CN117924274A - 一种非奈利酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非奈利酮的合成方法，涉及化合物合成技术领域。该方法采用4‑氰基‑3‑氟苯甲醛为原料和乙酰乙酸甲酯经过偶联得到化合物1；化合物1和4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑醇经过脱水环合，得到化合物2；化合物2经过原甲酸三乙酯乙基化，得到化合物3；化合物3经过酒石酸拆分，得到化合物4；化合物4和甲醇钠反应，得到化合物5；化合物5在碱性条件下水解，得到化合物6；化合物6经过CDI活化，氨解得到非奈利酮原料药。本发明通过采用4‑氰基‑3‑氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，原料便宜易得，大大降低合成成本和难度；本发明的制备方法避免了高压反应，条件温和；操作简单安全，后处理步骤简单，制得产品纯度高等优点。本发明大大提升了反应的安全性和生产效率，适合工业化生产。

Description

一种非奈利酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体地说是涉及一种非奈利酮的合成方法。
背景技术
非奈利酮(Finerenone，BAY 94-8862)是由拜耳公司开发的首个全新非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可直接精准抑制盐皮质激素受体(MR)过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，进而带来肾心双重获益。该药于2021年7月9日经美国FDA批准上市，商品名为Ke-rendia。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的EGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死,以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴2型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2022年6月28日，非奈利酮在中国上市，商品名为可申达，用于治疗由Ⅱ型糖尿病所致的成人慢性肾病。
非奈利酮化学结构如下所示:
目前，专利US2018244668A1公开了非奈利酮(Finerenone)的制备方法，使用3-氧代丁酸2-氰乙基酯为原料，其合成路线如下：
目前工艺主要存在如下几方面问题：
1)4-氰基-3-甲氧基苯甲醛原料价格昂贵，成本高；
2)由于使用的3-氧代丁酸2-氰乙基酯不常见，原料的来源少，使得制备有一定的局限性；
3)3)第二步采用高压反应，危险系数较高，不利于放大生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种非奈利酮原料药的合成方法，该方示采用4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，原料便宜易得，大大降低合成成本和难度同时避免了高压反应，提高了反应效率和安全性。
本发明的目的是通过采用以下的技术方案来完成的，本发明是一种非奈利酮原料药的制备方法，包括下述步骤：
步骤1：4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经过偶联得到结构式如(I)所示的化合物1；
步骤2：化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇经过脱水环合，得到结构式如(II)所示的化合2；
步骤3：化合物2经过原甲酸乙酯乙基化，得到结构式如(III)所示的化合物3；
步骤4：化合物3在催化剂作用下回流反应,最后经过酒石酸拆分，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物4；
步骤5：化合物4和甲醇钠反应，得到结构式如(Ⅴ)所示的化合物5；
步骤6：化合物5在碱性条件下水解，得到结构式如(Ⅵ)所示的化合物6；
步骤7：化合物6经过CDI活化，氨解得到结构式如(Ⅶ)得到非奈利酮原料药。
其合成路线为：
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物1的制备方法，优选采用以下反应条件：
所述的原料为4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯；所述的溶剂为仲丁醇或者二氯甲烷；
所述的酸为有机酸；
所述的催化剂为哌啶；
所述的反应温度为30-50℃；
所述的反应时间为8-10小时。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物2的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为4-氰基-3-氟苯甲醛：乙酰乙酸甲酯：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物2的制备方法，优选采用以下反应条件：
所述的化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇的摩尔比为1：1-1.2；
所述的溶剂为醇类溶剂；
所述的反应温度为90-120℃；
所述的反应时间为20-30小时；
所述的后处理为反应结束后降温至T＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗得到所述的非奈利酮中间体化合物2。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物3的制备方法，优选采用以下反应条件：
所述的原料摩尔比为化合物2：原甲酸三乙酯：硫酸＝1：1.5：0.1；
所述的溶剂为DMF；
所述的酸为浓硫酸；
所述的反应温度为110-130℃；
所述的反应时间为3-6小时；
所述的后处理中先降温至室温，慢慢滴加水析料，然后加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出非奈利酮中间体化合物3。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物4的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮一种或者多种；
所述的原料摩尔比为化合物3：(+)-二苯甲酰-D-酒石酸一水合物＝1：1；
所述的拆分温度为40-110℃；
所述的拆分时间为18-24小时；
所述的碱为氢氧化钠；
