CN117222623A - (s)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(s)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的酸加成盐，其特定多晶型物及其制备方法 - Google Patents
(s)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(s)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的酸加成盐，其特定多晶型物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及(S)‑3‑(2,5‑二甲氧基‑4‑(三氟甲基)苯基)哌啶和(S)‑3‑(2‑甲氧基‑5‑(甲硫基)‑4‑(三氟甲基)苯基)哌啶的某些药学上可接受的盐，和其特定多晶型物。更具体地，本发明涉及式(VI)的化合物及其制备的化学路线。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(S)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的某些药学上可接受的盐，和其特定多晶型物，其具有例如，高结晶度，高溶解性，高稳定性和良好热特性。本发明还涉及制备这种盐和多晶型物的新途径。
背景技术
最近的研究工作(见PCT/EP2020/081357)表明，一类新的3-(2,4,5-三取代苯基)哌啶、3-(2,4-二取代苯基)哌啶或3-(3,4-二取代苯基)哌啶发挥5-HT2A激动剂的作用，并且这类化合物具有治疗抑郁症，特别是难治性抑郁症的巨大潜力。因此，需要将这些化合物开发成适合用于药物制造的活性药物成分(API)。化合物的性质，例如溶解性、吸湿性、结晶度和化学/物理稳定性在药物开发中至关重要，以获得安全有效的药物。成盐是一种常用的方法，用于改善药物的溶解度、溶解速率、吸湿性、结晶度、稳定性，甚至毒性。因此，为了将化合物开发成用于药物制造的API，需要在各种溶剂中进行盐筛选以鉴定合适的盐形式及其稳定的多晶型物(即不同的晶格)。多晶型物通常在溶解度、结晶度、溶解速率和稳定性方面表现出显著差异。因此，非常重要的是表征不同的盐和特定的多晶型物形式，以确保多晶型物在药物的生产过程和保质期内都是稳定的。因此，在一个方面，本发明致力于解决提供适用于药物制备的(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(S)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯)哌啶的特定盐和多晶型物形式的问题。
合成新化合物的药物化学路线通常侧重于多样性，以便在小规模内快速获得不同的类似物。相比之下，工业规模的API制造的工艺化学路线需要考虑诸如可放大性、总产量、安全性、环境危害、经济性和路线的总体可行性等因素。
因此，在另一个方面，本发明解决了提供一种用于制备本文公开的(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(S)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的特定盐和多晶型物形式的可放大且有效的工艺化学路线的问题。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a)使其中PG为胺保护基的式(III)的化合物，
在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVa)或(IVb)的外消旋化合物
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物，
b)如果在步骤a)中形成式(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IVb)的外消旋化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVb)的外消旋化合物
c)使式(IVb)化合物与手性酸在溶剂中反应以获得对映体过量(ee)至少70％的式(V)化合物，
其中X-是手性酸的共轭碱，
和使式(V)的盐释离(liberate)以获得式(S)-(IVb)的化合物
d)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中
Y选自S或O，
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
在第二方面，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a)使其中PG为胺保护基的式(III)的化合物，
在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVa)或(S)-(IVb)的化合物，
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物，
b)如果在步骤a)中形成式(S)-(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
c)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
本发明的第三方面涉及式(VI)的结晶化合物，
其中Y选自O或S，
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或Cl-。
本发明的第四方面涉及式(III)或(IIIa)的中间体，
其中Y选自O或S，
PG是胺保护基。
在第五个方面，本发明涉及式(III)中间体在制备式(IVa)、(IVb)、(IIIa)、(S)-(IVa)、(S)–(IVb)、(V)或(VI)的化合物中的用途，或式(IIIa)中间体在制备式(IVb)、(S)-(IVb)、(V)或(VI)的化合物中的用途。
附图简要说明
图1显示式(VI)化合物的多晶型物A的XPRD光谱，其中Y是O，并且其中A-是3-羧基丙酸根(即在(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和琥珀酸之间形成的1:1盐)。
图2显示式(VI)化合物的多晶型物A的XPRD光谱，其中Y是O，并且其中A-是氯离子(Cl-)(即在(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和HCl之间形成的1:1盐)。
图3显示式(VI)化合物的多晶型物B的XPRD光谱，其中Y是O，并且其中A-是(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根(即在(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和L-酒石酸之间形成的1:1盐)。
下面将参照附图更详细地描述本发明的实施方式。
具体实施方式
本发明涉及(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和(S)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的某些有利的药学上可接受的盐，和其特定多晶型物。本发明还涉及大规模制备这些盐和多晶型物的新路线。
特别地，发明人发现(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(即在(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和琥珀酸之间形成的1:1盐)，(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的L-酒石酸盐(即在(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶和L-酒石酸之间形成的1:1盐)和(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的HCl盐显示出相比(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的其他盐和作为游离碱的(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶，具有改善的特性。因此，发现这些盐适合开发API。特别地，发现(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(1:1)和(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的HCl盐是有希望的盐候选者。
方面I
在第一方面，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a)使其中PG为胺保护基的式(III)的化合物，
在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVa)或(IVb)的外消旋化合物
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物，
b)如果在步骤a)中形成式(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IVb)的外消旋化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVb)的外消旋化合物
c)使式(IVb)化合物与手性酸在溶剂中反应以获得对映体过量(ee)至少70％的式(V)化合物，
其中X-是手性酸的共轭碱，
和使式(V)的盐释离以获得式(S)-(IVb)的化合物
d)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中
Y选自S或O，
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。在本发明的一个实施方式中，该方法还包括在步骤a)之前的步骤a1)：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下进行，由此得到式(III)的化合物
因此，在一个优选实施方式中，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下进行，由此得到式(III)的化合物
a)在过渡金属催化剂的存在下，使式(III)化合物在溶剂中与氢气(H2)反应以获得式(IVa)或(IVb)的外消旋化合物
b)如果在步骤1)中形成式(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IVb)化合物，
c)使式(IVb)化合物在溶剂中与手性酸反应以获得对映体过量(ee)至少70％的式(V)化合物，
其中X-是手性酸的共轭碱，
和使式(V)的盐释离以获得式(S)-(IVb)的化合物
d)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
氢化和脱保护步骤可以颠倒，使得脱保护在氢化之前进行。
因此，在一个更优选实施方式中，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下进行，由此得到式(III)的化合物
a)使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应以获得式(IIIa)化合物，
b)使式(IIIa)化合物在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应以获得式(IVb)的外消旋化合物
c)使式(IVb)化合物在溶剂中与手性酸反应以获得对映体过量(ee)至少70％的式(V)化合物，
其中X-是手性酸的共轭碱，
和使式(V)的盐释离以获得式(S)-(IVb)的化合物
d)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)化合物，
其中
Y选自S或O，
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
步骤a1)：铃木-宫浦(Suzuki-miyaura)交叉偶联反应(SMC)
根据第一方面的方法的步骤a1)是在碱和过渡金属催化剂的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在溶剂中的SMC反应。在步骤a1)中也可以采用其他合适的交叉偶联，例如通过用合适的有机锌、有机锡烷或有机硅烷代替有机硼(即式(I)的化合物)的根岸(Negishi)偶联、Stille偶联或桧山(Hiyama)偶联。有机锌、有机锡烷或有机硅烷可以通过本领域已知的常规方法制备。
