH调节剂是酸。在具体实施方案中，酸是苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸或硝酸。
在其他实施方案中，pH调节剂是碱。在其他具体实施方案中，碱是乙酰苯胺、氨、氢氧化钙、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、酒石酸钠(sodiumtaitrate)、碳酸钠、氢氧化钠、硫脲或尿素。
在一些实施方案中，方法包括通过组合物的离子强度对组合物进行灭菌。在一些实施方案中，方法包括通过γ射线照射对组合物进行灭菌。在其他实施方案中，方法包括通过离子强度和γ射线照射的组合对组合物进行灭菌。
在一些实施方案中，γ射线照射为至少20kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为18-25kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为25-33kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为45-59kGy。
在一些实施方案中，本发明提供了制备如本文所述组合物的方法，包括将氯化胆碱与注射用水合并以制备50％(w/v)溶液，其具有约7M的离子强度和在约4-7之间的pH，以及将所述溶液暴露于γ射线照射，以产生至少10-6的无菌保障等级。
在一些实施方案中，γ射线照射为至少20kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为18-25kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为25-33kGy。在一些实施方案中，γ射线照射为45-59kGy。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，其通过如本文所述的方法制备。
在一些实施方案中，本发明提供了通过将胆碱盐和注射用水合并以使得组合物的离子强度促进组合物的灭菌，以及通过暴露于γ射线照射对组合物进行进一步灭菌而制备的组合物。在具体的实施方案中，组合物按重量/体积％计含有50％的氯化胆碱。
在一些实施方案中，组合物通过微米过滤器进行过滤。在一些实施方案中，组合物通过两个串联的微米过滤器进行过滤。在一些实施方案中，组合物通过0.2微米过滤器进行过滤。在一些实施方案中，组合物通过两个串联的0.2微米过滤器进行过滤。在一些实施方案中，组合物通过0.45微米过滤器进行过滤。在一些实施方案中，组合物通过两个串联的0.45微米过滤器进行过滤。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中胆碱缺乏症的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了向对象提供肠胃外支持的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了向对象提供肠胃外营养的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肝胆汁淤积的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肝脂肪变性的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肠衰竭相关性肝病(IFALD)的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的脂肪肝疾病的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是AFL、ASH、NAFL、NASH、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝(AFL)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪性肝炎(ASH)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝(NAFL)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是NASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是ASH相关的肝纤维化。
在一些实施方案中，治疗包括向对象给予本文所述的组合物作为肠胃外支持。肠胃外支持包括单独或与肠胃外营养溶液联合给予肠胃外流体。例如，当仅给予流体时，可以通过作为单独的Y线给药来提供包含本文所述组合物的溶液。在一些实施方案中，治疗包括将本文所述的组合物作为肠胃外支持溶液的一部分给予对象，其中给药每天发生至少一次或由治疗医生确定。在一些实施方案中，治疗包括将本文所述的组合物作为肠胃外支持溶液的一部分给予对象，其中给药每天发生至少一次或基于时间表，以获得由治疗医生确定的正常血浆胆碱水平。例如，输注时间可以是几小时(例如，10-14小时)，其可以连续给药，或者可以在一个或多个给药间隔内中断。
在一些实施方案中，治疗包括将本文所述的组合物作为肠胃外营养溶液的一部分给予对象。在一些实施方案中，治疗包括将本文所述的组合物作为肠胃外营养溶液的一部分给予对象，其中给药每天发生至少一次或由治疗医生确定。在一些实施方案中，治疗包括将本文所述的组合物作为肠胃外营养溶液的一部分给予对象，其中给药每天发生至少一次或基于时间表，以获得由治疗医师确定的正常血浆胆碱水平。例如，输注时间可以是数小时(例如，10-14小时)，其可以连续给药，或者可以在一个或多个给药间隔内中断。
在具体的实施方案中，如本文所述的组合物经由直接注射给予对象。在其他具体的实施方案中，如本文所述的组合物经由间接注射给予对象。
在一些实施方案中，本发明提供了胆碱盐组合物，其中所述组合物通过至少25kGy的γ射线照射以液体形式进行灭菌，并且是包含于水性介质中的按重量/体积％计25％-75％胆碱盐的组合物的照射产物，其中所述组合物具有：(a)约4-7的pH；(b)>0.3M离子强度；以及(c)至少10-3-10-6的无菌保障等级。在具体的实施方案中，组合物的离子强度约为7M。在具体的实施方案中，组合物的无菌保障等级为至少10-6M。在具体的实施方案中，水性介质是注射用水。在具体的实施方案中，胆碱盐是氯化胆碱。在具体的实施方案中，组合物包含按重量/体积％计50％的胆碱盐。
在一些实施方案中，组合物被用于治疗对象中的胆碱缺乏症的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于在肠胃外支持中治疗对象中的缺陷的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于在肠胃外营养中治疗对象中的缺陷的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于治疗对象中的肝脂肪变性的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于治疗对象中的肝胆汁淤积的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于治疗对象中的肠衰竭相关性肝病(IFALD)的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物被用于治疗对象中的脂肪肝疾病的方法中，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是AFL、ASH、NAFL、NASH、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，其中所述组合物以注射用小瓶的形式包装。
