CN117229219A - 一种高纯度奥拉帕利的制备方法 - Google Patents

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CN117229219A CN202311188720.0A CN202311188720A CN117229219A CN 117229219 A CN117229219 A CN 117229219A CN 202311188720 A CN202311188720 A CN 202311188720A CN 117229219 A CN117229219 A CN 117229219A
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Abstract

本发明提供一种高纯度奥拉帕利的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以(3‑氧代‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯为起始原料，与化合物2发生Wittig反应生成化合物3，化合物3与水合肼反应生成化合物4，化合物4水解酸化后得到化合物5，化合物5与氯化亚砜反应后得到化合物6，化合物6与化合物7和化合物9缩合得到奥拉帕利。本发明原料易得，操作及后处理简单，反应条件温和，总收率可达90％，纯度＞99％，对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种高纯度奥拉帕利的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度奥拉帕利的制备方法。
背景技术
奥拉帕利(英文名Olaparib，商品名ynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月19日获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕利(Olaparib)的化学名：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构式为：
目前关于奥拉帕利的合成路线和制备方法主要有以下几种：
路线1(文献J.Med.Chem.,2008,51:6581-6591)：
该路线化合物IV氰基水解和水合肼肼解环合在一步反应进行得到化合物V，实际合成过程中会有氰基水解不完全的副产物和水合肼环合不完全的副产物存在，使得纯度和收率较低，而且生产中反应过程不易中控；化合物V与环丙甲酰基哌嗪缩合用到HBTU和DIPEA，这两种物料价格较高，得到奥拉帕利收率38％，不易纯化，不利于工业化生产。
路线2(CN103408552A)：
该路线以苯酞与2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇钠条件下反应得到5-(2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯腈，然后氢氧化钠条件下氰基水解成羧基，得到2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸和5-(2-(2-羧基苯基)-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接着与水合肼反应得到中间体IV。该路线中氰基水解得到两个产物，虽然经水合肼反应后都能得到中间体IV，但反应不好监控，不利于大生产控制。
基于此，有必要针对奥拉帕利的制备方法进行改进，提供一种适合工业化生产的高纯度奥拉帕利的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种高纯度奥拉帕利的制备方法。本发明以(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯为起始原料，与化合物2发生Wittig反应生成化合物3，化合物3与水合肼反应生成化合物4，化合物4水解酸化后得到化合物5，化合物5与氯化亚砜反应后得到化合物6，化合物6与化合物7和化合物9缩合得到奥拉帕利。本发明原料易得，操作及后处理简单，反应条件温和，总收率可达90％，纯度＞99％，对环境友好，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种高纯度奥拉帕利的制备方法，反应路线如下：
在一项优选的实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：
1)以化合物1((3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯)为原料，与化合物2(2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯)在吡啶作用下发生Wittig反应生成化合物3(2-氟-5-{[(1Z)-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-亚基]甲基}苯甲酸甲酯)；
2)化合物3与水合肼、乙酸反应得到化合物4(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸甲酯)；
3)化合物4用氢氧化钠水解得到化合物5(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲酸-1-基)甲基]苯甲酸)；
4)化合物5与酰氯化试剂反应得到化合物6(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲酸-1-基)甲基]苯甲酰氯)；
5)化合物8(环丙甲酸)与酰氯化试剂反应得到化合物9(环丙甲酰氯)；
6)化合物6、化合物7(哌嗪)和化合物9在缩合剂作用下得到奥拉帕利(化合物10)粗品，经精制得到高纯度的奥拉帕利。
在一项优选的实施方案中，步骤1)中，还加入反应溶剂1，所述反应溶剂1为乙酸乙酯，反应溶剂1与化合物1的体积质量比为5-20mL:1g，化合物1与化合物2和吡啶的摩尔比1:1-1.5:1-1.5，优选1:1.1:1.1，反应温度0-40℃。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，还加入反应溶剂2，所述反应溶剂2为甲醇，反应溶剂2与化合物3的体积质量比为5-15mL:1g，化合物3与水合肼的摩尔比1:1-3，乙酸与化合物3的摩尔比为3-7:1，反应温度30-60℃。
在一项优选的实施方案中，步骤3)中，还加入反应溶剂3，所述反应溶剂3为水，反应溶剂3与化合物4的体积质量比为5-15mL:1g，化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:2-6，反应温度60-90℃.