式(I)的化合物：可以在步骤a1)的SMC反应中采用硼酸(R-B(OH)2)、三氟硼酸盐(R-BF3K，即Molander盐)和各种硼酸酯(R-B(OR)2)，如硼酸频哪醇酯，硼酸儿茶酚酯，硼酸亚丙基二醇酯，MIDA硼酸酯和硼酸三异丙酯。在本发明的一个实施方式中，式(I)中的Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯。在最优选的实施方式中，Z被选择为硼酸频哪醇酯。对于式(I)化合物中的胺，可以使用各种保护基团。常见的胺保护基团包括氨基甲酸酯，例如9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)和氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)，酰胺，例如乙酰胺(Ac-NR2)和三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)；苄基胺，例如苄基胺(Bn-NR2)或4-甲氧基苄基胺(PMB-NR2)；三苯基甲胺(Tr-NR2)；亚苄基胺；以及磺酰胺如对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。在一个实施方式中，保护基团是9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)或氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)。在另一个实施方式中，保护基团是乙酰胺(Ac-NR2)或三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)。在另一个实施方式中，保护基团是苄胺(Bn-NR2)或4-甲氧基苄胺(PMB-NR2)。在另一个实施方式中，保护基团是三苯基甲胺(Tr-NR2)。在另一个实施方式中，保护基团是对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。保护和脱保护的标准条件可以在例如《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》中找到。优选地，保护基团(PG)是氨基甲酸酯保护基团，例如Boc(叔丁氧羰基)或CBz(羧基苄基)。Boc保护基的优点在于，它可以在伴随盐形成的酸性条件下被去除。在某些实施方式中，这可以允许产物的一锅脱保护、沉淀和分离。CBz保护基团的优点在于，式(III)化合物中烯烃(即哌啶中的双键)的脱保护和还原可以在单一步骤中进行，从而不需要单独的脱保护步骤(即步骤a或b)。在一些实施方式中，SMC反应可以在式(I)化合物(即式I化合物，其中PG＝H)中不使用胺保护基的情况下进行，使得不需要脱保护步骤(即步骤a或b)。在最优选的实施方式中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物。式(Ia)的化合物先前已经描述过，并且是市售的[CAS号885693-20-9]。
式(II)的化合物：芳基卤化物(氯、溴或碘)或伪卤化物(例如，磺酸酯如三氟甲磺酸酯、4-氟苯磺酸酯、氟硫酸酯(sulfurofluoridate)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、全氟丁磺酸酯(nonaflate)、1H-咪唑-1-磺酸酯)可用于步骤a1)中的SMC反应中。因此，在本发明的一个实施方式中，式(II)的化合物是1-氯-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯或(5-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲酯)苯基)(甲基)硫烷。在本发明的另一个实施方式中，式(II)的化合物是1-碘-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯或(5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲酯)苯基)(甲基)硫烷。在本发明的最优选实施方式中，式(II)的化合物是1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯或(5-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲酯)苯基)(甲基)硫烷。这些化合物先前在例如2011年2月18日的Angew.Chem，第8期，第50卷，第1896-1900页中描述，且可通过各种供应商商购，或可通过本文所示的商购起始材料在几个步骤中制备。
碱：在SMC反应中已经成功地使用了大量的碱。碱有助于生成反应性更强的硼酸酯络合物。SMC的典型碱包括碳酸盐碱、磷酸盐碱、醇盐碱、氢氧化物碱或胺碱。在本发明的一个实施方式中，碱选自碳酸盐碱，例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、MgCO3或CaCO3，磷酸盐碱，例如K3PO4，醇盐碱，例如KOtBu，氢氧化物碱，例如NaOH或KOH，羧酸盐碱，如KOAc，或胺碱，例如三乙胺。在最优选的实施方式中，碱是K2CO3。通常，加入过量的碱，例如1.2当量至10当量。在本发明最优选的实施方式中，加入2当量的碱。
催化剂：各种过渡金属催化剂已成功用于SMC反应。通常，这种催化剂依赖于过渡金属钯或镍。这种钯催化剂的实例包括但不限于Pd(dba)2、Pd(acac)2、Pd(PPh3)4、Pd(Cl2)(dppf)、Pd(Cl)2、Pd(OAc)2。催化剂中的钯可以以所需的氧化态(即Pd0，如在Pd(dba)2中)存在，或者钯可以以更高的氧化态存在(即Pd+2，如在Pd(OAc)2中)，并通过例如所用的碱、芳基硼酸或膦配体原位还原为Pd0。可以在SMC反应中加入各种膦配体以形成活性催化剂。这样的膦配体包括但不限于选自PPh3、PCy3、P(o-tolyl)3、P(iPr)3、P(O-Pr-i)3、n-BuP(1-Ad)2、P(t-Bu)2(p-NMe2-Ph)、DavePhos、JophnPhos、SPhos、XPhos、RuPhos、DPPF、DPPE和DPPP的膦配体。同样，可以使用一系列镍催化剂。这样的催化剂包括但不限于Ni(acac)2、Ni(COD)2、Ni(dppf)Cl2、NiCl2，任选地，存在有上述膦配体。用于SMC反应的合适的Pd/Ni催化剂和合适的配体的其他例子可以在例如教科书《铃木-宫浦交叉偶联反应和潜在应用》(Suzuki–Miyaura Cross Coupling reaction and Potential Applications)，2018(ISBN:3038425567,9783038425564)中找到。在最优选的实施方式中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。SMC中的催化剂负载量通常在0.15-0.001当量的范围内使用，例如在0.10-0.005当量的范围，优选在0.07-0.01当量的范围中，更优选0.05-0.02当量。在最优选的实施方式中，催化剂为Pd(dppf)Cl2，并且最优选催化剂负载量为0.03当量(基于式(II)的化合物)。
溶剂：SMC反应中可以使用各种溶剂。这种溶剂通常包括但不限于选自ACN、THF、2-Me-THF、DMF、NMP、甲苯、H2O、二噁烷、丙酮、MeOH、EtOH、iPrOH和nBuOH的溶剂。对于几乎所有的SMC反应，水是必需的，至少是微量的。水将硼酸酯水解为活性硼酸，并可能在金属转移中发挥作用。水可由两相条件或溶剂或碱中的外来不定水(adventitious water)产生。在本发明的一些实施方式中，可以使用溶剂的混合物，例如二噁烷/H2O混合物或DMF/H2O混合物。在本发明最优选的实施方式中，溶剂是ACN。发明人发现添加少量的含水NaBr提高了催化剂活性和/或稳定性。因此，在最优选的实施方式中，将含水NaBr添加到溶剂中，优选添加到作为溶剂的ACN中。研究了SMC反应的各种条件。发现的最优选条件是80-85℃下的K2CO3(2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.03当量)、ACN(6V)。
步骤a)或b)：氢化
氢化可以在步骤a)或步骤b)中进行。因此，可以在步骤a)中对式(III)的化合物进行氢化以获得式(IVa)或(IVb)的外消旋化合物。或者，可以在步骤b)中对式(IIIa)的化合物进行氢化，以获得式(IVb)的外消旋化合物。当例如氨基甲酸苄酯(如Cbz)用作保护基(PG)时，除了还原式(III)化合物中的烯烃外，氢化还可以影响PG的脱除。发明人发现与式(III)的化合物相比，式(IIIa)的化合物上的氢化更快。因此，在最优选的实施方式中，式(III)的脱保护在步骤a)中进行，氢化在步骤b)中进行。
催化剂：可用于氢化反应的一系列催化剂。这样的催化剂包括但不限于例如钯/炭(Pd/C)、PtO2、钯络合物、铑络合物(例如Wilkinson催化剂)、钌络合物或铱络合物。在最优选的实施方式中，催化剂是Pd/C。典型的催化剂负载量在工艺规模上为1-20wt％。在最优选的实施方式中，催化剂负载量为约10wt％的Pd/C。
溶剂：在氢化反应中可以使用一系列溶剂。这样的溶剂包括但不限于EtOAc、THF、2-Me-THF、DMF、甲苯、H2O、二噁烷、MeOH、EtOH、iPrOH和nBuOH。在最优选的实施方式中，溶剂是EtOAc。
压力：氢化可以在各种氢气压力下进行。通常，压力在1-5巴之间，这取决于所需的反应时间。在一些实施方式中，氢化在大气压下进行，而不需要加压反应器。在最优选的实施方式中，反应在约3.5巴(50psi)下进行以缩短反应时间。
研究了氢化反应的各种条件。在25-30℃下，Pd/C(10wt％)、H2(50psi)、EtOAc(6V)为最佳条件。
步骤a)或b)：脱保护
保护基团(PG)的脱保护可以在步骤a)或步骤b)中进行。当在步骤a)中形成式(IVa)的化合物时，在步骤b)中进行胺保护基(PG)，优选氨基甲酸酯PG，更优选Boc-PG的脱保护，以获得式(IVb)的化合物。或者，可以在步骤a)中对式(III)的化合物进行脱保护以获得式(IIIa)的化合物。最优选在步骤a)中进行脱保护以获得式(IIIa)的化合物。根据所选择的胺PG，可以采用各种脱保护条件。不同胺保护基的合适脱保护条件可以在例如《格林氏有机合成中的保护基团》中找到。优选地，保护基选自氨基甲酸酯保护基、酰胺保护基、苄胺保护基和磺酰胺保护基。在更优选的实施方式中，保护基选自9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)、氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)，乙酰胺(Ac-NR2)，三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)、苄胺(Bn-NR2)、4-甲氧基苄胺(PMB-NR2)、三苯基甲胺(Tr-NR2)和对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。优选地，脱保护是通过使式(IVa)的产物(如果在步骤a)中形成)在溶剂中与酸反应来进行的，以除去PG，从而获得式(IVb)的化合物。优选地，脱保护是通过使式(III)的产物(如果在步骤a)中形成)在溶剂中与酸反应来进行的，以除去PG，从而获得式(IIIa)的化合物。
脱保护试剂：胺保护基的脱保护试剂的例子可以在《格林氏有机合成中的保护基团》中找到，例如胺保护基。优选地，脱保护试剂是可用于胺保护基脱保护的酸，例如氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)。这些酸包括但不限于由HCl、HBr、H2SO4、TFA和TfOH。在最优选的实施方式中，酸是HCl。
溶剂：脱保护反应中可以使用各种溶剂。这样的溶剂包括但不限于，例如H2O、ACN、EtOAc、THF、2-Me-THF、DMF、甲苯、二噁烷、MeOH、EtOH、iPrOH和nBuOH。在一些实施方式中，溶剂可以是几种溶剂的混合物。在其中氢化在脱保护之前进行的实施方式中，优选在脱保护(步骤b)中使用与在氢化(步骤a)中相同的溶剂，以避免溶剂切换，从而简化整个过程。如果在步骤a)和b)中使用相同的溶剂，则可以进行简单的过滤以除去氢化催化剂，然后进行脱保护。因此，在这些实施方式中，最优选在氢化和脱保护中使用EtOAc作为溶剂。最优选溶剂为EtOAc，脱保护试剂为HCl。在其中脱保护在氢化之前进行的实施方式中，MeTHF优选用于脱保护步骤，优选使用HCl作为脱保护试剂，并且优选EtOAc用于氢化。
当在脱保护中使用酸时，可以通过本领域已知的常规技术使在酸性脱保护条件下获得的质子化哌啶中间体(即，式(IVb)的质子化化合物)或质子化的1,2,3,6-四氢吡啶(即，式(IIIa)的质子化化合物)释离，以获得式(IVb)的化合物，例如通过在有机相(例如EtOAc)和碱性水相(例如20％Na2CO3水溶液或饱和NaHCO3水溶液)之间分配化合物。
步骤c)：手性拆分
步骤c)是手性拆分，以获得高对映体过量(％ee)的(S)-对映体。在本发明的一个实施方式中，对映体过量为至少60％ee，例如至少70％ee，如至少75％ee，如至少80％ee，如至少85％ee，优选至少90％ee，更优选至少95％ee。最优选地，对映体过量为至少75％，使得最终结晶盐可以高对映体过量获得，优选不需要重结晶。在一些实施方式中，可以通过在合适的溶剂中进行结晶/重结晶来进一步改善对映体过量。手性拆分可以通过式(IVb)的外消旋化合物与光学纯酸的衍生化以形成非对映异构体对来进行，所述非对映体对可以通过常规技术例如结晶来分离。所形成的两种非对映体盐具有不同的溶解度，这允许一种非对异构体盐相对于另一种的选择性沉淀。或者，可以通过例如手性连续色谱分离来分离对映体。
手性酸：大量手性酸可在商业上获得，价格低廉，因此适用于以大规模(如千克级)进行的工艺化学路线。这样的手性酸包括例如手性氨基酸、(1S)-(-)-樟脑酸、L-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸及其衍生物。
在本发明的一个实施方式中，手性拆分是通过使式(VIb)的化合物与选自(-)-O,O′-二-对甲苯酰基-L-酒石酸或(-)-二-对茴香酰基-L-酒石酸，优选(-)-二-对茴香酰基-L-酒石酸的手性酸反应来进行的，以形成成对的非对映异构体，其中(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶或(S)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶与手性酸之间的非对映体盐的溶解性低于(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶或(R)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶与手性酸之间形成的非对映体盐。沉淀的非对映体盐可以通过常规过滤进行分离。
溶剂：各种溶剂可用于手性拆分。这样的溶剂包括但不限于例如2-Me-THF、THF、MeOH、EtOH、ACN、IPA、MTBE、DCM或丙酮。在一些实施方式中，可以添加水作为共溶剂。