在一些实施方案中，组合物包装在玻璃容器中。在一些实施方案中，组合物包装在1型玻璃容器中。在其他实施方案中，组合物包装在分层控制的(DC)玻璃容器中。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，其中所述组合物以IV袋的形式包装。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，其中所述组合物以预加载注射器的形式包装。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，其中所述组合物以包括所述组合物和注射器的试剂盒的形式包装。在具体的实施方案中，试剂盒包括包装在玻璃容器中的组合物。在具体的实施方案中，试剂盒包括包装在1型玻璃容器中的组合物。在具体的实施方案中，试剂盒包括包装在分层控制的(DC)玻璃容器中的组合物。在具体的实施方案中，试剂盒包括包装在IV袋中的组合物。在其他具体的实施方案中，试剂盒包括作为预加载注射器包装的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物和包装，其中所述组合物和包装通过γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物和包装，其中所述组合物通过离子强度和γ射线照射进行灭菌，并且所述包装通过γ射线照射进行灭菌。在具体的实施方案中，组合物和包装通过至少20kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，组合物和包装通过18-25kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，组合物和包装通过25-33kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，组合物和包装通过45-59kGy的γ射线照射进行灭菌。
在一些实施方案中，本发明提供了氯化胆碱的无菌的即用型药物组合物，其包含：含有无菌的水性氯化胆碱溶液的一级包装容器，所述氯化胆碱溶液具有于水性介质中的按重量/体积％计的25-75％氯化胆碱浓度；以及密封所述一级包装容器的密封件；其中所述氯化胆碱溶液根据至少10-3-10-6的无菌保障等级，没有活的微生物污染。在具体的实施方案中，水性氯化胆碱溶液具有按重量/体积％计50％的氯化胆碱浓度。在具体的实施方案中，无菌保障等级为至少10-6。在某些实施方案中，水性介质是注射用水。在一些实施方案中，一级包装是玻璃容器。在一些实施方案中，一级包装是1型玻璃容器。在其他实施方案中，一级包装是DC玻璃容器。在其他实施方案中，一级包装在IV袋中。在其他实施方案中，一级包装是预加载的注射器。
在一些实施方案中，即用型药物组合物通过γ射线照射进行灭菌。在具体的实施方案中，即用型药物组合物通过至少20kGy的γ射线照射进行灭菌。在其他具体的实施方案中，即用型药物组合物通过25-33kGy的γ射线照射进行灭菌。在其他具体的实施方案中，即用型药物组合物通过45-59kGy的γ射线照射进行灭菌。
在一些实施方案中，即用型药物组合物适合于经由间接注射给药。在其他实施方案中，即用型药物适合于经由直接注射给药。在其他实施方案中，即用型药物可在一级包装中稳定至少3个月。
在一些实施方案中，本发明提供了通过以下过程制备的无菌的水性氯化胆碱药物产品：(i)将氯化胆碱溶解在注射用水中，至按重量/体积％计40％-60％氯化胆碱的终浓度；(ii)通过微米过滤器过滤所述溶液；(iii)将所述溶液转移至玻璃小瓶；(iv)密封所述小瓶；(v)使用γ射线照射对所述药物产品进行灭菌。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，通过0.2微米过滤器过滤无菌的水性氯化胆碱药物产品。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，通过0.45微米过滤器过滤无菌的水性氯化胆碱药物产品。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，通过两个串联的微米过滤器过滤无菌的水性氯化胆碱药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了通过以下过程制备的无菌的水性氯化胆碱药物产品：(i)将氯化胆碱溶解在注射用水中，至按重量/体积％计40％-60％的氯化胆碱终浓度；(ii)通过0.2微米过滤器过滤所述溶液；(iii)将所述溶液转移至玻璃小瓶；(iv)密封所述小瓶；(v)使用γ射线照射对所述药物产品进行灭菌。
在具体的实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品含有按重量/体积％计50％的氯化胆碱。在某些实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品通过两个串联的0.2微米过滤器进行过滤。在某些实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品通过两个串联的0.45微米过滤器进行过滤。在其他实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品通过至少20kGy的γ射线照射进行灭菌。在其他具体的实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品通过25-33kGy的γ射线照射进行灭菌。在其他具体的实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品通过45-59kGy的γ射线照射进行灭菌。
在一些实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品被转移至小瓶，其中所述小瓶是玻璃容器。在一些实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品被转移至小瓶，其中所述小瓶是1型玻璃容器。在一些实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品被转移至小瓶，其中所述小瓶是DC玻璃容器。在具体的实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品被密封在小瓶中，其中所述小瓶用橡皮塞进行密封。在其他具体的实施方案中，无菌的水性氯化胆碱药物产品被密封在小瓶中，其中所述小瓶用铝制压盖进一步密封。
在某些实施方案中，药物产品不包含防腐剂。在其他实施方案中，药物产品含有防腐剂。在一些实施方案中，药物产品含有至少一种氨基酸、至少一种维生素和/或至少一种脂肪酸。在一些实施方案中，药物产品含有至少一种氨基酸。在其他实施方案中，药物产品含有至少一种维生素。在某些实施方案中，药物产品含有至少一种脂肪酸。在其他实施方案中，药物产品含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，药物产品具有至少0.3摩尔每升(molar)的离子强度。在某些实施方案中，药物产品具有0.3-7摩尔每升(molar)的离子强度。在某些具体的实施方案中，药物产品具有约7摩尔每升(molar)的离子强度。
在一些实施方案中，药物产品具有约4-7的pH。
在一些实施方案中，药物产品实质上不含微生物。在一些实施方案中，药物产品实质上不含细菌。