在一项优选的实施方案中，步骤4)中，还加入反应溶剂4，所述反应溶剂4为四氢呋喃，反应溶剂4与化合物5的体积质量比为4-10mL:1g，所述酰氯化试剂为氯化亚砜，化合物5与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-5，反应条件为回流反应3-7h。
在一项优选的实施方案中，步骤5)中，还加入反应溶剂5，所述反应溶剂5为四氢呋喃；反应溶剂5与化合物8的体积质量比为2-8mL:1g，所述酰氯化试剂为氯化亚砜，化合物8与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-5，更优选为1:1.5，反应条件为回流反应3-7h。
在一项优选的实施方案中，步骤6)中，还加入反应溶剂6和缚酸剂，所述反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯中的至少一种，优选为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，最优选为四氢呋喃；反应溶剂6与化合物7的体积质量比为1-60mL:1g，更优选为10-20mL:1g；所述缚酸剂选自碳酸钾、三乙胺、DIPEA、吡啶中的至少一种，更优选三乙胺；缚酸剂与化合物7的摩尔比为1-3:1；化合物6、化合物7和化合物9的摩尔比为1:1-2:1-3；所述缩合剂选自HOBT、HBTU、DCC、CDI中的至少一种，更优选为DCC；缩合剂与化合物7的摩尔比为1-5:1；反应温度为-5-10℃，优选0-3℃；化合物6和化合物9的溶液滴加速度为0.5-1.5mL/min，优选1mL/min。
在一项优选的实施方案中，步骤6)中析晶溶剂选自无水乙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、水中的至少一种；析晶溶剂与化合物的体积质量比为10-40mL:1g。
在一项优选的实施方案中，步骤6)中精制工艺为：将奥拉帕利粗品复溶于析晶溶剂中，搅拌升温至回流，降温、析晶；所述析晶溶剂选自无水乙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、水中的至少一种，更优选为乙腈与丙酮混合溶剂，或正丙醇、丙酮和水的混合溶剂，最优选为正丙醇、丙酮和水的混合溶剂；所述正丙醇、丙酮和水的混合溶剂中，正丙醇、丙酮和水的体积比为28:14-28:1.4-14，更优选为28:17:6。
在一项优选的实施方案中，所述制备方法具体工艺如下：
1)将化合物1和化合物2混合于反应溶剂1中，滴加吡啶后保温反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物3；
2)将化合物3混悬于反应溶剂2中，滴加水合肼后升温反应，加入乙酸继续保温反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物4；
3)将化合物4、氢氧化钠和反应溶剂3混合，加热反应，调pH至3-4，搅拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物5；
4)将化合物5混悬于反应溶剂4中，滴加酰氯化试剂后回流反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物6；
5)将化合物8混悬于反应溶剂5中，滴加酰氯化试剂后回流反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物9；
6)将化合物6和9分别溶解于反应溶剂6，配置成质量体积浓度为0.1-0.3g/mL的化合物6的溶液和0.1-0.3g/mL化合物9的溶液；将化合物7和缩合剂、缚酸剂溶解于反应溶剂6中，同时滴加化合物6的溶液和化合物9的溶液后保温反应，反应液加水搅拌静置，分去水层，有机层洗涤、干燥、浓缩，加入析晶溶剂溶解、析晶，抽滤、干燥，得到奥拉帕利粗品，经精制得到高纯度的奥拉帕利。
其中，化合物6的溶液和化合物9的溶液滴加速度要尽量慢且二者速度基本一致，以保证反应效率。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种高纯度奥拉帕利的制备方法，起始物料(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)和2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(化合物2)易得，可以通过商业途径购买，也可根据本领域的常规化学合成方法制备。
2、本发明工艺路线简单，反应条件温和，可控性强，收率高，成本低，对环境友好，适合工业化生产。
3、本发明步骤1为典型的Wittig反应，工艺成熟，收率高，产物虽然有异构体存在，但是往后续反应均可得到无手性产物，不影响产品质量。
4、本发明步骤2和步骤3先与水合肼进行环合再水解，避免了一锅煮法工艺存在氰基水解不完全和水合肼环合不完全的副产物，反应过程不易控的缺陷。
5、本发明奥拉帕利合成步骤中，通过将化合物5和8分别用氯化亚砜酰氯化，再与哌嗪在缩合剂条件下进行缩合，避免了传统路线使用的HBTU和DIPEA，大大降低了生产成本，提高纯度和收率。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定；本发明的方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1、化合物3的合成
将(24.2g，0.100mol)化合物1和(20.0g，0.110mol)化合物2混合于240mL乙酸乙酯中，搅拌降温至0-10℃，滴加(8.7g，0.11mol)吡啶，滴加结束于20-30℃保温反应4-6小时，反应结束浓缩掉乙酸乙酯，浓缩品加240mL水室温打浆，抽滤，干燥得到化合物3干品28.6g，收率96％。