测试了用于式(V)化合物的选择性沉淀的各种条件。溶剂ACN、IPA、THF和MTBE用于测试手性酸(-)-二-对茴香酰基-L-酒石酸、(+)-二戊酰基-D-酒石酸、(-)-O,O′-二对甲苯酰基-L-酒石酸、(1S)-(-)-樟脑酸、(S)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸、L-谷氨酸、N-乙酰-L-异亮氨酸、D-(-)-酒石酸。溶剂ACN、IPA和THF与水作为共溶剂(15体积溶剂:3体积H2O)一起使用。MTBE与水作为共溶剂(20体积MTBE:5体积H2O)一起使用。发现最佳条件是在THF/H2O的混合物中的(-)-二-对-茴香酰基-L-酒石酸(1当量)。表1显示了所获得的％ee的一些代表性实例。
表1.手性拆分的优化结果
检测的(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的(-)-二-对-茴香酰基-L-酒石酸盐(1:1)和(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的(-)-二-对-茴香酰基-L-酒石酸盐(1:1)的溶解度示于表1a。数据表明DCM可能是比THF/H2O更好的溶剂，提供更高的对映体过量。因此，在另一个高度优选的实施方式中，在步骤c)中使用DCM。
表1a.非对映体盐的溶解度
沉淀的式(V)的对映体富集盐可以通过本领域已知的常规技术释离出式(S)-(IVb)的化合物，例如通过将化合物在有机相(例如EtOAc)和碱性水相(例如20％Na2CO3水溶液或饱和NaHCO3水溶液)之间分配。式(S)-(IVb)化合物的大部分将保留在有机相中，而盐保留在水相中。
步骤d)：最终盐的制备
步骤d)是式(S)-(IVb)化合物与琥珀酸、L-酒石酸或HCl的沉淀，以获得式(VI)的结晶化合物。
如下面的实验部分所示，发明人发现(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B，酸:碱的1:1盐)和琥珀酸盐(多相型物A，酸:碱为1:1)在例如结晶度、热性质、稳定性、溶解性和吸湿性方面具有总体良好的性能。特别地，HCl盐(多晶型物A)和琥珀酸盐(多晶型物A，1:1盐)具有总体上优越的性质。
琥珀酸和L-酒石酸都是二元酸。因此，这些酸可以与式(S)-(IVb)的化合物以1:1的比例(酸:碱)或0.5:1的比例(酸性:碱)形成盐。如实施例3和4所示，发明人惊奇地发现，当以1:1的比例(酸:碱)形成盐时，获得了琥珀酸盐和L-酒石酸盐的优异性能。这些盐在筛选的溶剂中产生了作为无水物的单一稳定的多晶型物，而半L-酒石酸盐和半琥珀酸盐(酸:碱的比例为0.5:1)产生了水合物，其经过脱水，结晶度和/或吸湿性较低。因此，在高度优选的实施方式中，用1当量琥珀酸或1当量HCl沉淀1当量式(S)-(IVb)化合物，以形成1:1比例的盐(即式(VI)化合物)。在本发明最优选的实施方式中，将1当量式(S)-(IVb)化合物与1当量琥珀酸沉淀以形成1:1比例的盐(即式(VI)化合物)。发现任何溶剂ACN、EtOH或丙酮都适合结晶，因为所有溶剂都提供了相同的稳定多晶型物(多晶型物A)。实施例5(表10)表明，由于在溶剂介导的平衡下获得相同的多晶型物，因此也可以使用广泛的其他溶剂。在最优选的实施方式中，溶剂是EtOH。式(VI)的化合物可以通过简单的过滤来分离。
方面II
发明人进一步发现，该工艺路线可以在不需要手性拆分的情况下进行(即步骤c)。因此，在第二方面，为了避免手性拆分，可以通过使用不对称氢化的对映选择性合成来获得所需的(S)-对映体。因此，在第二方面中，该方法包括在方面I的步骤a)或b)中包含手性催化剂，以进行式(III)或(IIIa)化合物中烯烃的对映选择性还原(即氢化)。不对称氢化的好处是总体上更短的API-路线，这使得使用手性衍生剂的手性拆分(即方面I中的步骤c))是多余的。
因此，在第二方面，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a)使其中PG为胺保护基的式(III)的化合物，
在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVa)或(S)-(IVb)的化合物，
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或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物，
b)如果在步骤a)中形成式(S)-(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
c)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
步骤a)或b)：不对称氢化
在第二方面的实施方式中，在手性催化剂存在下对式(IIIa)化合物进行氢化(即步骤b)，以提供对映体过量(ee)的式(S)-(IVb)化合物(即所需的(S)-对映体)。在第二方面的优选实施方式中，在手性催化剂存在下对式(III)化合物进行氢化(即步骤a)，以提供对映体过量(ee)的式(S)-(IVa)或(S)-(IVb)化合物(即所需的(S)-对映体)。最优选对式(III)化合物进行不对称氢化(即步骤a)，因为与脱保护的式(IIIa)化合物相比，保护基改善了对映体过量。优选地，不对称氢化中的对映体过量为至少60％ee，例如至少70％ee，如至少75％ee，优选至少80％ee，如至少85％ee，更优选至少90％ee，比如至少92％ee，甚至更优选至少94％ee，如至少96％ee，还更优选至少97％ee，譬如至少98％ee，最优选对映体过量大于99％ee。所获得的对映体过量可以用本领域常用的方法，例如手性HPLC来验证。最优选的是，不对称氢化提供高对映体过量的(S)-对映体，使得不需要手性拆分。在不对称氢化中仅实现中等对映体过量(例如至少70％ee)的情况下，对映体过量可以在最终沉淀步骤中进一步增加，以获得高对映体过量(例如>95％ee)的式(VI)化合物。这是由于各对映体具有相同的溶解度，而且因为(S)-对映体的存在量高于(R)-对映体的缘故(即(S)–对映体先沉淀出来)。在形成式(VI)化合物的最终沉淀没有提供所需的对映体过量的情况下，可将式(Ⅵ)化合物重结晶一次或多次，直到达到所需的对于映体过量，例如至少97％ee，优选至少98％ee，最优选至少99％ee。方面I)中描述的氢化条件(即步骤a)或b)同样适用于不对称氢化，但需要手性配体的存在。
手性配体
一系列手性配体可用于不对称氢化。这样的手性配体包括例如基于BINAP、SYNPHOS、DIOP、DuPhos、Josiphos、BDPP、BIBOP、Mandyphos或亚磷酰胺的膦配体，例如MONOPHOS。最优选的手性配体是(R,R)-i-Pr-DPhos。不对称还原绕过了用手性酸进行手性拆分的需要。因此，当使用不对称氢化时，步骤d)(即用手性酸进行手性拆分)是不必要的。然而，剩余步骤(即步骤a)SMC偶联、步骤b或c)脱保护和步骤d)制备最终盐)可以以与本文所述相同的方式进行。因此，本文针对剩余步骤所描述的实施方式经必要修改后适用于使用不对称氢化的实施方式。不对称氢化反应的最佳条件为Rh(NBD)BF4为催化剂，(R,R)-i-Pr-DPhos为手性配体，EtOH为溶剂，优选催化剂和手性配体预混合。表2显示了所获得的％ee的一些代表性实例。
表2.不对称氢化的结果
步骤a)或b)：脱保护
方面II中步骤a)或b)中的脱保护以与方面I中步骤a)或b)的脱保护相同的方式进行。因此，方面I的脱保护的描述和实施方式同样适用于方面II。
步骤c)：最终盐的制备
方面II的步骤c)是最终结晶盐及其特定多晶型物的制备，并且以与方面I中最终盐的制备相同的方式进行。因此，方面I中制备最终盐的描述和实施方式同样适用于方面II。
在方面II的一个实施方式中，该方法还包括在步骤a)之前的步骤a1)：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下进行，由此得到式(III)的化合物
步骤a1)：铃木-宫浦交叉偶联反应(SMC)
方面II中的步骤a1)与方面I中的步骤a1)相同。因此，方面I中对SMC反应所描述的描述和实施方式同样适用于方面II。
因此，在方面II的一个高度优选实施方式中，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下，由此得到式(III)的化合物
a)在过渡金属催化剂和手性配体的存在下使式(III)化合物与氢气(H2)反应以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVa)或(S)-(IVb)化合物，
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物，
b)如果在步骤a)中形成式(S)-(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
c)使式(S)-(IVb)的化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应以获得式(VI)的结晶化合物，
其中A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
最优选对式(III)的化合物(即受保护的中间体)进行不对称氢化。
制备式(II)的化合物
为了以较低的成本大量获得用于步骤a)的式(II)化合物，本发明人开发了从较便宜的前体4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯酚(式IIa)开始制备1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯的两步可放大的工艺化学路线。
因此，在本发明的一些实施方式中，根据第一和第二方面的方法包括在步骤a1)之前使式(IIa)的化合物在溶剂中，
其中Y是O或S，
在酸的存在下与卤化剂反应得到式(IIb)的化合物的进一步步骤
其中X选自Cl、Br或I，
以及在碱存在下使式(IIb)化合物在溶剂中与甲基化剂反应以获得式(II)化合物
卤化：
卤化剂：各种卤化剂适用于在式(IIa)化合物中设置氯、溴或碘原子。合适的氯化剂包括但不限于氰尿酰氯、N-氯琥珀酰亚胺、N-氯邻苯二甲酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、二氯异氰尿酸钠、三氯异氰尿酸、N-氯糖精、氯胺B水合物、邻氯胺T二水合物、氯胺T三水合物、二氯胺B、二氯胺T、苄基三甲基四氯碘酸铵。合适的溴化剂可包括但不限于Br2、CBr4、四丁基三溴化铵、三甲基苯基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、过溴溴化吡啶鎓、4-二甲氨基过溴溴化吡啶鎓、1-丁基-3-甲基三溴化咪唑鎓、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯氢三溴化物、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴糖精、N-溴乙酰胺、2-溴-2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二溴5,5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰尿酸、溴异氰尿酸单钠水合物、PBr3、溴化二甲基溴化锍、5,5-二溴梅尔德伦酸、2,4,4,6-四溴2,5-环己二烯酮、双(2,4,6-三甲基吡啶)-溴六氟磷酸盐。各种碘化剂包括但不限于由I2、HI、CI4、N-碘琥珀酰亚胺、N-碘糖精、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲、吡啶单氯化碘、四甲基二氯碘酸铵、苄基三甲基二氯碘酸铵和双(吡啶)四氟硼酸碘。在本发明的优选实施方式中，卤化剂是溴化剂，最优选过溴溴化吡啶鎓(PyHBr3)。
酸：几种酸适用于式(IIa)化合物的卤化反应。这样的酸包括路易斯酸和酸。合适的酸可以包括但不限于选自pTsOH、MsOH、HCl和TfOH的酸。
溶剂：几种溶剂适用于式(IIa)化合物的卤化反应。这样的溶剂包括例如MTBE、THF、ACN、DMF、2-MeTHF、EtOAc、EtOH、甲苯、丙酮或MeOH。
发明人研究了卤化的各种条件。发现最优选的条件是在0-10℃下的过溴溴化吡啶(PyHBr3，1当量)、TfOH(2.0当量)、DCM(6V)。
烷基化：
烷基化试剂：各种甲基化试剂适用于式(IIb)化合物的甲基化。这样的试剂包括但不限于选自MeI、氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯和硫酸二甲酯的甲基化试剂。在本发明最优选的实施方式中，甲基化试剂是MeI。
碱：各种碱可用于式(IIb)化合物的甲基化。这样的碱包括但不限于例如碱金属碳酸盐碱如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，碱土金属碱如MgCO3或CaCO3或氢化物碱如NaH。
本发明人研究了烷基化的各种条件。最佳反应条件为在50-55℃下，MeI(1.1当量)、K2CO3(1.5当量)、丙酮(6V)。
方面III
如实施例3和4中所示，本发明人发现，与盐筛选中的其它盐相比，HCl盐(多晶型物A)、琥珀酸盐(即多晶型物B，酸:碱的比例为1:1)和L-酒石酸盐(即多晶型物B，酸:碱的比例为1:1)具有良好的总体性质。特别地，这些盐是显示出高结晶度、高熔点、良好热性能、很少或没有吸湿性、良好溶解性、良好容积稳定性的无水物，并且在筛选的溶剂中形成单一稳定的多晶型物。相反，半琥珀酸盐和半L-酒石酸盐(即酸与碱的比例为1:0.5)导致得到的水合物经历脱水(通过差示扫描量热法(DSC)测定)，其更吸湿，和/或从所测试的溶剂中形成不同的多晶型物。此外，琥珀酸盐(即多晶型物A，酸:碱的比例为1:1)和HCl盐(多晶型物A)在水中显示出比L-酒石酸盐(即多晶型物B，酸:基的比例为1:1)高得多的溶解度。因此，琥珀酸盐(即多晶型物A，酸:碱的比例为1:1，图1)和HCl盐(多晶型物A，图2)，最优选琥珀酸盐(比例为1:1)被鉴定为开发用于药物制备的API的最佳盐。
因此，在第三方面，本发明涉及式(VI)的结晶化合物
其中Y选自O或S；