在一些实施方案中，药物产品实质上不含金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-1CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-2CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-3CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-4CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-5CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-6CFU/mL的金黄色葡萄球菌、嗜热脂肪地芽孢杆菌和/或短小芽孢杆菌。
在一些实施方案中，药物产品实质上不含金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-1CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10- 2CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-3CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-4CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-5CFU/mL的金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-6CFU/mL的金黄色葡萄球菌。
在一些实施方案中，药物产品实质上不含嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-1CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-2CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-3CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-4CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-5CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-6CFU/mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌。
在一些实施方案中，药物产品实质上不含短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-1CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-2CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-3CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-4CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-5CFU/mL的短小芽孢杆菌。在某些实施方案中，药物产品含有少于10-6CFU/mL的短小芽孢杆菌。
在一些实施方案中，药物产品具有至少10-3-10-6的无菌保障等级。在某些实施方案中，药物产品具有至少10-3的无菌保障等级。在其他实施方案中，药物产品具有至少10-4的无菌保障等级。在其他实施方案中，药物产品具有至少10-5的无菌保障等级。在其他实施方案中，药物产品具有至少10-6的无菌保障等级。
在一些实施方案中，药物产品抵抗微生物生长。在一些实施方案中，药物产品在化学上是稳定的。
在具体的实施方案中，如本文所述的药物产品经由直接注射给予对象。在其他具体的实施方案中，如本文所述的药物产品经由间接注射给予对象。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的药物产品，其中所述药物产品以包括所述药物产品和注射器的试剂盒的形式进行包装。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的药物产品和包装，其中所述药物产品和包装通过γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的药物产品和包装，其中所述药物产品通过离子强度和γ射线照射进行灭菌，并且所述包装通过γ射线照射进行灭菌。在具体的实施方案中，药物产品和包装通过至少20kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，药物产品和包装通过18-25kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，药物产品和包装通过25-33kGy的γ射线照射进行灭菌。在一些实施方案中，药物产品和包装通过45-59kGy的γ射线照射进行灭菌。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的胆碱缺乏症的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了向对象提供肠胃外支持的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了向对象提供肠胃外营养的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肝胆汁淤积的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肝脂肪变性的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的肠衰竭相关性肝病(IFALD)的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的脂肪肝疾病的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是AFL、ASH、NAFL、NASH、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝(AFL)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪性肝炎(ASH)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝(NAFL)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是NASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是ASH相关的肝纤维化。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的胆碱缺乏症的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物或药物产品。在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的胆碱缺乏症的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的胆碱缺乏症的方法，包括向对象给予有效量的如本文所述的药物产品。