核磁氢谱检测结果为：1H NMR(400MHz，MeOD)，δ(ppm)：4.212(s，3H)，4.368(s，1H),7.231-7.272(t，J＝8.2Hz，1H),7.339-7.417(m，2H),7.808-7.919(m，2H),7.910-7.923(d，J＝5.2Hz，1H),8.222-8.247(dd，J1＝1.6Hz，J2＝6.8Hz，1H)。
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝299.06[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(298.27)相符。
实施例2、化合物4的合成
将(20.0g，0.067mol)化合物3混悬于160mL甲醇中，滴加(4.5g，0.080mol)水合肼，滴加结束升温至60℃，保温反应2小时，加入(20.1g，0.335mol)乙酸继续保温反应20小时，反应结束，浓缩掉溶剂，浓缩品加40mL水继续浓缩至干，浓缩品加入100mL甲醇室温搅拌1小时，抽滤，干燥，得到化合物4干品19.5g，收率93％。
核磁氢谱检测结果为：1H NMR(400MHz，MeOD)，δ(ppm)：4.228(s，3H)，4.311(s，2H),7.207-7.249(t，J＝8.4Hz，1H),7.351-7.430(m，2H),7.812-7.933(m，2H),7.901-7.919(d，J＝7.2Hz，1H),8.218-8.245(dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.2Hz，1H)
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝313.09[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(312.30)相符。
实施例3、化合物5的合成
将(18.0g，0.058mol)化合物4、(9.3g，0.233mol)氢氧化钠和180mL水混合加热至80℃，反应2小时，降温至10-30℃，加2mol/L盐酸调pH至3-4，搅拌析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物5干品16.3g，收率95％。
核磁氢谱检测结果为：1H NMR(400MHz，MeOD)，δ(ppm)：4.319(s，2H),7.198-7.236(t，J＝7.6Hz，1H),7.349-7.418(m，2H),7.819-7.928(m，2H),7.919-7.946(d，J＝10.8Hz，1H),8.224-8.246(dd，J1＝1.2Hz，J2＝6.4Hz，1H)
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝299.08[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(298.27)相符。
实施例4、化合物10(奥拉帕利)的合成
化合物6的四氢呋喃溶液制备：将(15.0g，0.050mol)化合物5混悬于105mL四氢呋喃中，滴加(9.0g，0.076mol)氯化亚砜，滴毕回流反应6小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加30mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物6。将制备得到的化合物6加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.18g/mL的化合物6的四氢呋喃溶液，备用。
化合物9的四氢呋喃溶液制备：将(6.5g，0.076mol)化合物8混悬于26mL四氢呋喃中，滴加(13.6g，0.114mol)氯化亚砜，滴毕回流反应4小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加20mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物9。将制备得到的化合物9加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.09g/mL的化合物9的四氢呋喃溶液，备用。
将(4.3g，0.050mol)化合物7、(19.8g，0.096mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和(9.7g，0.096mol)三乙胺溶解于60mL四氢呋喃中，降温至0-3℃，控制温度0-3℃缓慢同时滴加制备好的化合物6和化合物9的四氢呋喃溶液(滴加速度为约1mL/min)，滴毕，保温反应8小时，反应结束，反应液加60mL水搅拌静置，分去水层，有机层用10％氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂，加入90mL无水乙醇溶解析晶，抽滤，干燥，得到奥拉帕利干品20.2g，收率93％，(纯度99.5％，二聚体杂质0.20％)。
核磁氢谱检测结果为：1H NMR(400MHz，MeOD)，δ(ppm)：0.713-0.769(m，4H),1.904-1.989(d，J＝34Hz，1H),3.166-3.747(m，8H),4.336(s，2H),7.218-7.264(t，J＝9.2Hz，1H),7.368-7.465(m，2H),7.813-7.916(m，2H),7.958-7.977(d，J＝7.6Hz，1H),8.254-8.276(dd，J1＝1.2Hz，J2＝6.4Hz，1H)。