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
在一个优选实施方式中，Y被选择为O。在另一个优选实施方式中，Y被选择为S。在又一个优选的实施方式中，Y选自O或S；A-选自3-羧基丙酸根或Cl-，更优选为3-羧基丙酸根。在另一个优选实施方式中，Y被选择为S；A-选自3-羧基丙酸根或Cl-，最优选3-羧基丙酸根。在更优选的实施方式中，Y被选择为O；A-选自3-羧基丙酸根或Cl-，最优选3-羧基丙酸根。
使用例如显微镜可以容易地区分无定形和结晶化合物。区分无定形材料和结晶材料的最佳方法是测量XRD谱。结晶材料总是表现出尖锐的衍射峰，而无定形材料则没有。类似地，由于不同的XRD谱，可以识别结晶材料的不同多晶型物。此外，可以通过使用透射电子显微镜(TEM显微照片)的选区电子衍射(SAED)图案来确认材料的结晶度。
在一个实施方式中，Y被选择为O；A-选自(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根，该盐为多晶型物，其中XRPD谱具有下述2θ峰：5.925°、10.183°、11.313°、11.823°、12.209°、12.542°、15.233°、15.592°、15.776°、16.275°、16.719°、17.063°、17.406°、17.752°、18.012°、19.568°、19.692°、20.291°、20.746°、21.261°、21.839°、22.200°、22.700°、23.226°、23.372°、23.603°、23.962°、24.516°、24.707°、25.013°、25.440°、25.914°、26.502°、27.003°、27.496°、27.902°、28.365°、28.786°、29.078°、29.791°、30.027°、30.299°、30.785°、31.187°、31.686°、32.070°、31.392°、33.434°、33.862°、34.358°、34.790°、35.584°、36.277°、36.801°、37.197°、38.121°和39.667°，如图3所示。
在一个高度优选的实施方式中，Y被选择为O；选择A-为氯离子(Cl-)，盐为多晶型物，其中XRPD谱具有下述2θ峰：7.457°、9.185°、10.899°、11.738°、12.604°、14.956°、17.706°、18.215°、18.382°、19.307°、19.902°、20.442°、20.956°、21.850°、22.449°、23.781°、24.007°、24.357°、24.752°、25.327°、25.557°、26.064°、27.377°、27.702°、28.340°、28.557°、29.144°、29.366°、29.915°、30.164°、30.669°、30.975°、32.213°、32.725°、33.018°、33.742°、34.605°、35.012°、35.618°、36.883°、37.131°、37.250°、37.772°、38.358°、38.626°、39.140°、39.869°，如图2所示。
在最优选的实施方式中，Y被选择为O；选择A-为3-羧基丙酸根，盐为多晶型物，其中XRPD谱具有下述2θ峰：4.077°、8.108°、11.991°、12.156°、13.893°、15.876°、16.218°、16.412°、16.596°、17.849°、19.507°、19.786°、20.031°、20.297°、21.122°、22.011°、22.635°、23.000°、23.268°、24.065°、24.408°、25.414°、25.758°、26.947°、27.751°、28.032°、28.314°、29.966°、30.358°，30.562°、30.770°、31.378°、32.306°、32.868°、33.505°、34.710°、35.206°、36.418°、36.714°、37.306°、38.147°、38.322°、38.745°，如图1所示。
在本发明的上下文中，应该理解的是，XRPD光谱(即给出的2θ峰)是使用X射线粉末衍射仪和通用仪器方法中公开的方法获得的。
方面IV
本发明的第四方面涉及式(III)或(IIIa)的中间体，
其中Y选自O或S，
PG是胺保护基。
常见的胺保护基团包括氨基甲酸酯，例如9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)和氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)，酰胺，例如乙酰胺(Ac-NR2)和三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)；苄基胺，例如苄基胺(Bn-NR2)或4-甲氧基苄基胺(PMB-NR2)；三苯基甲胺(Tr-NR2)；磺酰胺如对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。因此，在本发明的一个实施方式中，保护基PG选自氨基甲酸酯、酰胺、苄胺或磺酰胺。在优选的实施方式中，PG选自9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)、氨基苄酯(Cbz-NR2)，乙酰胺(Ac-NR2)，三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)、苄胺(Bn-NR2)、4-甲氧基苄胺(PMB-NR2)、三苯基甲胺(Tr-NR2)和对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。
更优选地，保护基团(PG)是氨基甲酸酯保护基团，例如Boc(叔丁氧羰基)或CBz(羧基苄基)。Boc保护基的优点在于，它可以在伴随盐形成的酸性条件下被去除。在某些实施方式中，这可以允许产物的一锅脱保护、沉淀和分离。例如，CBz保护基团的优点在于，式(III)化合物中烯烃(即哌啶中的双键)的还原和保护基的脱除可以在单一步骤中进行，从而不需要单独的脱保护步骤(即步骤c)。本领域技术人员熟知胺的合适的保护基团、用于设置它们的保护条件以及它们的脱保护(即脱除)条件，这些条件可以在例如《格林氏有机合成中的保护基团》中找到。因此，保护基可以换成本文未明确提及的其他合适的胺保护基团。
在一个优选的实施方式中，PG是氨基甲酸酯保护基团。在高度优选的实施方式中，氨基甲酸酯选自Boc或Cbz。在最优选的实施方式中，氨基甲酸酯保护基团是Boc基团。最优选地，Y是O。
方面V
在第五方面，本发明涉及式(III)的中间体用于制备式(IVb)、(S)-(IVb)、(V)或(VI)的化合物的用途
其中Y选自O或S，
PG是胺保护基，
或式(IIIa)的中间体用于制备式(IVb)、(S)-(IVa)、(V)或(VI)的化合物的用途
其中Y选自O或S。
合适的胺PG可以在例如《格林氏有机合成中的保护基团》中或在方面IV下提及的罗列中找到，其同样适用于方面V。在一个优选的实施方式中，PG是氨基甲酸酯保护基团。在高度优选的实施方式中，氨基甲酸酯保护基团选自Boc或Cbz。在最优选的实施方式中，氨基甲酸酯保护基团是Boc基团。最优选地，Y是O。
实验
通用仪器方法
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实施例1：式(VI)化合物的合成
下面的反应方案1说明了为合成式(VI)化合物而开发的总体路线。
反应方案1
2-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(2)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将1(100g，1.0±0.05X)投入R1。3.在N2下将DCM(750～850g,7.5～8.5X,6V)充入R1。4.将R1调整至0-10℃。5.在0-10℃下在1小时内将TfOH(156.2g,1.56-1.60X,2.0当量(eq.))加入R1。6.在0-10℃下在1小时内将PyHBr3(166.5g,1.66-1.68X,1.0当量)加入R1。7.在0-10℃下对R1搅拌16～20小时。8.在0-10℃下将PyHBr3(8g,0.05-0.20X,0.05当量)加入R1。9.在0-10℃下对R1搅拌6-12小时。10.在0-10℃下在1小时内添加20％Na2SO3(550～650g,5.5～6.5X,6V)。11.将R1调整至15-25℃。12.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。13.R1静置1-2小时。14.分离底层并去除上层。15.在15-25℃下添加7％NaHCO3(950～1150g,8.5～11.5X,10V)以调整pH＝7-9。16.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。17.R1静置1-2小时。18.分离底层并去除上层。19.在15-25℃下充入DCM(600-700g,6.0-7.0X,5V)。20.R1静置1-2小时。21.分离底层并去除上层。22.在15-25℃下充入饱和NaCl(550～650g,5.5～6.5X,6V)。23.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。23.R1静置1-2小时。24.分离底层并去除上层。25.在40℃下在真空下浓缩R1至1-3X。26.将丙酮(468g,4.5-5.0X,6V)充入R1。26.在40℃下在真空下浓缩R1至1-3X。27.将丙酮(468g,4.5-5.0X,6V)充入R1。以丙酮中的溶液获得化合物2。实验室产率：～90％.1.1H NMR:400MHz,CDCl3δ7.20(s,1H),7.10(s,1H),3.87(s,3H)。
1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(3)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.将2(100g,1.0X(0.98-1.02X),1.0当量)的丙酮溶液充入R1。3.将K2CO3(76.5g,0.77X(0.72-0.80X),1.52当量)充入R1。4.将MeI(62.45g,0.62X(0.59-0.65X),1.20当量)充入R1。5.在N2流下将R1调整至30℃(25-35℃)。6.在30℃(25-35℃)下对R1搅拌18小时(16-20小时)。7.将MeI(7.9g,0.08X(0.06-0.10X),0.15当量)充入R1。8.在30℃(25-35℃)下对R1搅拌8小时(6-10小时)。9.过滤悬浮液并将液体转移至R2。10.用丙酮(158g,1.58X(1.50-1.66X),2V(1.90-2.10V))清洗湿饼。11.用丙酮(158g,1.58X(1.50-1.66X),2V(1.90-2.10V))清洗湿饼。IPC：K2CO3饼中的残留MeI：≤100ppm。12.在低于45℃下在真空下将R2浓缩至3-4V。13.将R2调整至30-35℃。14.在N2下在30-35℃下在40分钟内将工艺水(600g,5.9～6.1X)充入R1。15.在30-35℃下对R2搅拌1-2小时。16.在1小时内将R2调整至10-15℃。17.在10-15℃下对R2搅拌12-16小时。18.过滤混合物。19.用(140g,1.3-1.5X)溶液(丙酮/H2O＝1/2,V/V)洗涤滤饼。20.在50-55℃下对湿饼干燥16-24小时。以固体获得化合物3。实验室产率：～85％。1HNMR:400MHz,CDCl3δ7.23(s,1H),7.09(s,1H),3.97(s,3H),3.88(s,3H)。
5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4)的
合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将3(100g，1.0±0.02X)充入R1。3.在N2下将3b(116～120g,1.19～1.21X)充入R1。4.将ACN(450～550g,4.5～5.5X,6V)充入R1。5.充入NaBr水溶液(27～30g,0.27～0.30X,0.2V)。6.将K2CO3(95～98g,0.95～1.00X)充入R1。7.用N2吹扫R1三次。8.将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.4～8.6g,0.084～0.086X)充入R1。9.将ACN(50-100g,0.5～1.0X)充入R1。10.用N2吹扫R1三次。11.将R1调整至75-85℃。12.在75-85℃下对R1搅拌16-24小时。13.将R1调整至45-55℃。14.将R1调整至20-40℃。15.将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1～3g,0.01～0.03X)充入R1。15.用N2吹扫R1三次。16.将R1调整至75-85℃。17.在75-85℃下对R1搅拌6-10小时。18.将R1调整至45-55℃。19.在45-55℃下过滤混合物。20.用ACN(150-200g,1.5-2.0X,2V)清洗滤饼。21.用ACN(150-200g,1.5-2.0X,2V)清洗滤饼。22.将有机相充入R1。23.在45-55℃下在3小时内添加工艺水(800-1200g,8.0-12.0X,8V)。24.在2小时内将R1调整至0-10℃。25.在0-10℃下对R1搅拌4-8小时。26.过滤并用ACN:H2O＝1:3(V/V)(100-200g,1.0-2.0X,2V)洗涤滤饼。27.将湿饼充入R1。28.充入ACN(300-400g,3.0-4.0X,4V)。29.将R1调整至45-55℃。30.在45-55℃下在3小时内添加工艺水(400-500g,4.0-5X,4V)。31.在2小时内将R1调整至0-10℃。32.在0-10℃下对混合物搅拌1-2小时。33.过滤并用ACN:H2O＝1:3(V/V)(100-200g,1.0-2.0X,2V)洗涤滤饼。34.将湿饼充入R1。35.将EtOAc(900-1000g,9.0-10.0X)充入R1。36.将Silica Thiol(10-15g,0.1-0.15X)充入R1。37.将EtOAc(300-400g,3.0-4X)充入R1。38.将R1调整至45-55℃。39.在45-55℃下对R1搅拌12-18小时。40.将R1调整至15-25℃。41.在15-25℃下对R1搅拌1-3小时。42.过滤并用EtOAc(90-150g,0.9-1.5X,1V)洗涤滤饼。43.在25-35℃下通过CUNO(CUNO仪器；供应商：3M；型号：Zetacarbon；Zeta Plus Activated Carbon，供应商：3M；等级：R55SP；碳含量：1.4g；总重：3g；尺寸：47*6mm)对R1中的有机层进行脱色10-16小时。44.用EtOAc(200-400g,2.0-4.0X,3V)洗涤CUNO持续2-4小时。45.用EtOAc(200-400g,2.0-4.0X,3V)洗涤CUNO持续2-4小时。46.用EtOAc(200-400g,2.0-4.0X,3V)洗涤CUNO持续3-6小时。47.在40℃下在真空下浓缩R1至2-3X。48.将EtOAc(600-700g,6.0-7X)充入R1。实验室产率：约80％。获得灰白色固体的化合物4，其通过1H-NMR确认。1H-NMR:400MHz,CDCl3δ7.07(s,1H),6.85(s,1H),5.95(m,1H),4.22(m,2H),δ3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.61-3.58(t,J＝5.6Hz,3H),2.33(m,2H),1.50(s,9H).