在一些实施方案中，治疗对象中的胆碱缺乏症的方法还包括向对象提供肠胃外支持或肠胃外营养。在一些实施方案中，治疗对象中的胆碱缺乏症的方法还包括向对象提供肠胃外支持。在一些实施方案中，治疗对象中的胆碱缺乏症的方法还包括向对象提供肠胃外营养。
在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与肝胆汁淤积或肝脂肪变性相关。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与肝胆汁淤积相关。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与肝脂肪变性相关。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与肠衰竭相关性肝病(IFALD)相关。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是AFL、ASH、NAFL、NASH、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是AFL。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是ASH。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是NAFL。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是NASH。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是NASH相关的肝纤维化。在一些实施方案中，对象中的胆碱缺乏症与脂肪肝疾病相关，其中所述脂肪肝疾病是ASH相关的肝纤维化。
在一些实施方案中，本发明提供了合成氯化胆碱的方法，包括在纯乙醇和甲基叔丁基醚存在下，将气态三甲胺与2-氯乙醇一起在压力下引入氢化器中，其中所述过程是非连续过程。
在一些实施方案中，氯化胆碱以>99％纯度制备。在一些实施方案中，氯化胆碱以>99.5％纯度制备。在一些实施方案中，氯化胆碱以>99.8％纯度制备。
在一些实施方案中，制备的氯化胆碱实质上没有可检测的2-氯乙醇。在一些实施方案中，制备的氯化胆碱实质上没有可检测的铝。在一些实施方案中，制备的氯化胆碱具有≤0.05ug/g的铝。在一些实施方案中，制备的氯化胆碱具有≤0.1％wt:wt的三甲胺。
缩写
实例中使用了以下缩写，而其他缩写具有在本领域中其惯用的含义：
MTBE：甲基叔丁基醚
WFI：注射用水
g：克
L：升
mL：毫升
mol：摩尔
min：分钟
h或hr：小时
M：mol/L或“molar”
℃：摄氏度
CFU：菌落形成单位
TNTC：多得不能计数
kGy：千戈瑞
USP：美国药典
RH：相对湿度
VLDL：极低密度脂蛋白
PC：磷脂酰胆碱
PEMT：磷脂酰乙醇胺甲基转移酶
DNA：脱氧核糖核酸
MRI：磁共振成像
IF：肠衰竭
PN：肠胃外营养
IFALD：肠衰竭相关性肝病
IV：静脉内
ESLD：晚期肝病
PNALD：PN相关肝病
NAFL：非酒精性脂肪肝
AFL：酒精性脂肪肝
NASH：非酒精性脂肪性肝炎
ASH：酒精性脂肪性肝炎
DC：分层控制的
TSB：胰蛋白大豆肉汤
TSA：胰蛋白大豆琼脂
NLT：不少于
NMT：不多于
RRT：相对保留时间
RH：相对湿度
HIAC：高精度
LC：液相色谱
TS：终端灭菌
API：活性药物成分
FTIR：傅里叶变换红外光谱
GC-MS：气相色谱–质谱
ICP-MS：电感耦合等离子体质谱
IC：离子色谱
QL：定量限
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明的实施方案。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明实施方案的不同方面。
实施例1
胆碱盐组合物的制备
将氯化胆碱(500g)与WFI组合，并溶解氯化胆碱，并使体积为多达1L，产生于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱。
实施例2
通过离子强度对胆碱盐组合物进行灭菌
大多数单细胞生物在其细胞内保持约0.3M的正常离子强度。任何离子强度高于0.3M的介质中的细菌都会从细菌内部吸水，直到内外相等。细菌在其细胞膜内具有很少水至没有水的情况下无法正常生存。因此，离子强度可以用作减少介质中细菌群体的方法，从而对该介质进行杀菌。这里，于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱的离子强度约为7M，其可能具有杀菌效应。然而，WFI中50％(w/v)氯化胆碱的离子强度不足以对诸如嗜热脂肪地芽孢杆菌、短小芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌(S.aureous)的生物体进行灭菌。因此，研究了其他灭菌方法，如加热和γ射线照射。
实施例3
通过加热对胆碱盐组合物进行灭菌
D121值是针对悬浮在50％氯化胆碱组合物中的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子确定的。将含有于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱的小瓶中的每个小瓶接种106个嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子并密封。于最初(初始群体＝1.3031x106个孢子)并在研究完成后(最终群体＝1.1813x106个孢子)，在接种的小瓶上进行微生物测定。这些测定验证了小瓶中的孢子浓度在研究持续期间是稳定的。
悬浮在50％氯化胆碱组合物中的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的D121值测定是使用来自未暴露小瓶和暴露30.0、60.0、90.0和120.0分钟的小瓶的孢子群体数据来确定的。将小瓶在121℃下暴露于Joslyn/Steris Sterilizer Corp.蒸汽B.I.E.R.中。然后进行群体测定，以确定根据菌落形成单位(CFUs)的孢子群体。在每个暴露时间，在相同的稀释测定中测试四个重复单位。因此，下面列出的平板计数是每个测定(每四个单位)，而最终群体列出为每一个单位的孢子。使用与每个暴露时间相对应的每个小瓶的孢子群体(参见表1，在USP第55节的指导下用于计算最终群体的粗体数字)，创建生存曲线，并根据生存曲线方法计算D121值(参见图1)。
表1
于121℃下暴露于小瓶中的氯化胆碱注射液的CFU计数数据和群体数据
证明了悬浮于小瓶中的氯化胆碱注射液中的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的稳定性。最终群体大于1.0x106个孢子/小瓶。发现悬浮在于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱中的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的D121值为34.0分钟。D121值为34分钟将导致超过7小时的灭菌周期。7小时的灭菌周期可能导致降解物的降解或形成。因此，用蒸汽进行终端灭菌是不可行的。
实施例4
胆碱盐组合物的γ射线照射
由于非常高的D121值(～34分钟)导致通过终端灭菌进行灭菌不可行，因此使用于WFI中的50(w/v)氯化胆碱注射液评估了γ射线照射对胆碱盐组合物灭菌的可行性。γ射线照射可行性研究的分析结果汇总在表2中。