所述的PH为7.0-8.0；
所述的酸碱反应温度为20-30℃；
所述的酸碱反应时间为5-15小时。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物5的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为化合物4：甲醇钠＝1：1-1.5；
所述的溶剂为DMF，DMSO，MeOH，CH3CN；
所述的反应温度为20-110℃；
所述的反应时间为5-10小时。
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物6的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为化合物5：三甲基硅醇钾＝1：2；
所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF、THF中的一种或二种以上任意组合；
所述的反应温度为25-60℃；
所述的所述的反应时间为1-12小时；
所述的后处理为反应结束后，加入乙酸乙酯分液，水相用浓盐酸调节pH＝5-6析料，析出固体，用甲醇重结晶，得到类白色固体，烘干得到非奈利酮中间体化合物6
本发明中，所述非奈利酮中间体化合物7的制备方法，优选采用以下反应条件：
所述的原料摩尔比为化合物6：CDI：氨水＝1：1.1：2-10；
所述的反应溶剂选自甲苯、乙腈、DMF、HF中的一种或二种以上任意组合；
所述的反应温度为室温；
所述的反应时间为1-12小时；
所述的后处理为TLC结束后，加入氨水，回流反应1-20小时，反应完毕后，加入水稀释反应液，加入乙酸乙酯萃取反应液，反应液盐水洗涤后，干燥，旋蒸至干，得到非奈利酮原料药。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
1.本发明方法避免了高压反应，提高了反应效率和安全性；
2.本发明方法原料采用4-氰基-3-氟苯甲醛，原料经济实惠；
3.本发明方法后处理步骤简单，产品纯度高；
4.本发明反应总收率高，适合于工业化生产。
具体实施方法
以下通过实施例进一步对本发明进行详细的说明，以使本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对本发明权利要的限制：
实施例1，化合物1的合成：
在反应器中加入1.49g(10mmol)4-氰基-3-氟苯甲醛，在依次加入1.74g(15mmol)乙酰乙酸甲酯、60mg(1mmol)乙酸、85mg(1mmol)哌啶和15ml二氯甲烷，升温至40℃回流反应4小时。溶液颜色为深红褐色，TLC检测原料几乎全部反应，停止反应。开始降温至T＝0-3℃，搅拌0.5小时析料充分，过滤得到滤饼，压干后用饱和的亚硫酸氢钠溶液洗涤两次，得到化合物1，收率70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99–7.94(m,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),3.14(td,J＝6.5,1.8Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例2，化合物2的合成：
在反应器中加入1.24g(5mmol)化合物1和30ml仲丁醇中，再加入620mg(5mmol)4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇，升温至110℃回流反应20小时。出现大量黄色固体，TLC检测反应完全，停止反应。降温至T＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗，得到的化合物2，收率56％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.23(s,1H),7.66–7.59(m,1H),7.57–7.49(m,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),5.23(s,1H),3.52-3.63(m,3H),2.38(d,J＝10.8Hz,3H),2.04(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例3，化合物3的合成：
在反应瓶中加入1.76g(5mmol)化合物2、1.1g(1.5mmol)原甲酸三乙酯和10mlDMF。升温至T＝120℃后缓慢滴加49mg(0.5mmol)硫酸，反应4小时。反应完毕后，降温至室温，慢慢滴加水析料，加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出黄色固体产品，烘干得到的化合物3，收率90％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.73–7.59(m,2H),7.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.17–3.92(m,2H),3.48(s,3H),2.43(s,3H),2.15(s,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例4，化合物4的合成：
在反应瓶中加入1.9g(5mmol)化合物3，1.8g(+)-二苯甲酰-D-酒石酸一水合物和混合溶剂16ml(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，将反应液加热至30-40℃搅拌2-4小时，然后降温至20-25℃，搅拌16小时,过滤,烘干得到拆分盐。然后将拆分盐加入瓶中,加入水250ml，滴加饱和的碳酸氢钠水溶液调pH＝7-8，搅拌过夜，过滤，烘干得到固体(非奈利酮中间体4)。手性纯度51％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.73–7.59(m,2H),7.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.17–3.92(m,2H),3.48(s,3H),2.43(s,3H),2.15(s,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5，化合物5的合成：
在反应瓶中加入1.9g化合物4，甲醇钠405mg和DMSO(20ml)，升温至110℃反应6小时。反应结束后，加水析料，加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出黄色固体产品，烘干得到的化合物5，收率85％。1H NMS(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,1H),7.29-7.30(m,5H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),6.49-6.86(m,2H),5.37(s,1H),3.96-4.06(m,2H),3.82(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,3H)。
实施例6，化合物6的合成：
在反应瓶中加入1.44g(3.6mmol)化合物5，加入溶剂无水THF 10ml，加入921mg(7.2mmol)三甲基硅醇钾，保持T＝30℃反应8小时，反应结束后，加入80g乙酸乙酯分液，水相用浓盐酸调节pH＝5-6析料，析出固体，用20g甲醇重结晶，得到类白色固体，烘干得到类白色的化合物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.31(s,1H),7.26(s,2H),5.33(s,1H),4.13–3.94(m,2H),3.73(s,3H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7，非耐利酮原料药的合成：
在反应瓶中加入THF 10ml，加入1.9g(5mmol)化合物6，加入4 23g(10mol)CDI，升温至60℃反应8小时，TLC结束后，加入6.45g 25％氨水，回流反应12小时，TLC检测反应完毕后，加入水稀释反应液，加入乙酸乙酯萃取反应液，反应液盐水洗涤后，干燥，旋蒸至干，得到白色固体化合物7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)。

Claims (9)

1.一种非奈利酮的合成方法，其特征在于：包括下述步骤：
步骤1：以4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料经偶联得到结构式如(I)所示的化合物1；
步骤2：化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇经过脱水环合，得到结构式如(II)所示的化合2；
步骤3：化合物2经过原甲酸三乙酯乙基化，得到结构式如(III)所示的化合物3；
步骤4：化合物3在催化剂作用下回流反应,最后经过酒石酸拆分,得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物4；
步骤5：化合物4和甲醇钠反应，得到结构式如(Ⅴ)所示的化合物5；
步骤6：化合物5在碱性条件下水解，得到结构式如(Ⅵ)所示的化合物6；
步骤7：化合物6经过CDI活化，氨解得到结构式如(Ⅶ)得到非奈利酮原料药。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料为4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯；所述的溶剂为仲丁醇或者二氯甲烷；
所述的酸为有机酸；
所述的催化剂为哌啶；
所述的反应温度为30-50℃；
所述的反应时间为8-10小时。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料摩尔比为4-氰基-3-氟苯甲醛：乙酰乙酸甲酯：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物2制备方法中：
所述的化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇的摩尔比为1：1-1.2；
所述的溶剂为醇类溶剂；
所述的反应温度为90-120℃；
所述的反应时间为20-30小时；
所述的后处理为反应结束后降温至T＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗得到所述的非奈利酮中间体化合物2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物3制备方法中：
所述的原料摩尔比为化合物2：原甲酸三乙酯：硫酸＝1：1.5：0.1；
所述的溶剂为DMF；
所述的酸为浓硫酸；
所述的反应温度为110-130℃；
所述的反应时间为3-6小时；
所述的后处理中先降温至室温，慢慢滴加水析料，然后加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出非奈利酮中间体化合物3。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物4制备方法中：
所述的溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮一种或者多种；
所述的原料摩尔比为化合物3：(+)-二苯甲酰-D-酒石酸一水合物＝1：1；
所述的拆分温度为40-110℃；
所述的拆分时间为18-24小时；
所述的碱为氢氧化钠；
所述的PH为7.0-8.0；
所述的酸碱反应温度为20-30℃；
所述的酸碱反应时间为5-15小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物5制备方法中：
所述的原料摩尔比为化合物4：甲醇钠＝1：1-1.5；
所述的溶剂为DMF，DMSO，MeOH，CH3CN；
所述的反应温度为20-110℃；
所述的反应时间为5-10小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物6制备方法中：
所述的原料摩尔比为化合物5：三甲基硅醇钾＝1：2；
所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF、THF中的一种或二种以上任意组合；
所述的反应温度为25-60℃；
所述的所述的反应时间为1-12小时；
所述的后处理为反应结束后，加入乙酸乙酯分液，水相用浓盐酸调节pH＝5-6析料，析出固体，用甲醇重结晶，得到类白色固体，烘干得到非奈利酮中间体化合物6。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物7制备方法中：
所述的原料摩尔比为化合物6：CDI：氨水＝1：1.1：2-10；
所述的反应溶剂选自甲苯、乙腈、DMF、HF中的一种或二种以上任意组合；
所述的反应温度为室温；
所述的反应时间为1-12小时；
所述的后处理为TLC结束后，加入氨水，回流反应1-20小时，反应完毕后，加入水稀释反应液，加入乙酸乙酯萃取反应液，反应液盐水洗涤后，干燥，旋蒸至干，得到非奈利酮原料药。
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