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(6)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将4(净:100g,1.0X,1.0当量)的EtOAc溶液充入R1。3.在N2下将EtOAc(890g,8.9X,10V)充入R1。4.在N2下将湿Pd/C(10.0g,0.1X)充入R1。5.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R1三次。6.在H2流下将R1调整至0.5-1Mpa。7.将R1调整至25-35℃。8.在25-35℃下对R1搅拌20-24小时。9.在N2下将湿Pd/C(2.5g,0.025X)充入R1。10.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R1三次。11.在H2流下将R1调整至0.5-1Mpa。12.将R1调整至25-35℃。13.在25-35℃下对R1搅拌20-24小时。14.用硅藻土(0.5X-2.0X)垫过滤混合物。15.用EtOAc(160-240g,1.6-2.4X)洗涤垫。16.合并EtOAc溶液并转移至R2。17.在低于50℃下将有机相浓缩至7-9V。以固体获得化合物5。5的1H-NMR：δ7.04(s,1H),6.85(s,1H),4.17-4.14(d,J＝12.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.13-3.10(m,1H),2.79(s,1H),1.96-1.94(d,J＝9.20Hz,1H),1.75(s,1H),1.69-1.61(m,3H),1.47(s,9H)。18.将R2调整至10-15℃。19.在10-15℃下在1小时内将浓HCl(Con.HCl)(135g,1.30-1.40X,5.0当量)加入R2。20.将R2调整至25-30℃。21.在25-35℃下对R2搅拌16-20小时。22.将R2调整至10-15℃。23.在10-15℃下在1小时内将浓HCl(26g,0.2-0.3X,1.0当量)加入R2。24.在25-35℃下对R2搅拌8-10小时。25.在10-30℃下将2N NaOH水溶液(650-900g,6.5-9.0X)添加到R2以将pH调整至8-9。26.在15-25℃下对R2搅拌1-2小时。27.R2静置1-2小时。28.分离水相。29.将水层转移至R2。30.将EtOAc(160-240g,1.6-2.4X)充入R2。31.在15-25℃下对R2搅拌1-2小时。32.R2静置1-2小时。33.分离水相。34.合并有机相。35.用10％NaCl水溶液(500～700g,5.0～7.0X)洗涤合并的有机相。36.在15-25℃下对R2搅拌1-2小时。37.R2静置1-2小时。38.分离水相。39.在低于50℃下将有机相浓缩至5-6V。实验室产率：2步约88％。获得灰白色固体的化合物6(130g，粗品)，其通过1H-NMR确认。1H NMR:400MHz,MeODδ7.14(s,1H),7.04(s,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.34-3.32(m,2H),3.25-3.22(m,2H)2.88-2.81(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.85-1.79(m,2H).
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(8)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的3L带护套瓶。2.在N2下将6(100g，1.0±0.02X)充入R1。3.将THF(850～950g,8.5～9.5X,10V)充入R1。4.充入工艺水(90～110g,2.8～3.2X,1V)。5.将R1调整至25-35℃。5.将(2R,3R)-2,3-双[(4-甲氧基苯甲酰基)氧基]丁二酸(144～146g,1.44～1.46X)充入R1。6.将R1调整至45-55℃。在45-55℃下对R1搅拌10-16小时。7.将R1调整至30-40℃。8.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-4V。9.充入DCM(900-1,000g,9.0-10X,7V)。10.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-4V。11.充入DCM(900-1,000g,9.0-10X,7V)。12.在35-45℃下对R1搅拌3-6小时。13.将R1调整至20-30℃。14.在20-30℃下对R1搅拌10-16小时。15.过滤混合物。IPC：湿饼中的7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)的ee％≥98.0％。16.将湿饼充入R1。17.将DCM(1300～1400g,13.0～14.0X,10V)充入R1。18.将R1调整至35-40℃。19.在35-45℃下对R1搅拌1-3小时。20.将R1调整至20-30℃。21.在20-30℃下对R1搅拌3-6小时。22.过滤混合物。23.IPC：湿饼中的7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)的ee％≥98.0％。7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)的1H NMR：400MHz,MeODδ8.09-8.06(m,4H),7.15(s,1H),7.02-6.97(m,5H),5.88(s,2H),3.88-3.84(m,12H),3.34-3.32(m,3H),3.09-3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.97(m,1H),2.00(m,1H),1.91-1.87(m,3H).24.将湿饼充入R1。25.将EtOAc(450-500g,4.5-5.0X,5V)充入R1。26.将20％Na2CO3(450-500g,4.5-5.0V,5V)水相充入R1。27.在20-30℃下对R1搅拌2-4小时。28.R1静置1-2小时。29.分离上层并去除底层。30.将20％Na2CO3(450-500g,4.5-5.0V,5V)水相充入R1。31.在20-30℃下对R1搅拌1-3小时。32.R1静置1-2小时。33.分离上层并去除底层。34.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-3V。7的实验室产率：35-40％。1H-NMR:400MHz,MeODδ7.14(s,1H),6.99(s,1H),3.86-3.84(d,6H),3.21(m,1H),3.08-3.05(m,2H),2.65-2.58(m,2H),1.90-1.64(m,4H)。35.将EtOH(450-500g,4.5-5.0X,5V)充入R1。36.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-3V。37.将EtOH(50-300g,0.5-3X,2V)充入R1。38.将琥珀酸(15-25g,0.15-0.25X)充入R1。39.将R1调整至45-55℃。40.在45-55℃下对R1搅拌3-6小时。41.在3小时内将R1调整至20-30℃。42.在20-30℃下对R1搅拌16-20小时。43.过滤混合物。44.在35-45℃下对湿饼干燥18-24小时。8的实验室产率：～70％。1H-NMR:400MHz,MeODδ7.16(s,1H),7.08(s,1H),3.89(d,6H),3.46-3.43(m,3H),3.15-3.02(m,2H),2.53(s,4H),2.08-1.89(m,4H)。
当Y是S时，通过使用下面所示的式(II)化合物，其中X是Cl、Br或I，上述相同的步骤可用于合成式(VI)化合物。
式(II)的化合物，其中Y是S，也可以如以下反应方案所示由市售的4-氟-3-(三氟甲基)苯酚制备。如果需要，可以用本文公开的氯化剂或碘化剂取代溴化剂，以分别获得(5-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷或(5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷。
实施例1A：式(VI)化合物的合成
下面的反应方案1A说明了合成式(VI)化合物的替代路线，其中脱保护在氢化之前进行。
反应方案1A
2-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(2)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将1(100g，1.0±0.05X)充入R1。3.在N2下将DCM(750～850g,7.5～8.5X,6V)充入R1。4.将R1调整至0-10℃。5.在0-10℃下将PyHBr3(166.5g,1.66-1.68X,1.0当量)加入R1。6.在0-10℃下在2小时内将TfOH(156.2g,1.56-1.60X,2.0当量)加入R1。7.在0-10℃下对R1搅拌16-20小时。8.在0-10℃下将PyHBr3(8g,0.05-0.20X,0.05当量)加入R1。9.在0-10℃下对R1搅拌6-12小时。10.在0-10℃下在4小时内添加20％Na2SO3(550～700g,5.5～7.0X,6V)。11.将R1调整至15-25℃。12.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。13.R1静置1-2小时。14.分离底层并去除上层。15.在15-25℃下添加7％NaHCO3(950～1150g,8.5～11.5X,10V)以调整pH＝7-9。16.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。17.R1静置1-2小时。18.分离底层并去除上层。19.在15-25℃下充入DCM(600-700g,6.0-7.0X,5V)。20.R1静置1-2小时。21.分离底层并去除上层。22.在15-25℃下充入饱和NaCl(550～650g,5.5～6.5X,6V)。23.在15-25℃下对R1搅拌1-2小时。23.R1静置1-2小时。24.分离底层并去除上层。25.在低于40℃下在真空下浓缩R1至1-3X。26.将丙酮(468g,4.5-5.0X,6V)充入R1。26.在40℃下在真空下浓缩R1至1-3X。27.将丙酮(468g,4.5-5.0X,6V)充入R1。以丙酮中的溶液获得化合物2。实验室产率：～90％。1H NMR:400MHz,CDCl3δ7.26(s,1H),7.14(s,1H),5.94(宽s,1H),3.87(s,3H)。
1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(3)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.将2(100g,1.0X(0.98-1.02X),1.0当量)的丙酮溶液充入R1。3.将K2CO3(76.5g,0.77X(0.72-0.80X),1.5当量)充入R1。4.将MeI(62.45g,0.62X(0.59-0.65X),1.20当量)充入R1。5.在N2流下将R1调整至30℃(25-35℃)。6.在30℃(25-35℃)下对R1搅拌18小时(16-20小时)。7.将MeI(7.9g,0.08X(0.06-0.10X),0.15当量)充入R1。8.在30℃(25-35℃)下对R1搅拌8小时(6-10小时)。9.过滤悬浮液并将液体转移至R2。10.用丙酮(158g,1.58X(1.50-1.66X),2V(1.90-2.10V))清洗湿饼。11.将R2调整至25-35℃。12.在N2下在25-35℃下在40分钟内将工艺水(1600g,15.0～18.0X)充入R1。13.在25-35℃下对R2搅拌1-2小时。14.在1小时内将R2调整至5-15℃。15.在5-15℃下对R2搅拌12-16小时。16.过滤混合物。17.用(150g,1.0-1.5X)溶液(丙酮/H2O＝1/2,V/V)洗涤滤饼。18.在45-55℃下对湿饼干燥16-24小时。以固体获得化合物3。实验室产率：～85％。1HNMR:400MHz,CDCl3δ7.24(s,1H),7.10(s,1H),3.89(s,3H),3.88(s,3H).
5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4)的
合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将3(100g，1.0±0.02X)充入R1。3.在N2下将3b(116～120g,1.19～1.21X)充入R1。4.将ACN(450～550g,4.5～5.5X,6V)充入R1。5.充入NaBr水溶液(27～30g,0.27～0.30X,0.2V)。6.将K2CO3(95～98g,0.95～1.00X)充入R1。7.用N2吹扫R1三次。8.将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.4～8.6g,0.084～0.086X)充入R1。9.将ACN(50-100g,0.5～1.0X)充入R1。10.用N2吹扫R1三次。11.将R1调整至75-85℃。12.在75-85℃下对R1搅拌16-24小时。13.将R1调整至45-55℃。14.将R1调整至20-40℃。15.将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1～3g,0.01～0.03X)充入R1。15.用N2吹扫R1三次。16.将R1调整至75-85℃。17.在75-85℃下对R1搅拌6-10小时。18.将R1调整至45-55℃。19.在45-55℃下过滤混合物。20.用ACN(150-200g,1.5-2.0X,2V)清洗滤饼。21.将有机相充入R1。22.将Silica Thiol(10-15g,0.1-0.15X)充入R1。23.将R1调整至45-55℃。24.在45-55℃下对R1搅拌12-18小时。25.过滤并用ACN(100-200g,1.0-2.0X,2V)洗涤滤饼。26.将有机相充入R1。27.在45-55℃下在3小时内添加工艺水(1000-1500g,10.0-15.0X,11V)。28.在2小时内将R1调整至0-10℃。29.在0-10℃下对R1搅拌4-8小时。26.过滤并用ACN:H2O＝1:3(V/V)(100-200g,1.0-2.0X,2V)洗涤滤饼。27.在35-45℃下对湿饼干燥10-16小时。实验室产率：约80％。获得灰白色固体的化合物4，其通过1H-NMR确认。1H-NMR:400MHz,CDCl3δ7.07(s,1H),6.85(s,1H),5.94(m,1H),4.22(m,2H),δ3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.61-3.58(t,J＝5.6Hz,3H),2.33(m,2H),1.54(s,9H)。
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(6)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的2L带护套瓶。2.在N2下将4(净:100g,1.0X,1.0当量)充入R1。3.在N2下将2.-MeTHF(860g,8.0-9.0X,10V)充入R1。4.在5-15℃下在1小时内将浓HCl(135g,1.30-1.40X,5.0当量)加入R1。5.将R1调整至25-35℃。6.在25-35℃下对R1搅拌16-20小时。7.将R1调整至5-15℃。8.在5-15℃下在1小时内将浓HCl(26g,0.2-0.3X,1.0当量)加入R1。9.在25-35℃下对R1搅拌8-10小时。10.将R1调整至0-10℃。11.在0-25℃下将3NNaOH水溶液(800-1500g,8.0-15.0X)添加到R1以将pH调整至10-13。12.在15-25℃下对R1搅拌1-3小时。13.R1静置1-2小时。14.分离水相。15.在0-25℃下将3N NaOH水溶液(500-700g,5.0-7X)添加到R1。16.在15-25℃下对R1搅拌1-3小时。17.R1静置1-2小时。18.分离水相。19.在15-25℃下将20％NaCl水溶液(500-700g,5.0-7.0V)充入R1。20.在15-25℃下对R1搅拌1-3小时。21.R1静置1-2小时。22.分离水相。23.在低于40℃下在真空下将有机相浓缩至2-3V。24.将EtOAc(630g,6.0-7.0V)充入R1。25.在低于40℃下在真空下将有机相浓缩至2-3V。26.将EtOAc(630g,6.0-7.0V)充入R1。以EtOAc中的溶液获得化合物5。27.在N2下将湿Pd/C(8.0g,0.07-0.09X)充入R2。28.将有机相充入R2。29.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R2三次。30.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R2三次。31.在H2流下将R2调整至0.5-1Mpa。32.将R2调整至25-35℃。33.在25-35℃下对R2搅拌20-24小时。34.在N2下将湿Pd/C(2.5g,0.025X)充入R2。35.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R2三次。36.在0.5-1Mpa下用H2吹扫R2三次。37.在H2流下将R2调整至0.5-1Mpa。38.将R2调整至25-35℃。39.在25-35℃下对R2搅拌10-16小时。40.用硅藻土(0.5X-2.0X)垫过滤混合物。41.用EtOAc(200-300g,2.0-3.0X)洗涤垫。42.合并EtOAc溶液。
实验室产率：在2步内约88％。获得灰白色固体的化合物6(130g，粗)，其通过1H-NMR确认。1H NMR:400MHz,MeODδ7.11(s,1H),7.02(s,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.34-3.32(m,1H),3.22-3.20(m,2H)2.86-2.77(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.83-1.77(m,2H)。
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(8)的合成
1.设定装配顶置搅拌器的3L带护套瓶。2.在N2下将EtOAc中的6溶液(100g，1.0±0.02X)充入R1。3.在低于40℃下在真空下浓缩R1至2-3X。4.将THF(850～950g,8.5～9.5X,10V)充入R1。5.充入工艺水(90～110g,0.9-1.1X,1V)。6.将R1调整至25-35℃。6.将(2R,3R)-2,3-双[(4-甲氧基苯甲酰基)氧基]丁二酸(144～146g,1.44～1.46X)充入R1。7.将R1调整至45-55℃。8.在45-55℃下对R1搅拌10-16小时。9.将R1调整至30-40℃。10.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-4V。11.充入DCM(900-1000g,9.0-10.0X,7V)。12.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-4V。13.充入DCM(900-1000g,9.0-10.0X,7V)。14.在35-45℃下对R1搅拌4-8小时。15.将R1调整至20-30℃。16.在20-30℃下对R1搅拌4-8小时。17.过滤混合物。IPC：湿饼中7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)的ee％≥98.0％。18.将湿饼充入R1。19.将DCM(1300～1400g,13.0～14.0X,10V)充入R1。20.将R1调整至30-45℃。21.在30-45℃下对R1搅拌4-6小时。22.过滤混合物。23.IPC：湿饼中7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)的ee％≥98.0％。7(作为二-茴香酰基-酒石酸盐)1H NMR：400MHz,MeODδ8.10-8.06(m,4H),7.15(s,1H),7.02-6.97(m,5H),5.88(s,2H),3.88-3.85(m,12H),3.33-3.32(m,3H),3.09-3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.98-2.97(m,1H),2.00(m,1H),1.91-1.87(m,3H).24.将湿饼充入R1。25.将EtOAc(450-500g,4.5-5.0X,5V)充入R1。26.将20％Na2CO3(550-700g,5.5-7.5V,5V)水溶液充入R1。27.在20-30℃下对R1搅拌2-4小时。28.R1静置1-2小时。29.分离上层并去除底层。30.将水相充入R1。31.将EtOAc(450-500g,4.5-5.0V,5V)充入R1。32.在20-30℃下对R1搅拌1-2小时。33.R1静置1-2小时。34.分离上层并去除底层。35.合并有机相。36.在40℃下在真空下将R1浓缩至5-6V。37.将工艺水(400-600g,4.0-6.0X)充入R1。38.在20-30℃下对R1搅拌1-2小时。39.R1静置1-3小时。40.分离上层并去除底层。41.将工艺水(400-600g,4.0-6.0X)充入R1。42.在20-30℃下对R1搅拌1-3小时。39.R1静置1-2小时。43.分离上层并去除底层。44.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-3V。45.充入EtOH(450-500g,4.5-5.0X)。46.在40℃下在真空下将R1浓缩至2-3V。47.充入EtOH(450-500g,4.5-5.0X)。EtOH溶液中7的实验室产率：35-40％。1H-NMR:400MHz,MeODδ7.14(s,1H),6.99(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.22(m,1H),3.08-3.05(m,2H),2.65-2.59(m,2H),1.90-1.64(m,4H)。48.将7的EtOH溶液充入R1。49.将琥珀酸(15-25g,0.15-0.25X)充入R1。39.将R1调整至45-55℃。40.在45-55℃下对R1搅拌3-6小时。41.在3小时内将R1调整至20-30℃。42.在20-30℃下对R1搅拌16-20小时。43.过滤混合物。44.在35-45℃下对湿饼干燥18-24小时。8的实验室产率：～70％。1H-NMR:400MHz,MeODδ7.17(s,1H),7.08(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.46-3.44(m,3H),3.34-3.32(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.53(s,4H),2.00-1.90(m,4H).
实施例2：式(VI)化合物的合成
当Y是S时，式(VI)的化合物也可以如下面的反应方案所示制备。手性拆分可以使用本文公开的任何手性酸，优选表1中所示的手性酸进行。
实施例3：盐筛选
选择15种酸作为与(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的成盐剂(见表3)。将约45mg添加到合适的溶剂中，并添加不同当量的酸，在50℃下搅拌约2小时，然后在25℃下搅拌至少32小时。使用乙醇、丙酮和ACN作为筛选溶剂。当未获得沉淀或仅获得少量固体时，将溶液置于5℃下进行结晶。
取出获得的悬浮液并离心。通过XRPD分析获得的固体。盐筛选结果汇总在表4中。进一步表征了具有高或中等结晶度的盐(见表5)。
表3.用于盐筛选的酸
表4.盐筛选结果(浆液结晶)
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(+)显示形成结晶盐。多晶型物(A，B，C)显示不同的溶剂是否产生相同的多晶型物。(-)物理混合物。
实施例4：结晶命中物的表征
根据盐筛选结果(见表4)，总共确定了19个潜在的盐命中物。通过差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、1H-NMR、离子色谱法(IC)、卡尔费休滴定法(KF)和偏振光显微镜(PLM)进一步研究了所有潜在的盐命中物，以确认其特性并评估其理化性质，如下表5所示。
表5.盐的理化性质
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解释“//”：未进行。
在表5中测试的盐中，盐酸盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)总体上比其他盐表现得更好，并显示出良好的物理化学特性，包括高结晶度、高熔点、合理的化学计量和良好的反离子安全性。因此，这三种盐被选为候选盐。
HCl盐(多晶型物A)的制备。将1600mg游离碱(多晶型物B)称重至20mL玻璃小瓶中，将4.2mL乙醇加入小瓶中，在50℃下搅拌约5分钟(澄清溶液)。2.将1.79mL(～1.05当量)HCl溶液(0.2mL HCl和1.8mL乙醇的混合物)缓慢加入溶液中(澄清溶液)。3.3将约22.7mg晶种加入溶液中，并在50℃下保持搅拌约2小时(悬浮液)；4.自然冷却至25℃，然后在25℃下保持搅拌约4天，在5℃下搅拌约5小时。5.通过离心过滤收集固体，并在50℃下干燥约16小时。6.461mg盐酸盐(多晶型物A)以74％的产率以灰白色固体获得。1H NMR:400MHz,MeODδ7.15(s,1H),7.08(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.50-3.42(m,3H),3.40-3.30(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.98-1.91(m,3H).
L-酒石酸盐(多晶型物B)的制备。将1600mg游离碱(多晶型物B)和338mg L-酒石酸(约1.05当量)称重到20mL玻璃小瓶中。然后在50℃下搅拌，将2mL乙醇加入小瓶中(稀悬浮液)。搅拌约3分钟后，固体沉淀。将2.4mL乙醇加入到溶液中(悬浮液)；2.将约36.8mg晶种加入溶液中，并在50℃下保持搅拌约2小时(悬浮液)；3.自然冷却至25℃，然后在25℃下保持搅拌约4天，在5℃下搅拌约5小时。4.通过离心过滤收集固体，并在50℃下干燥约16小时。5.780mg L-酒石酸盐(多晶型物B)以80％的产率以灰白色固体获得。1H NMR:400MHz,DMSOδ7.17(s,1H),7.16(s,1H),3.86–3.83(m,8H),3.31-3.28(m,1H),3.23-3.20(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.85(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.79-1.74(m,3H).
琥珀酸盐(多晶型物A)的制备。将1600mg游离碱(多晶型物B)和268mg琥珀酸(约1.05当量)称重到20mL玻璃小瓶中。然后在50℃下搅拌，将2mL乙醇加入小瓶中(稀悬浮液)。搅拌约3分钟后，固体沉淀。将2.0mL乙醇加入到溶液中(悬浮液)；2.将约23.7mg晶种加入悬浮液。然后加入1.2mL乙醇，并在50℃下保持搅拌约2小时(悬浮液)；3.自然冷却至25℃，然后在25℃下保持搅拌约4天，在5℃下搅拌约5小时。4.通过离心过滤收集固体，并在50℃下干燥约16小时。5.625mg琥珀酸盐(多晶型物A)以70％的产率以灰白色固体获得。1H NMR:400MHz,MeODδ7.16(s,1H),7.08(s,1H),3.89(d,6H),3.46-3.43(m,3H),3.15-3.02(m,2H),2.53(s,4H),2.08-1.89(m,4H)。
盐候选物评估
(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的盐酸盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)被放大并与游离碱(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(多晶型物B)相比被充分评估。放大批次与筛选样品的多晶型物相同。如表6-10所示，与游离形式的多晶型物B(即3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶)相比，对三种盐候选物的物理化学性质、稳定性、溶解性、吸湿性和多晶型表现进行了评估。
表6.放大批次的HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)的物理化学性质
结晶度和热性能：游离碱(多晶型物B)是通过Karl Fisher确定的一种含有约8％水(1.3当量摩尔比)的一水合物。它结晶度高。DSC显示，在53.4℃的T开始处的脱水峰，焓约为180J/g，随后在80.0℃的T开始处的熔化峰，焓约为68J/g。TGA显示在约100℃下约8％的重量损失。1H-NMR未检测到残留溶剂。盐酸盐(多晶型物A)是一种无水物。它结晶度高。通过IC，游离形式与盐酸的化学计量比为1:0.99。DSC显示在233.2℃的T开始处的熔化峰。熔化后发生分解。TGA显示在约160℃下约0.3％的重量损失。未检测到残留溶剂。L-酒石酸盐多晶型物B是一种无水物。它结晶度高。基于1H-NMR，游离形式与L-酒石酸的化学计量比为1:1.00。DSC显示在203.1℃的T开始处的熔化峰。熔化后发生分解。TGA显示在约170℃下约0.4％的重量损失。未检测到残留溶剂。琥珀酸盐多晶型物A是一种无水物。它结晶度高。基于1H-NMR，游离形式与琥珀酸的化学计量比为1:1.01。DSC显示在166.4℃的T开始处的熔化峰。熔化后发生分解。TGA显示在约135℃下约0.2％的重量损失。未检测到残留溶剂。
稳定性
游离碱(多晶型物B)和3种盐候选物在25℃/92％RH的开放容器中、40℃/75％RH的开放容器中和60℃的密闭容器中1周的容积稳定性如下表7所示。
表7.HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)的稳定性
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初始化学纯度：游离碱(多晶型物B)、盐酸盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)分别具有98.7％、99.8％、99.5％和99.9％的高化学纯度。盐的形成显示出纯化效果。
容积稳定性：盐酸盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)在应力条件下化学和物理稳定。游离形式(多晶型物B)在这些条件下化学稳定，但在60℃下物理不稳定。它转换为游离碱(多晶型物A)。仅基于该参数，不能区别对待候选盐。
溶解度
游离碱(多晶型物B)和3种盐候选物在4种pH缓冲液(pH 1.2HCl缓冲液、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水)和3种生物相关介质(SGF、FaSSIF-V1和FeSSIF-V1)中于37℃下测试2小时和24小时的溶解度，如下表8所示。溶解度经测试高达2mg/mL。
表8.HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)在37℃下在各种缓冲液和生物介质中的溶解性。
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游离碱和三种盐候选物显示出总体上良好的溶解度。它们在大多数pH缓冲液和生物相关流体中的溶解度>2mg/mL，pH 6.8磷酸盐缓冲液除外。在该缓冲液中，溶解度排序为L-酒石酸盐(多晶型物B)>琥珀酸盐(多型物A)>HCl盐。
表9.HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)在25℃下在水中的溶解度。
*溶解度结果基于盐中的游离碱。
如表9所示，三种盐候选物在水中显示出总体良好的溶解度。在水中，溶解度排序为HCl盐(多晶型物A)>琥珀酸盐(多型物A)>L-酒石酸盐(多晶型物B)。L-酒石酸盐和琥珀酸盐(1:1)与由一元酸形成的盐如HCl盐相比具有提供增加的缓冲容量的优点。因此，从溶解度数据来看，琥珀酸盐(多晶型物A)似乎是最有前途的盐候选物。
吸湿性
游离碱(多晶型物B)和三种盐候选物的吸湿性通过25℃下的动态蒸汽吸附(DVS)测试进行评估，如表10所示。
表10.HCl盐(多晶型物A)、L-酒石酸盐(多晶型物B)和琥珀酸盐(多晶型物A)的25℃下的DVS测试。
游离碱(多晶型物B)在40％RH至95％RH范围内是稳定的。然而，当相对湿度低于40％时，它会经历脱水，并在脱水后转化为潜在的无水物(多晶型物A)。脱水产物在0％RH至70％RH范围内是稳定的。当RH>70％时，脱水产物吸收水分，并在90％RH下恢复含水量。结果，它转化回游离碱(多晶型物B)。盐酸盐(多晶型物A)是非吸湿的。在25℃下，从40％RH到95％RH，它吸收约0.17％的水。DVS测试后没有形式变化。L-酒石酸盐(多晶型物B)是轻微吸湿的。在25℃下，从40％RH到95％RH，它吸收约1.5％的水。DVS测试后没有形式变化。琥珀酸盐(多晶型物A)是非吸湿的。在25℃下，从40％RH到95％RH，它吸收约0.21％的水。DVS测试后没有形式变化。因此，基于吸湿性，HCl盐(多晶型物A)和琥珀酸盐(多晶型物A)似乎是最有前途的盐候选物。
形态性质
游离碱(多晶型物B)由粒度为约10至约100μm的板状晶体组成。盐酸盐(多晶型物A)由粒度为约2至约30μm的聚集微小晶体组成。L-酒石酸盐(多晶型物B)由粒度为约2至约20μm的聚集微小晶体组成。琥珀酸盐(多晶型物A)由粒度为约5至约50μm的杆状晶体组成。
多晶型
在盐筛选中，鉴定出L-酒石酸盐的两种多晶型物(多晶型物A和多晶型物B)；鉴定出琥珀酸盐的一种多晶型物(多晶型物A)。鉴定出盐酸盐的一种多晶型物(多晶型物A)。因此，从鉴定的多晶型物的数量来看，基于从筛选的溶剂形成单一多晶型物，琥珀酸盐和HCl盐似乎是最有前途的盐候选物。
结论
最重要的是，游离碱在技术可开发性方面有一些缺点，包括熔点很低和在应力条件下的物理不稳定性。三个盐候选物很好地解决了游离碱的这些可开发性问题。它们具有高结晶度和高熔点。它们在化学和物理上都是稳定的，不吸湿或轻微吸湿。所有三种盐在pH缓冲液和生物相关流体中都显示出良好的溶解性。还发现盐的形成提供了纯化效果。基于这些，这三种盐都比游离碱具有更好的可开发性。在总体性质上，琥珀酸盐和HCl盐是最有前途的盐候选物。琥珀酸盐在制剂方面可以提供比HCl盐的一些额外益处，这是由于游离额外羧酸可以在水溶液中提供增加的缓冲容量。
实施例5：(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的单琥珀酸盐的其他多晶型物形式筛选。
用溶剂平衡
溶剂介导的平衡是产生新的多晶型物的一种公认形式。基于近似的溶解度结果，将约50mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)在25℃的溶剂中平衡2周，50℃平衡1周，或在5℃至50℃之间的温度循环下，以0.1℃/分钟的加热/冷却速率平衡10个循环，并在磁力搅拌板上用搅拌子以400rpm的速率平衡。通过在14000rpm下离心，通过0.45μm尼龙膜过滤器过滤获得的悬浮液。通过XRPD对固体部分(湿饼)进行了研究。
表11.(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)的溶剂介导平衡。
通过缓慢或快速蒸发的室温下结晶
基于近似的溶解度结果，将约30mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)溶于表12中所示的溶剂中。通过0.45μm尼龙膜过滤获得的溶液。将获得的澄清溶液在环境条件下(约25℃，50％RH)缓慢蒸发，在室温下在干燥的氮气流下快速蒸发。用XRPD对固体残留物进行了研究。
表12.结晶溶剂和分离的多晶型物。
通过缓慢或快速冷却从热饱和溶液结晶
基于近似的溶解度结果，在50℃下将约50mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)溶于最小量的表13中所示的所选溶剂中。通过0.45μm尼龙膜过滤获得的溶液。将获得的澄清溶液以0.1℃/分钟冷却至5℃(缓慢冷却)，或将获得的清澈溶液放入0℃冰浴中并搅拌(快速冷却)。通过在5℃下在14000rpm下，通过0.45μm尼龙膜过滤器离心过滤收集沉淀物。通过XRPD对固体部分(湿饼)进行了研究。
表13.结晶溶剂和分离的多晶型物。
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通过添加反溶剂结晶
基于近似的溶解度结果，在环境温度(约25℃)下将约50mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)溶于最小量的所选良好溶剂中。将2-4倍的反溶剂缓慢加入到所获得的澄清溶液中，直到沉淀出大量固体。通过在14000rpm下，通过0.45μm尼龙膜过滤器离心过滤收集沉淀物。通过XRPD对固体部分(湿饼)进行了研究。
表14.结晶溶剂和分离的多晶型物。
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//:未进行
压缩模拟实验
用液压机在2MPa、5MPa和10MPa下将约100mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)压缩5分钟。如表15所示，通过XRPD评估多晶型物形式和结晶度的潜在变化。
表15.压缩模拟实验
| 压力(MPa) | 多晶型物 | 评论 |
| 2 | A | 结晶度或多晶型物无变化 |
| 5 | A | 结晶度或多晶型物无变化 |
| 10 | A | 结晶度或多晶型物无变化 |
干研磨模拟实验
用研钵和研杵手动研磨约50mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)5分钟。通过XRPD评估多晶型物形式和结晶度的潜在变化。没有观察到多晶型物形式和结晶度的变化。
湿造粒模拟实验
将水或乙醇滴加到约50mg(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的琥珀酸盐(多晶型物A)中，直到样品充分润湿。湿样品用研钵和研杵轻轻研磨。造粒后样品在环境条件下干燥10分钟。通过XRPD评估多晶型物形式和结晶度的潜在变化。没有观察到多晶型物形式和结晶度的变化。
结论
结果表明，多晶型物A是(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶的单琥珀酸盐的唯一鉴定的多晶型物。数据表明该多晶型物是高度稳定的，并且在储存或配制过程中，多晶型物A极不可能自发转化为其他多晶型物形式。多晶型物A具有高结晶度、良好的化学和物理稳定性、不吸湿性和对配方工艺的良好耐受性。因此，多晶型物A是用于开发的最佳多晶型物。
Claims (19)
1.一种制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)使式(III)的化合物，其中PG是胺保护基，
在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVa)或(IVb)的外消旋化合物
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物
b)如果在步骤a)中形成式(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IVb)的外消旋化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应，以获得式(IVb)的外消旋化合物
c)使式(IVb)化合物与手性酸在溶剂中反应以获得对映体过量(ee)至少70％的式(V)化合物，
其中X-是手性酸的共轭碱，
和使式(V)的盐释离以获得式(S)-(IVb)的化合物
d)使式(S)-(IVb)化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应，以获得式(VI)的结晶化合物，
其中
Y选自S或O，
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤c)中的手性酸选自(-)-O,O′-二-对甲苯酰基-L-酒石酸或(-)-二-对茴香酰基-L-酒石酸，优选(-)-二-对茴香酰基-L-酒石酸。
3.一种制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)将式(III)的化合物，其中PG是胺保护基，
在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVa)或(S)-(IVb)的化合物，
或者，使式(III)化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到式(IIIa)化合物
b)如果在步骤a)中形成式(S)-(IVa)化合物，则使该化合物在溶剂中与脱保护试剂反应，以得到对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
或者，如果在步骤a)中形成式(IIIa)化合物，则使该化合物在溶剂中在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气(H2)反应，以获得对映体过量(％ee)至少70％的式(S)-(IVb)化合物，
c)使式(S)-(IVb)化合物在溶剂中与琥珀酸、L-酒石酸或HCl反应，以获得式(VI)的结晶化合物，
其中A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述手性配体是(R,R)-i-Pr-DuPhos。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在步骤a)之前的步骤a1)：
a1)使式(I)化合物与式(II)化合物在溶剂中反应，
其中Z选自硼酸、三氟硼酸盐和硼酸酯，
PG是胺保护基，
Y选自S或O，
X选自Cl、Br、I或OTf，
上述反应在碱和过渡金属催化剂的存在下进行，由此到式(III)的化合物
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PG是氨基甲酸酯保护基、酰胺保护基、苄胺保护基、三苯基甲胺保护基、或磺酰胺保护基，优选氨基甲酸酯保护基，最优选叔丁氧基羰基(Boc)。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脱保护试剂是酸，优选HCl。
8.式(VI)的结晶化合物
其中Y选自O或S；
A-选自3-羧基丙酸根、(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根或氯离子(Cl-)。
9.如权利要求8所述的结晶化合物，具有结构
10.如权利要求8或9所述的结晶化合物，其中Y是O。
11.如权利要求8所述的结晶化合物，其中Y是O；
A-为3-羧基丙酸根，所述盐为多晶型物，XRPD谱具有2θ峰4.077°、8.108°、11.991°、12.156°、13.893°、15.876°、16.218°、16.412°、16.596°、17.849°、19.507°、19.786°、20.031°、20.297°、21.122°、22.011°、22.635°、23.000°、23.268°、24.065°、24.408°、25.414°、25.758°、26.947°、27.751°、28.032°、28.314°、29.966°、30.358°，30.562°、30.770°、31.378°、32.306°、32.868°、33.505°、34.710°、35.206°、36.418°、36.714°、37.306°、38.147°、38.322°、38.745°，如图1所示，或
A-为(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸根，所述盐为多晶型物，XRPD谱具有2θ峰5.925°、10.183°、11.313°、11.823°、12.209°、12.542°、15.233°、15.592°、15.776°、16.275°、16.719°、17.063°、17.406°、17.752°、18.012°、19.568°、19.692°、20.291°、20.746°、21.261°、21.839°、22.200°、22.700°、23.226°、23.372°、23.603°、23.962°、24.516°、24.707°、25.013°、25.440°、25.914°、26.502°、27.003°、27.496°、27.902°、28.365°、28.786°、29.078°、29.791°、30.027°、30.299°、30.785°、31.187°、31.686°、32.070°、31.392°、33.434°、33.862°、34.358°、34.790°、35.584°、36.277°、36.801°、37.197°、38.121°和39.667°，如图3所示，或
选择A-为氯离子(Cl-)，所述盐为多晶型物，XRPD谱具有2θ峰7.457°、9.185°、10.899°、11.738°、12.604°、14.956°、17.706°、18.215°、18.382°、19.307°、19.902°、20.442°、20.956°、21.850°、22.449°、23.781°、24.007°、24.357°、24.752°、25.327°、25.557°、26.064°、27.377°、27.702°、28.340°、28.557°、29.144°、29.366°、29.915°、30.164°、30.669°、30.975°、32.213°、32.725°、33.018°、33.742°、34.605°、35.012°、35.618°、36.883°、37.131°、37.250°、37.772°、38.358°、38.626°、39.140°、39.869°，如图2所示。
12.如权利要求11所述的结晶化合物，其中A-为3-羧基丙酸根，所述盐为多晶型物，XRPD谱具有2θ峰4.077°、8.108°、11.991°、12.156°、13.893°、15.876°、16.218°、16.412°、16.596°、17.849°、19.507°、19.786°、20.031°、20.297°、21.122°、22.011°、22.635°、23.000°、23.268°、24.065°、24.408°、25.414°、25.758°、26.947°、27.751°、28.032°、28.314°、29.966°、30.358°，30.562°、30.770°、31.378°、32.306°、32.868°、33.505°、34.710°、35.206°、36.418°、36.714°、37.306°、38.147°、38.322°、38.745°，如图1所示。
13.如权利要求8-12所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物的晶体的粒度范围为约5至约50μm。
14.式(III)或(IIIa)的中间体化合物，
其中Y选自O或S，
PG是胺保护基。
15.式(III)或(IIIa)的中间体化合物在制备式(Iva)、(IVb)、(S)-(Iva)、(S)-(IVb)、(V)或(VI)的化合物中的用途，
其中Y选自O或S，
PG是胺保护基。
16.如权利要求14或15所述的中间体化合物或中间体化合物的用途，其中所述胺保护基为氨基甲酸酯保护基、酰胺保护基、苄胺保护基、三苯基甲胺保护基或磺酰胺保护基，优选氨基甲酸酯保护基。
17.如权利要求16所述的中间体化合物或中间体化合物的用途，其中氨基甲酸酯保护基选自9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)、氨基甲酸叔丁酯(Boc-NR2)或氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)；酰胺保护基选自乙酰胺(Ac-NR2)或三氟乙酰胺(CF3CO-NR2)；苄胺保护基选自苄基胺(Bn-NR2)或4-甲氧基苄基胺(PMB-NR2)；三苯基甲胺保护基为三苯基甲胺(Tr-NR2)；磺酰胺保护基为对甲苯磺酰胺(Ts-NR2)。
18.如权利要求14-15所述的中间体化合物或中间体化合物的用途，其中所述胺保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。
19.如权利要求14-18所述的中间体化合物或中间体化合物的用途，其中Y是O。
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