简言之，小瓶和玻璃器皿经过热处理以确保无菌。测定了于WFI溶液中的50％(w/v)氯化胆碱的初始pH。通过接种嗜热脂肪地芽孢杆菌(106个孢子)或短小芽孢杆菌(106个孢子)制备加标样品。以25-33kGy(千戈瑞)或45-59kGy的γ射线剂量照射小瓶。对照小瓶未暴露于γ射线照射。
表2
γ射线照射可行性的分析结果
1纯样品，2 1:10稀释的样品
表2中的结果表明，与对照相比，45–59kGy的γ射线照射剂量在药物产品中产生更高的杂质(已知和未知的)。与对照相比，25–33kGy的γ射线照射剂量在药物产品中产生的已知杂质三乙胺的百分比略高，但其低于未知杂质的鉴定极限。基于这些结果，确定于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱注射液灭菌的最佳范围为25–33kGyγ射线剂量。
实施例5
通过γ射线照射对胆碱盐组合物进行灭菌
I.嗜热脂肪地芽孢杆菌/短小芽孢杆菌的γ射线照射灭菌
作为对接种嗜热脂肪地芽孢杆菌或短小芽孢杆菌的于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱的组合物进行灭菌的方法，测试了γ射线照射。用0.1mL嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子悬浮液接种含有该组合物的小瓶，其导致每个小瓶106个CFU的群体。以这种方式，用短小芽孢杆菌接种单独的小瓶。使用25-33kGy或45-59kGy，使用γ射线照射对小瓶进行灭菌。选择小瓶不进行暴露，以用作阳性对照(参见表4)。然后对所有小瓶进行测定，以确定根据CFUs的孢子群体(参见表3)。另外的小瓶也用于群体测定测试的验证(参见表5)。
简言之，使用过滤方法测试灭菌小瓶的无菌性。涡旋后，使用无菌针头和注射器去除每个小瓶中的内容物，并通过其自身的过滤器(例如，0.2或0.45μm(微米)过滤器)进行过滤。每个小瓶使用相同的针头、注射器和过滤器，然后按如上所述冲洗、涡旋小瓶，并过滤内容物。然后重复该过程以确保从每个小瓶中去除所有残留产品。在过滤产品和小瓶冲洗液后，然后冲洗每个过滤器，并将其接种胰蛋白大豆琼脂(TSA)上。通过冲洗过滤器三次并在最后一份等分试样中加入0.1mL用于接种的孢子悬浮液，对每种生物体类型进行测试阳性对照。根据生物体类型孵育所有平板，其中在55-60℃下孵育嗜热脂肪地芽孢杆菌，并在30-35℃下孵育短小芽孢杆菌，持续不少于48小时(参见表3)。
表3
暴露的测试样品-无菌测试结果
| 测试生物体(暴露(kGy)) | 测试样品(CFU) |
| 短小芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 短小芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 短小芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 短小芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 短小芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 短小芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(25-33kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(45-59kGy) | 0 |
| 阴性对照(25-33kGy) | 0 |
| 阴性对照(45-59kGy) | 0 |
| 阳性对照 | TNTC |
| 阳性对照 | TNTC |
利用系列稀释方案，使用倾注平板法，测试用于阳性对照的小瓶的群体和纯度(参见图2)。简言之，在涡旋小瓶之后，使用无菌针头和注射器去除1mL的每个小瓶(即含有氯化胆碱溶液和105CFU/mL、104CFU/mL、103CFU/mL或102CFU/mL的小瓶)，并转4移到含有9mL无菌水的测试管中。对测试管进行热休克(例如，对于嗜热脂肪地芽孢杆菌为95–100℃，持续15分钟，且对于短小芽孢杆菌为65–75℃，保持15分钟)。在热休克之后，将每个管在冰浴中冷却并涡旋。冷却后，将1mL转移到含有9mL无菌水的测试管中并涡旋(重复两次)。这些稀释液产生103CFU/mL、102CFU/mL或101CFU/mL的浓度。将来自102和101稀释液的1mL接种到无菌培养皿中，并将18mL熔化的TSA倒入培养皿中并允许其固化。对每种生物体类型的所有三(3)个阳性对照小瓶完成上述步骤。根据生物体类型孵育所有平板，其中嗜热脂肪地芽孢杆菌在55-60℃下孵育，并且短小芽孢杆菌在30-35℃下孵育，持续不少于48小时。孵育后，读取、验证平板，并将菌落报告为CFU/平板(参见表4)。
表4
未暴露阳性对照小瓶的群体测定
| 测试生物体(暴露(kGy)) | 测试样品(CFU) |
| 短小芽孢杆菌(101) | 4 |
| 短小芽孢杆菌(101) | 8 |
| 短小芽孢杆菌(101) | 7 |
| 短小芽孢杆菌(102) | 56 |
| 短小芽孢杆菌(102) | 64 |
| 短小芽孢杆菌(102) | 75 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(101) | 2 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(101) | 2 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(101) | 4 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(102) | 28 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(102) | 25 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(102) | 37 |
| 阴性对照 | 0 |
| 阴性对照 | 0 |
为了激发群体测定程序，运行了阳性对照。使用无菌针头和注射器，在一(1)个产品小瓶中加标0.1mL的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子悬浮液。这种接种在每个小瓶中产生106个CFU的群体。使用短小芽孢杆菌孢子悬浮液重复该上述过程。对于两种生物体类型，完成了上述未暴露阳性对照小瓶的群体测定过程。结果记录在表5中。
表5
群体测定测试的验证
| 测试生物体(暴露(kGy)) | 测试样品(CFU) |
| 短小芽孢杆菌(101) | 169 |
| 短小芽孢杆菌(101) | 174 |
| 短小芽孢杆菌(102) | TNTC |
| 短小芽孢杆菌(102) | TNTC |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(101) | 22 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(101) | 21 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(102) | 213 |
| 嗜热脂肪地芽孢杆菌(102) | 183 |
| 阴性对照 | 0 |
| 阴性对照 | 0 |