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝435.18[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(434.47)相符。
实施例5、化合物10(奥拉帕利)的合成
化合物6的四氢呋喃溶液制备：将(15.0g，0.050mol)化合物5混悬于105mL四氢呋喃中，滴加(9.0g，0.076mol)氯化亚砜，滴毕回流反应6小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加30mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物6。将制备得到的化合物6加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.18g/mL的化合物6的四氢呋喃溶液，备用。
化合物9的四氢呋喃溶液制备：将(6.5g，0.076mol)化合物8混悬于26mL四氢呋喃中，滴加(13.6g，0.114mol)氯化亚砜，滴毕回流反应4小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加20mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物9。将制备得到的化合物9加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.09g/mL的化合物9的四氢呋喃溶液，备用。
将(4.3g，0.050mol)化合物7、(19.8g，0.096mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和(9.7g，0.096mol)三乙胺溶解于60mL四氢呋喃中，降温至0-3℃，控制温度0-3℃同时滴加制备好的化合物6和化合物9的四氢呋喃溶液(10分钟滴加完毕)，滴毕，保温反应8小时，反应结束，反应液加60mL水搅拌静置，分去水层，有机层用10％氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂，加入90mL无水乙醇溶解析晶，抽滤，干燥，得到奥拉帕利干品18.8g，收率85％(纯度97.1％，二聚体杂质2.1％)。
实施例6、化合物10(奥拉帕利)的合成
化合物6的四氢呋喃溶液制备：将(15.0g，0.050mol)化合物5混悬于105mL四氢呋喃中，滴加(9.0g，0.076mol)氯化亚砜，滴毕回流反应6小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加30mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物6。将制备得到的化合物6加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.18g/mL的化合物6的四氢呋喃溶液，备用。
化合物9的四氢呋喃溶液制备：将(6.5g，0.076mol)化合物8混悬于26mL四氢呋喃中，滴加(13.6g，0.114mol)氯化亚砜，滴毕回流反应4小时，反应结束浓缩反应溶剂，浓缩品加20mL四氢呋喃继续浓缩至干，得化合物9。将制备得到的化合物9加90mL四氢呋喃溶解，得到浓度为0.09g/mL的化合物9的四氢呋喃溶液，备用。
将(4.3g，0.050mol)化合物7、(19.8g，0.096mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和(9.7g，0.096mol)三乙胺溶解于60mL四氢呋喃中，降温至5～10℃，控制温度5～10℃缓慢同时滴加制备好的化合物6和化合物9的四氢呋喃溶液(滴加速度为约1mL/min)，滴毕，保温反应8小时，反应结束，反应液加60mL水搅拌静置，分去水层，有机层用10％氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂，加入90mL无水乙醇溶解析晶，抽滤，干燥，得到奥拉帕利干品19.8g，收率89％(纯度98.3％，二聚体杂质0.66％)。
实施例7、化合物10(奥拉帕利)的精制
将4.0g化合物10(纯度99.5％，二聚体杂质0.20％)加入50mL无水乙醇中，搅拌升温至回流，待料液溶清后趁热抽滤，滤液降温至30-40℃待固体大量析出后降温至10-15℃搅拌2小时抽滤，干燥，得到化合物10干品3.4g，收率85％(纯度99.7％，二聚体杂质0.18％)。
实施例8、化合物10(奥拉帕利)的精制
将4.0g化合物10(纯度99.5％，二聚体杂质0.20％)加入50mL乙腈中，搅拌升温至回流，待料液溶清后趁热抽滤，滤液降温至30-40℃待固体大量析出后降温至10-15℃搅拌2小时抽滤，干燥，得到化合物10干品3.32g，收率83％(纯度99.8％，二聚体杂质0.15％)。
实施例9、化合物10(奥拉帕利)的精制
将4.0g化合物10(纯度99.5％，二聚体杂质0.20％)加入25mL乙腈和25mL丙酮混合液中，搅拌升温至回流，待料液溶清后趁热抽滤，滤液降温待固体大量析出后降温至10-15℃搅拌2小时抽滤，干燥，得到化合物10干品3.4g，收率85％(纯度99.8，二聚体杂质0.10％)。
实施例10、化合物10(奥拉帕利)的精制
将4.0g化合物10(纯度99.5％，二聚体杂质0.20％)加入28mL正丙醇、17mL丙酮和6mL水的混合液中，搅拌升温至回流，待料液溶清后趁热抽滤，滤液降温待固体大量析出后降温至10-15℃搅拌2小时抽滤，干燥，得到化合物10干品3.64g，收率91％(纯度99.9％，二聚体杂质0.04％)。
本发明方案不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高纯度奥拉帕利的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以化合物1为原料，与化合物2在吡啶作用下发生Wittig反应生成化合物3；
2)化合物3与水合肼、乙酸反应得到化合物4；
3)化合物4用氢氧化钠水解得到化合物5；
4)化合物5与酰氯化试剂反应得到化合物6；
5)化合物8与酰氯化试剂反应得到化合物9；
6)化合物6、化合物7和化合物9在缩合剂作用下得到奥拉帕利粗品，经精制得到高纯度的奥拉帕利。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，还加入反应溶剂1，所述反应溶剂1为乙酸乙酯，反应溶剂1与化合物1的体积质量比为5-20mL:1g，化合物1与化合物2和吡啶的摩尔比1:1-1.5:1-1.5，优选1:1.1:1.1，反应温度0-40℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，还加入反应溶剂2，所述反应溶剂2为甲醇，反应溶剂2与化合物3的体积质量比为5-15mL:1g，化合物3与水合肼的摩尔比1:1-3，乙酸与化合物3的摩尔比为3-7:1，反应温度30-60℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，还加入反应溶剂3，所述反应溶剂3为水，反应溶剂3与化合物4的体积质量比为5-15mL:1g，化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:2-6，反应温度60-90℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，还加入反应溶剂4，所述反应溶剂4为四氢呋喃，反应溶剂4与化合物5的体积质量比为4-10mL:1g，所述酰氯化试剂为氯化亚砜，化合物5与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-5，反应条件为回流反应3-7h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，还加入反应溶剂5，所述反应溶剂5为四氢呋喃；反应溶剂5与化合物8的体积质量比为2-8mL:1g，所述酰氯化试剂为氯化亚砜，化合物8与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-5，反应条件为回流反应3-7h。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中，还加入反应溶剂6和缚酸剂，所述反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；反应溶剂6与化合物7的体积质量比为1-60mL:1g，优选10-20mL:1g；所述缚酸剂选自碳酸钾、三乙胺、DIPEA、吡啶中的至少一种，优选三乙胺；缚酸剂与化合物7的摩尔比为1-3:1；化合物6、化合物7和化合物9的摩尔比为1:1-2:1-3；所述缩合剂选自HOBT、HBTU、DCC、CDI中的至少一种，更优选为DCC；缩合剂与化合物7的摩尔比为1-5:1；反应温度为-5-10℃，优选0-3℃；化合物6和化合物9的溶液滴加速度为0.5-1.5mL/min，优选1mL/min。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中精制工艺为：将奥拉帕利粗品复溶于析晶溶剂中，搅拌升温至回流，降温、析晶；所述析晶溶剂选自无水乙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、水中的至少一种，优选乙腈与丙酮混合溶剂，或正丙醇、丙酮和水的混合溶剂，最优选正丙醇、丙酮和水的混合溶剂；析晶溶剂与化合物的体积质量比为10-40mL:1g；所述正丙醇、丙酮和水的混合溶剂中，正丙醇、丙酮和水的体积比为28:14-28:1.4-14。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体工艺如下：
1)将化合物1和化合物2混合于反应溶剂1中，滴加吡啶后保温反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物3；
2)将化合物3混悬于反应溶剂2中，滴加水合肼后升温反应，加入乙酸继续保温反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物4；
3)将化合物4、氢氧化钠和反应溶剂3混合，加热反应，调pH至3-4，搅拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物5；
4)将化合物5混悬于反应溶剂4中，滴加酰氯化试剂后回流反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物6；
5)将化合物8混悬于反应溶剂5中，滴加酰氯化试剂后回流反应，浓缩、洗涤、干燥得到化合物9；
6)将化合物6和9分别溶解于反应溶剂6，配置成质量体积浓度为0.1-0.3g/mL的化合物6的溶液和0.1-0.3g/mL的化合物9的溶液；将化合物7和缩合剂、缚酸剂溶解于反应溶剂6中，同时滴加化合物6的溶液和化合物9的溶液后保温反应，反应液加水搅拌静置，分去水层，有机层洗涤、干燥、浓缩，加入析晶溶剂溶解、析晶，抽滤、干燥，得到奥拉帕利粗品，经精制得到高纯度的奥拉帕利。
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