暴露于使用25-33kGy或45-59kGy的γ射线照射的小瓶显示没有细菌生长(所有样品的CFUs＝0)。这些数据显示了γ射线照射作为于WFI组合物中的50％(w/v)氯化胆碱灭菌方法的有效性。未暴露的阳性对照样品显示，与最初在小瓶内接种的样本相比，恢复的群体更低。为验证群体测定测试而测试的小瓶产生的CFUs低于预期，这可能表明生物体在溶液中时可能会随时间而减少，其具有不同的结果/条件。在试验对照上进行的群体测定显示出比阳性对照小瓶高得多的恢复，这表明用于接种的方法是可接受的。所有结果表明，从微生物学的角度来看，γ射线照射是一种针对诸如嗜热脂肪地芽孢杆菌和短小芽孢杆菌等生物体，对于WFI组合物中的50％(w/v)氯化胆碱进行灭菌的有效方法。
II.金黄色葡萄球菌的γ射线灭菌
作为对接种金黄色葡萄球菌的于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱组合物进行灭菌的方法，测试了γ射线照射。用0.1mL金黄色葡萄球菌孢子悬浮液(109CFU/mL)接种含有该组合物的小瓶(5mL)。使用25-33kGy的γ射线照射对小瓶进行灭菌。选择小瓶未进行暴露，以用作阳性对照。然后对所有小瓶进行测定，以确定根据CFUs的孢子群体(参见表7)。另外的小瓶也用于群体测定测试的验证(参见表6)。
微生物滞留量按如下方式测定。简言之，使用10-100CFU的生物体在15mL的胰蛋白大豆肉汤(TSB)中制备金黄色葡萄球菌的储备溶液，并在30-35℃下孵育约72小时，产生约109CFU/mL(使用4号McFarland标准近似)的培养物。通过将103和102稀释液以一式两份接种到TSA中，并在30-35℃下孵育不超过24小时，以一式两份制备储备培养物的稀释系列来测试群体验证。将5mL产品小瓶加标0.1mL制备的储备培养物。还使用0.1mL加标产品到9.9mL无菌水中，然后将1mL该稀释液加到9mL无菌水中，以一式两份对加标产品小瓶进行系列稀释。使用0.1mL以一式两份将两种稀释液接种到TSA，并在30-35℃下孵育不超过24小时。按如上所述，以24小时、72小时和7天的时间增量对相同加标产品小瓶的系列稀释液进行测试。微生物滞留结果可在表6中看到。
表6
微生物滞留结果
| 样品 | 第1稀释(103)CFU | 第2稀释(102)CFU |
| 储备培养物(T:0hr) | TNTC/TNTC | 300/100 |
| 产品稀释(T:0hr) | TNTC/TNTC | 430/480 |
| 产品稀释(T:24hr) | TNTC/TNTC | 430/440 |
| 产品稀释(T:72hr) | TNTC/TNTC | 490/550 |
| 产品稀释(T:7天) | TNTC/TNTC | 255/266 |
按如下所示金黄色葡萄球菌的无菌性结果。使用10-100CFU的生物体在15mL TSB中进行金黄色葡萄球菌的储备培养，并在30-35℃下孵育约72小时，产生约109CFU/mL(使用4号McFarland标准近似)的培养物。通过将103和102稀释液以一式两份接种到TSA，并在30-35℃下孵育不超过24小时，以一式两份制备储备培养物的稀释系列来测试群体验证。将三个5mL产品小瓶加标0.1mL制备的储备培养物。将另外两个产品小瓶加标0.1mL的储备培养物，以作为阳性对照。两个小瓶保持未接种，以作为阴性对照。使用25-33kGy的γ射线照射对这些小瓶进行灭菌(阳性和阴性对照保持未暴露)。灭菌后，使用过滤方法测试三个暴露的小瓶以及阴性对照。每个小瓶的内容物单独通过0.45μm MCE过滤器进行过滤。冲洗小瓶，并以三份约100mL的等分试样与剩余的冲洗液一起过滤。将过滤器接种到TSA上，并在30-35℃下孵育5天。使用0.1mL加标产品到9.9mL无菌水中，然后将1mL该稀释液加到9mL无菌水中，将其重复三次，来以一式两份制备用于阳性对照的加标产品小瓶的系列稀释液。使用0.1mL，以一式两份将最后的3份稀释液接种到TSA，并在30-35℃下孵育5天。金黄色葡萄球菌的无菌结果如表7所示。
表7
金黄色葡萄球菌无菌性测定结果
| 测试生物体(暴露(kGy)) | 测试样品(CFU) |
| 储备培养物第1次(10^3)稀释 | TNTC/TNTC |
| 储备培养物第2次(10^2)稀释 | 132/108 |
| 阳性对照1-10^2 | 0/0 |
| 阳性对照2-10^2 | 0/0 |
| 阳性对照1-10^3 | 0/1 |
| 阳性对照2-10^3 | 0/2 |
| 阳性对照1-10^4 | 207/238 |
| 阳性对照2-10^4 | 292/182 |
| 阴性对照1 | 0 |
| 阴性对照2 | 0 |
| 产品小瓶1 | 0 |
| 产品小瓶2 | 0 |
| 产品小瓶3 | 0 |
用于微生物滞留和无菌性研究测定的两种储备培养接种物的群体验证证实了正确的报告群体。接种的产品小瓶能够在延长的时间段内显示出群体减少最小的微生物滞留。微生物滞留研究显示，在一周的时间内，对数减少为零，而从无菌性测定研究测试的阳性对照显示接种和测试之间的>5周内的2-3的对数减少。通过所有三个暴露的产品小瓶中0CFU恢复的结果，证明利用γ射线照射的终端灭菌是有效的。结果表明，从微生物学的角度来看，γ射线照射是针对诸如金黄色葡萄球菌等生物体，对于WFI组合物中的50％(w/v)氯化胆碱进行灭菌的有效方法。高离子强度和γ射线照射的组合已被证明对于氯化胆碱水性组合物的灭菌是非常有效的。
实施例6
氯化胆碱的强制降解
将氯化胆碱暴露于表8中所示的压力条件。
表8
强制降解研究的处理
通过将25mg氯化胆碱转移到100mL容量瓶中，然后暴露于适当条件下，来制备每种强制降解溶液。在处理结束时，用等量的盐酸或氢氧化钠中和酸和碱处理的样品。在平衡至室温后，根据测试方法制备每个降解样品。根据该方法对处理过的样品制剂以及对照进行分析(单次注射)，不同之处在于延长运行时间以允许潜在的后期洗脱降解峰。检查每种处理的质量平衡。
强制降解研究的结果如表9所示。该方法能够在酸、碱、氧化、光和热存在下分离已知的(三甲胺)和未知的降解产物，达到它们可以被准确定量的程度。在氧化压力的样品中观察到两种未知杂质(RRT 0.75和0.78，各约0.3％)，并在酸和碱压力的样品中观察到一种未知杂质(RRT 1.42/1.44，0.14％)。活性和最接近的洗脱峰(如果以≥0.05％的水平存在)之间的色谱分辨率不低于(NLT)1.2，并且≥0.05％的降解峰彼此分辨出来，并从氯化胆碱分辨出来，程度达到其可被量化(目标分辨率NLT 1.2)。另外，色谱在所有压力条件下都显示出可接受的质量平衡。氯化胆碱在所有压力条件下都表现出良好的稳定性，其中当暴露于最大压力条件时，没有观察到显著的降解。因此，在实施例5中所述的经由γ射线照射灭菌的条件下，预期氯化胆碱不会显著降解。
表9
强制降解-％LC和％杂质
实施例7
胆碱盐组合物的稳定性
制备于WFI中的50％(w/v)氯化胆碱溶液，并将其转移到I型玻璃管小瓶或分层控制的(DC)小瓶中，并在25℃/60％相对湿度(RH)或40℃/75％RH储存条件下储存6个月，以评估稳定性。表10至表13中总结了3个月稳定性结果的数据。结果表明，药物产品在两种储存条件，即25℃/60％RH和40℃/75％RH下的稳定性都是可接受的。
表10
25℃/60％RH下I型玻璃管小瓶的稳定性数据
/>
表11
40℃/75％RH下I型玻璃管小瓶的稳定性数据
表12
25℃/60％RH下DC小瓶的稳定性数据
表13
40℃/75％RH下DC小瓶的稳定性数据
/>
实施例8
胆碱盐组合物的pH研究
进行pH研究以评估利用加热进行终端灭菌后氯化胆碱溶液的pH。根据实施例1制备于WFI中的50％w/v氯化胆碱溶液。还评估了几种小瓶类型，包括Schott I型玻璃管小瓶、Schott I型加玻璃小瓶、Schott分层控制(DC)玻璃小瓶和Kimble I型玻璃模塑小瓶。简言之，将于WFI中的50％w/v氯化胆碱溶液(5.5mL)填充在每种类型的小瓶中。每种类型的两个填充的小瓶被保留作为对照，并且其余小瓶在121℃下进行终端灭菌45分钟。于水中的10％氯化胆碱活性药物成分(API)是测定氯化胆碱API的pH的推荐USP方法。因此，在每个时间点的pH研究中也包括了于WFI溶液中的1:5稀释的50％氯化胆碱。在每个时间点，将来自每种小瓶类型的2个小瓶的内容物分别合并在一起。用8mL WFI稀释2mL合并溶液以制备1:5稀释样品。对剩余的9mL溶液进行“原样”(无稀释)样品测试。对于TS(终端灭菌)前样品，将来自每种小瓶类型的2个保留小瓶保持在室温下，直到最终灭菌样品准备好进行测试。然后同时进行所有pH检查。在每个时间点，用4.0、7.0和10.0的pH标准校准pH计，然后测试样品的pH(参见表14)。对于每种类型的小瓶，pH随时间的变化绘制在图3和图4中。图3绘制了“原样”样品的pH结果，并且图4绘制了通过加热进行终端灭菌之前和之后“1:5稀释”的于WFI中的50％w/v氯化胆碱溶液的pH结果。
表14
pH研究结果
结果表明，在本研究过程中，溶液的pH值向上漂移。与初始pH值读数相比，I型加小瓶中的溶液pH值没有那么大的漂移，并且对于测量没有稀释的“原样”样品的pH值是稳定的。I型管状小瓶、DC和模塑小瓶显示出初始pH值向上漂移，然后在4周时间点时变平。与“原样”pH结果相比，I型加和模塑小瓶的1:5稀释结果更高，并且分别对于I型管状和DC小瓶是相当的。与其他小瓶类型相比，1:5稀释的DC小瓶的pH结果是稳定的。
实施例9
利用胆碱盐组合物进行治疗的方法
如实施例1至实施例7中所述的胆碱盐组合物可用于治疗与肝脂肪变性和/或胆汁淤积相关对象中的胆碱缺乏症。如实施例1至实施例7中所述的胆碱盐组合物也可用于治疗与肠衰竭相关性肝病(IFALD)、脂肪肝疾病(例如，酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化)相关对象中的胆碱缺乏症。如实施例1至实施例7中描述的胆碱盐组合物可以用作肠胃外支持的组分。如实施例1至实施例7中所述的胆碱盐组合物可用作肠胃外营养的组分。
实施例10
氯化胆碱的合成
方案1
通过在乙醇和甲基叔丁基醚存在下，将气态三甲胺在氢化器中在压力下与2-氯乙醇组合，来合成氯化胆碱。
实施例11
氯化胆碱的分析
对实施例10中合成的氯化胆碱进行分析。两个不同批次的氯化胆碱的结果可在表15中找到。两个批次均在生产后三个月进行了分析。
表15
氯化胆碱的分析
/>
氯化胆碱分析结果表明，两个批次均以高纯度制备(分别为99.5％和99.8％)。残留氯乙醇的量低于定量限(QL)。另外，发现的铝含量为≤0.05ug/g氯化胆碱。
上述各种实施方案可以被组合以提供其他的实施方案。本说明书中提及和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，包括但不限于2021年4月29日提交的第63/181,858号美国临时专利申请，均通过引用整体并入本文中。如果需要，可以对实施方案的各方面进行修改，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供其他的实施方案。
可以根据以上详细描述对实施方案进行这些和其他改变。一般来说，在以下权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求所享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。
Claims (30)
1.用于静脉内注射的无菌组合物，其包含于水性介质中的氯化胆碱，其中所述氯化胆碱在所述组合物中按重量/体积％计以25％-75％氯化胆碱的水平存在。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物按重量/体积％计含有50％的氯化胆碱。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性介质是注射用水。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过γ射线照射进行灭菌。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述γ射线照射为至少20kGy。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述γ射线照射为25-33kGy。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有至少10-6的无菌保障等级。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物含有少于10-1CFU/mL的金黄色葡萄球菌(S.aureus)、嗜热脂肪地芽孢杆菌(G.stearothermophilus)和/或短小芽孢杆菌(B.pumilus)。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含有防腐剂。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物含有防腐剂。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物含有至少一种氨基酸、至少一种维生素和/或至少一种脂肪酸。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有0.3-7M的离子强度。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有约7M的离子强度。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有约4-7的pH。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于经由间接注射或经由直接注射给药。
17.制备无菌氯化胆碱组合物的方法，包括将氯化胆碱与注射用水合并以产生具有约7M的离子强度和约4-7的pH的50％(w/v)的溶液，以及将所述溶液暴露于γ射线照射以产生至少10-6的无菌保障等级。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述γ射线照射为至少20kGy。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述γ射线照射为25-33kGy。
20.通过以下过程制备的无菌水性氯化胆碱药物产品：
i)将氯化胆碱溶解在注射用水中，至终浓度为按重量/体积％计40％-60％氯化胆碱；
ii)通过0.2微米过滤器过滤所述溶液；
iii)将所述溶液转移到玻璃小瓶；
iv)密封所述小瓶；以及
v)使用γ射线照射对所述药物产品灭菌。
21.如权利要求20所述的无菌水性氯化胆碱药物产品，其中所述药物产品按重量/体积％计含有50％的氯化胆碱。
22.如权利要求20所述的无菌水性氯化胆碱药物产品，其中所述药物产品通过两个串联的0.2微米过滤器进行过滤。
23.如权利要求20所述的无菌水性氯化胆碱药物产品，其中所述γ射线照射为至少20kGy。
24.如权利要求20所述的无菌水性氯化胆碱药物产品，其中所述γ射线照射为25-33kGy。
25.治疗对象中的胆碱缺乏症的方法，包括向所述对象给予有效量的权利要求1所述的组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其还包括向所述对象提供肠胃外支持或肠胃外营养。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述胆碱缺乏症与肝胆汁淤积或肝脂肪变性有关。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述胆碱缺乏症与肠衰竭相关性肝病(IFALD)有关。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述胆碱缺乏症与脂肪肝疾病有关。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述脂肪肝疾病是AFL、ASH、NAFL、NASH、NASH相关的肝纤维化或ASH相关的肝纤维化。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/181,858 | 2021-04-29 | ||
| US17/246,438 | 2021-04-30 | ||
| US17/672,549 US20230024844A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-02-15 | Sterile aqueous choline salt compositions |
| US17/672,549 | 2022-02-15 | ||
| PCT/US2022/026693 WO2022232371A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-04-28 | Sterile aqueous choline salt compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117241782A true CN117241782A (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=89091643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280030643.3A Pending CN117241782A (zh) | 2021-04-29 | 2022-04-28 | 无菌的水性胆碱盐组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117241782A (zh) |
-
2022
- 2022-04-28 CN CN202280030643.3A patent/CN117241782A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2567700B1 (en) | Vitamin-containing nutrition infusion for administration through peripheral vein | |
| KR101716215B1 (ko) | 즉시 주입가능한 젬시타빈 용액 | |
| CN102525900A (zh) | 左乙拉西坦注射液及其制备方法 | |
| US20220378077A1 (en) | Ready-To-Use Parenteral Nutrition Formulation | |
| CN112933045B (zh) | 共载双氢青蒿素/磷酸氯喹双敏感纳米制剂及其制备方法 | |
| Zhou et al. | Using tea nanoclusters as β-lactamase inhibitors to cure multidrug-resistant bacterial pneumonia: a promising therapeutic strategy by Chinese materioherbology | |
| CN103222978A (zh) | 复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法 | |
| CN117241782A (zh) | 无菌的水性胆碱盐组合物 | |
| CN109906076A (zh) | 硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法 | |
| US11311503B1 (en) | Sterile aqueous choline salt compositions | |
| US20230024844A1 (en) | Sterile aqueous choline salt compositions | |
| CN102908312B (zh) | 抗乙肝病毒液体组合物 | |
| BRPI0713639A2 (pt) | método para a fabricação de uma formulação de ácido artesúnico intravenosa ou intramuscular, formulação de ácido artesúnico, kit para a produção de uma formulação de ácido artesúnico, métodos para tratar um paciente com malária, e para esterilização de ácido artesúnico em pó, e, formulação de ácido artesúnico | |
| RU2716164C2 (ru) | Стабильные композиции нейроактивных пептидов | |
| CN116056726A (zh) | 含有微量元素的胃肠外营养 | |
| CN104244925B (zh) | 盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性 | |
| CN102525910A (zh) | 盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺 | |
| CN110179810B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的药物组合物 | |
| CN110314132B (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法 | |
| Stanley et al. | Comparison for pharmaceutical equivalence of FDA-approved products and compounded preparations of ketoprofen, amikacin, and boldenone. | |
| WO2023191082A1 (ja) | 低溶解性および／または低膜透過性薬物の吸収性が改善された製剤 | |
| CN107920994A (zh) | 用于治疗目的的板层小体的组合物和方法 | |
| CN108210451B (zh) | 一种稳定的灯盏花素注射液及其制备工艺 | |
| EP1551464B1 (en) | Use of paraben comprising compositions | |
| Pandit et al. | Exploring the protective effect of Ascorbic acid on Amoxicillin and Clavulanic acid-induced lipid peroxidation in goat liver homogenate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |