CN117205305B - 卡巴他赛的制剂和组合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种组合物，所述组合物包含卡巴他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和精氨酸或其药学上可接受的盐，其中在所述组合物中所述人血清白蛋白和所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比不小于120:1。本申请还涉及制备一种组合物的方法，所述组合物包含卡巴他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和精氨酸或其药学上可接受的盐。

Description

卡巴他赛的制剂和组合物

优先权请求

本申请要求2018年4月20日提交的美国临时专利申请号62/660,584和2019年4月16日提交的美国临时专利申请序列号62/834,767的优先权，这些专利的全部内容通过全文引用方式的并入本文。

技术领域

本文件涉及用于治疗增殖性疾病的制剂和组合物，更具体地涉及包含可用于治疗癌症的卡巴他赛(Cabazitaxel)和人血清白蛋白的制剂和组合物。

背景技术

许多用于肠胃外使用的药物不溶于水，因此用增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂进行配制，所述增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂在施用于患者时具有刺激性、致敏性或毒性。(参见例如Briggs等人，Anesthesis 37,1099(1982)和Waugh等人，Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991))。此外，这些药物中的许多，特别是静脉注射的那些药物，造成了不良副作用，诸如静脉刺激、静脉炎、注射时的烧灼感和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其他与施用有关的副作用。另外，往往制剂中存在的游离药物会在施用后引起疼痛或刺激。

紫杉烷类在各种实体瘤的治疗中起重要作用。卡巴他赛(商品名)是一种半合成的紫杉烷衍生物。它由Sanofi-Aventis开发，并于2010年6月17日获得美国FDA批准用于治疗激素抵抗性前列腺癌。卡巴他赛联合强的松(prednisone)是在基于卡巴他赛的治疗后用于激素抵抗性前列腺癌的治疗选项。JEVTANA是作为试剂盒供应的，所述试剂盒由以下物质组成：(a)JEVTANA注射剂，其含有60mg卡巴他赛和1.5mL聚山梨醇酯80；和(b)稀释剂，其含有约5.7mL的13％(W/W)乙醇。在施用前，需先将JEVTANA注射液与稀释剂混合，将卡巴他赛的量稀释至10mg/mL，然后再用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液稀释以供用于输注。参见JEVTANA处方信息。

其他紫杉烷化合物包括卡巴他赛，所述卡巴他赛以进行市售的，并且被FDA批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、激素抵抗性前列腺癌、胃腺癌、和头颈部鳞状细胞癌。商购可得的卡巴他赛/>的临床静脉注射液是在每mL含有40mg卡巴他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高度浓缩溶液中配制的。参见TAXOTERE处方信息。

由于JEVTANA和TAXOTERE中聚山梨醇酯80的存在，可能会导致严重的副作用。据报道，卡巴他赛施用与不可预测的(急性)超敏反应和积液潴留有关。(参见例如Trudeau ME等人，J Clin Oncol 1996；14:422-8，Piccart MJ等人，J Natl Cancer Inst 1995；87:676-81，Bruno R等人，J Clin Oncol 1998；16:187-96。)这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。

为了减少聚山梨醇酯80引起的副作用，可以在每次服用JEVTANA之前用地塞米松治疗患者。地塞米松是一种类固醇，其抑制患者的免疫应答，这对处于化疗下的癌症患者是尤其有害的，所述处于化疗下的癌症患者的免疫力可能已经由于化疗治疗对健康细胞的破坏而受到了损害，会导致这些患者易受细菌和真菌感染。此外，尽管在接受JEVTANA治疗前，先服用了地塞米松治疗，但是患者仍可能报告有紫杉烷类化合物治疗引起的超敏性副作用。由于这些副作用，患者可能会停止紫杉烷类化合物治疗、跳过某次服用或以减少的剂量继续进一步治疗。

已经报道了不含聚山梨醇酯80的卡巴他赛的新制剂。WO2017/123760描述了包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和制剂。中国专利申请CN104490797A、CN104224750A、CN103393632A、CN106852911A和CN105727303A描述了卡巴他赛和白蛋白的纳米粒子组合物。

卡巴他赛的新型制剂需要进一步避免与当前市售的制剂有关的这些副作用、给药前要求以及患者不依从问题。

发明内容

本文提供了一种组合物，所述组合物包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸，其中在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于120:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于1:1。

在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约300:1。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:600。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:800。

在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:380。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:500。

在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:450。

在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:335至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、约1:360、约1:370、约1:380、约1:390，或约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:700、约1:740、约1:750、或约1:800。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:360。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约3:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约8:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为10:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为15:1。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是获自人血浆库(pools of human plasma)的天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。

在一些实施方案中，该组合物是固体制剂。在一些实施方案中，该组合物是水性制剂。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，该水性制剂是澄清的水溶液。

另外，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸，以及药学上可接受的载体。

另外，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物，以及药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。

在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如上所述的包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物、强的松和药学上可接受的载体。

具体实施方式

本文提供了一种组合物，所述组合物包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸，其中在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于120:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于1:1。

在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约250:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约300:1。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:600。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:380。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:800。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:335至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、约1:360、约1:370、约1:380、约1:390，或约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:500、约1:600、约1:650、约1:700、约1:740、约1:750、或约1:800。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:360。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约3:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1、约20:1、约25:1、约30:1、或约40:1。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约0.5:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约10:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约10:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约10:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约2:1至约50:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约3:1至约30:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约25:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约6:1至约20:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约20:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约30:1。

在本文中，术语“人血清白蛋白”是指天然的和重组的人血清白蛋白。可以采用现有的Cohn分级分离过程，通过改变pH和添加乙醇从人血浆中沉淀出天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白(参见例如Cohn EJ等人，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以控制血浆蛋白的纯化。在Cohn过程中沉淀的最后一种蛋白质中是天然人血清白蛋白。在沉淀之后，获得了粗天然人血清白蛋白的湿糊状物。后续的生物处理步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)可用于生产纯化的、稳定形式的天然人血清白蛋白以供商业用途(参见例如Lin JJ等人，Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的无动物、无病毒并且无朊病毒的产品，其作为天然人血清白蛋白的替代品，在结构上与天然人血清白蛋白等同(参见Bosse D等人，J.Clin.Pharmacol2005；45:57-67)。重组人血清白蛋白可以由原核和真核的各种宿主产生(参见例如Chen Z等人，Biochimica etBiophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。

人血清白蛋白(HSA)是Mr为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且占人血浆的胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离硫醇根(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉注射HSA溶液可用于预防和治疗低血容量性休克(参见例如Tullis，JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser等人，Surgery,Gynecology and Obstetrics 150,811-816(1980))，同时可与交换输血结合用于治疗新生儿高胆红素血症(参见例如Finlayson，Seminars in Thrombosisand Hemostasis 6,85-120,(1980))。

人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合位点(针对中链和长链脂肪酸(即HSA的内源性配体)为总共七个)可与多种药物结合，尤其是中性和带负电的疏水性化合物(参见例如Goodman等人，ThePharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill NewYork(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中已经发现了两个高亲和力结合位点，它们是高度细长的疏水腔，在其表面附近具有带电的赖氨酸和精氨酸残基，所述带电的赖氨酸和精氨酸残基作为极性配体的附着点(参见例如Fehske等人，Biochem.Pharmcol.30,687-92(1981)，Vorum,Dan.Med.Bull,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.MedBull.1441,131-40(1990),Curry等人，Nat.Struct.Biol,5,827-35(1998),Sugio等人，Protein.Eng.,12,439-46(1999),He等人，Nature 358,209-15(1992)，以及Carter等人，Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是获自人血浆库(pools of human plasma)的天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。

用于注射的人血清白蛋白溶液是商购可得的。这些人血清白蛋白溶液需补充稳定剂才可以进行巴氏灭菌和存储，以避免白蛋白的自发聚合。通常，稳定剂是N-乙酰基色氨酸、辛酸及其钠盐或其组合。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液。在一些实施方案中，人血清白蛋白包括美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液。在一些实施方案中，人血清白蛋白是美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液的冻干形式。在一些实施方案中，人血清白蛋白是将美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液冻干而获得的冻干粉末。在一些实施方案中，人血清白蛋白的来源是美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液。在一些实施方案中，美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白溶液是美国药典规定的人血清白蛋白溶液的5％(w/v)。在一些实施方案中，美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白溶液是美国药典规定的人血清白蛋白溶液的20％(w/v)。在一些实施方案中，美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白溶液是美国药典规定的人血清白蛋白溶液的25％(w/v)。在一些实施方案中，人血清白蛋白是通过稀释美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液而制备的水溶液。在一些实施方案中，人血清白蛋白是通过用水稀释美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液而制备的水溶液。在一些实施方案中，人血清白蛋白是由美国药典规定的用于输注的人血清白蛋白市售溶液制备的冻干粉末。

在一些实施方案中，组合物包含至少一种用于人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包含两种用于人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰基色氨酸或其药学上可接受的盐，以及辛酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰基色氨酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。

在体外，卡巴他赛与人血清蛋白的结合率为89％至92％，而且在浓度高达50000ng/mL时仍是不饱和的，该浓度涵盖了临床试验中观察的最大浓度。卡巴他赛主要是与人血清白蛋白结合(82％)。参见JEVTANA处方信息。

在本文中，术语“卡巴他赛”是具有CAS号183133-96-2和以下化学结构的化合物：

卡巴他赛是亲脂性的，几乎不溶于水，可溶于醇。

此外，卡巴他赛是一种微管抑制剂，可与强的松联合用于治疗曾用含卡巴他赛的治疗方案治疗过的患有激素抵抗性转移前列腺癌的患者。

在一些实施方案中，术语“卡巴他赛”是指卡巴他赛的药学上可接受的盐。

在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物(例如，卡巴他赛、精氨酸)的所需生物活性并且表现出最小的不良毒性效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式与合适的碱或酸反应来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可能优于相应的游离碱或游离酸，因为此类盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而有利于配制成剂型。碱性化合物通常能够通过用合适的酸处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐，苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲基磺酸盐(甲磺酸)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、二硫化氢盐、酒石酸氢盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、癸酸盐(caprate)、丙酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属的氢氧化物，所述碱金属包括钠、钾和锂；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨；有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、双或三(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。

在一些实施方案中，卡巴他赛可以是具有一当量丙酮溶剂化物的卡巴他赛。在一些实施方案中，卡巴他赛或其盐可为结晶的或无定形的。在一些实施方案中，卡巴他赛或其盐可为水合物的形式。在一些实施方案中，卡巴他赛可以是如在美国申请公开号20150315164、美国申请公开号20160257663、美国申请公开号20160340327、美国申请公开号20160244420、美国申请公开号20150141673、美国专利号9012665、美国专利号9353076、美国专利号9394266、美国专利号9309210、美国专利号9199953、美国专利号8735611、美国专利号8735611、美国专利号8901322、PCT公开号WO2014115168、PCT公开号WO2015087228、PCT公开号WO2014067207、PCT公开号WO2014128728或PCT公开号WO2015058960中公开的卡巴他赛溶剂化物、水合物和/或晶体形式中的任何一种，上述专利的任一个的公开内容以引用全文的方式并入本文。

在本文中，术语“精氨酸”是指具有以下化学结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，精氨酸是L-精氨酸。L-精氨酸的CAS登记号是74-79-3。在一些实施方案中，精氨酸是D-精氨酸。D-精氨酸的CAS登记号是157-06-2。在一些实施方案中，精氨酸是L-精氨酸和D-精氨酸的混合物。在一些实施方案中，精氨酸是DL-精氨酸。DL-精氨酸的CAS登记号是7200-25-1。

在一些实施方案中，术语“精氨酸”涵盖精氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，术语“精氨酸”涵盖L-精氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，精氨酸可以是L-精氨酸的盐酸盐。优选的精氨酸是L-精氨酸或其药学上可接受的盐。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，所述注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液相容的溶质；以及水性和非水性的无菌悬浮液，所述无菌悬浮液可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器(诸如安瓿和小瓶)中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下存储，仅需要在使用前立即添加无菌液体赋形剂例如注射用水，即可。

在一些实施方案中，该组合物是固体制剂。例如，可以通过冻干以均匀的方式生产固体制剂。技术人员也可以采用生产固体制剂的其他方法，诸如旋转蒸发。在一些实施方案中，固体制剂的pH是中性的(例如，组合物的pH为约4至约10、约5至约9.5、约5.5至约9、约6至约9.5，或约7至约9.5)。

在一些实施方案中，该组合物是水性制剂。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂(例如，澄清的水溶液)的pH是中性的(例如，组合物的pH为约4至约10、约5至约9.5、约5.5至约9、约6至约9.5，或约7至约9.5)。

在本文中，关于水溶液“基本上不含溶剂”是指含有小于0.5重量％的任何非水溶剂的水溶液。在一些实施方案中，水溶液含有小于0.1重量％的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有小于0.05重量％的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有小于0.01重量％的任何非水溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂可以基本上不含由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。在一些实施方案中，水性制剂可以不含由/>表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。

在本文中，术语“基本上不含表面活性剂”是指含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。

在一些实施方案中，该水性制剂是澄清的水溶液。例如，制剂可以是由无菌冻干粉末重构而成的澄清且稳定的水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂不含除水以外的溶剂。

在本文中，术语“澄清的水溶液”是指含有卡巴他赛和HSA的水溶液，所述水溶液在目视观察时是透明的和光学澄清的，并且基本上不含未溶解的卡巴他赛的可见粒子或沉淀。

术语“基本上不含未溶解的卡巴他赛的可见粒子或沉淀”可如下评定：在用0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤前该水溶液中的卡巴他赛总量的至少95％。过滤前水溶液中的卡巴他赛的总量包括水溶液中或使用水溶液时未溶解的卡巴他赛的粒子或沉淀。水溶液中的卡巴他赛的量可以通过使用HPLC的方法来测量。本文所述的实验实施例中说明了测量水溶液中的卡巴他赛的量的方法。该方法是本公开所属领域的普通技术人员通常理解的。

例如，当进行视觉观察时，术语“澄清的水溶液”不包括乳状水溶液。此外，术语“澄清的水溶液”不包括浑浊或模糊不清的水溶液。

在本文中，术语“微米”是指千分之一毫米的度量单位。在一些实施方案中，术语“微米(micron)”是指微米。

在本文中，术语“水溶液”是指这样的溶液，其中至少一种溶剂是水，并且溶剂混合物中水的重量百分比为至少50％、至少60％、至少70％、或至少90％。在一些实施方案中，水溶液是指水是唯一溶剂的溶液。

在本文中，术语“水性溶剂”是指包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、或至少95％的水的液体。在一些实施方案中，水性溶剂是水。

在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中重构而成的澄清的水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9％盐水溶液中重构而成的澄清的水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中重构而成的澄清的水溶液。

在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水性溶剂中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9％盐水溶液中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10。

在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水性溶剂中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9％盐水溶液中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中重构而成的澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5。

在前述一些实施方案中，在水性制剂中重构的固体(例如，包含卡巴他赛、HSA和精氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约100mg，或约150mg。在前述实施方案的一些方面中，在水性制剂中重构的固体(例如，包含卡巴他赛、HSA和精氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂约10mg至每1ml水性溶剂约250mg。在前述实施方案的一些方面中，在水性制剂中重构的固体(例如，包含卡巴他赛、HSA和精氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂约15mg至每1ml水性溶剂约100mg。在前述实施方案的一些方面中，在水性制剂中重构的固体(例如，包含卡巴他赛、HSA和精氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂约20mg至每1ml水性溶剂约50mg。在前述实施方案的一些方面中，在水性制剂中重构的固体(例如，包含卡巴他赛、HSA和精氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂约25mg至每1ml水性溶剂约45mg。

在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约4至约10。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约9。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约9。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约8至约9.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约9。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约9。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约4至约10，并且其中水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约9.5，并且其中水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少96％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少97％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少98％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少99％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤澄清的水溶液之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少99.5％。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄清的水溶液)之后，经过滤的水溶液中卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中该澄清的水溶液的pH值为约5至约8，并且其中该澄清的水溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄清的水溶液)之后，经过滤的水溶液中卡巴他赛的量为过滤之前水溶液中的卡巴他赛的总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中该澄清的水溶液的pH值为约5.5至约7，并且其中该澄清的水溶液基本上不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时、72小时、一周或一个月。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约10℃至约35℃的温度下为澄清的水溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约10℃的温度下为澄清的水溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时、72小时、一周或一个月。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约10℃的温度下为澄清的水溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约10℃的温度下为澄清的水溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约10℃的温度下为澄清的水溶液持续至少72小时。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为澄清的水溶液持续至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为澄清的水溶液持续至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为澄清的水溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.01mg至每1ml水性溶剂约1mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.02mg至每1ml水性溶剂约0.5mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.03mg至每1ml水性溶剂约0.3mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.05mg至每1ml水性溶剂约0.2mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.07mg至每1ml水性溶剂约0.15mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.08mg至每1ml水性溶剂约0.12mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.08mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.09mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.1mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.11mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.12mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.15mg。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.01mg至每1ml水性溶剂约1mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.02mg至每1ml水性溶剂约0.5mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.05mg至每1ml水性溶剂约0.3mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.07mg至每1ml水性溶剂约0.15mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.08mg至每1ml水性溶剂约0.12mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.1mg。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。

在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.01mg至每1ml水性溶剂约1mg，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.02mg至每1ml水性溶剂约0.5mg，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.05mg至每1ml水性溶剂约0.3mg，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.07mg至每1ml水性溶剂约0.15mg，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.1mg，并且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。

另外，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物，以及药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，该药物组合物还包含至少一种抗癌药(例如，如本文所述的抗癌药中的任何一种抗癌药)。在一些实施方案中，药物组合物还包含选自辛酸钠和N-乙酰基色氨酸钠的稳定剂。

在本文中，术语“药学上可接受的载体”是指用于对试剂进行增溶并将所述试剂递送至受试者的任何溶液。理想的药学上可接受的载体是盐水或水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域技术人员已知的，并且在例如Remington's PharmaceuticalSciences.(第20版)，A.Gennaro编辑，2003,Lippincon Williams&Wilkins中有所描述。

可以在本申请的药物组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐)或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)和基于纤维素的物质。

在一些实施方案中，药物组合物不含由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含由/>表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。

另外，本文提供了一种治疗癌症(例如，本文描述的癌症中的任何一种癌症)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包含如本文所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物，以及药学上可接受的载体。

在本文中，术语“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用，并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选为人类。

在一些实施方案中，该癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胃肠癌、泌尿生殖系癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌或其组合。

在一些实施方案中，癌症选自肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌、细支气管肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤、间皮瘤、胃肠癌、食道癌、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、胰腺癌、导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤，小肠癌、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌或结肠癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、子宫肌瘤、泌尿生殖道癌、肾腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤、肝癌、肝肿瘤、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤巨细胞瘤、神经系统癌、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜癌、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓癌、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤、妇科癌症、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、宫颈肿瘤、肿瘤前宫颈病变、卵巢癌、卵巢肿瘤、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、不能分类的癌、卵巢颗粒细胞瘤、支持间质细胞瘤(Sertoli Ley dig cell tumor)、卵巢无性生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴癌、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤、阴道癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、输卵管癌、血液系统癌(、血液癌、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、皮肤癌、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、肾上腺癌和成神经细胞瘤。

在本文中，关于本发明的化合物或组合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指足以在受试者中产生所需生物学效果、药理效果或治疗效果的量。该效果可以是对预期或观察到的副作用、毒性、病症或疾患的潜在病理生理学或发病机理的减少、减轻、延迟、解决时间缩短、病征或症状减轻，或对所述预期或观察到的副作用、毒性、病症或疾患的潜在病理生理学或发病机理施加医学上有益的效应，或生物系统的任何其他期望的改变。在癌症治疗中，该效果通常是减少、缓解、限制和/或延迟有害的生理表现、肿瘤的生长或转移。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。

在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物、强的松和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，治疗癌症(例如本文所述的癌症中的任何一种癌症)的方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含如上所述包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物；以及治疗有效量的下列激酶的至少一种抑制剂，以用于治疗癌症：PIM、Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。

在一些实施方案中，治疗癌症(例如本文所述的癌症中的任何一种癌症)的方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如上所述包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物，以及治疗有效量的至少一种抗癌药。抗癌药的示例包括阿比特龙(aberaterone)、醋酸阿比特龙、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉剂型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖孢苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin/denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、卡巴他赛、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。

在一些实施方案中，将包含如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物与抗癌药同时施用。

在一些实施方案中，将包含如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物与抗癌药连续地施用。

如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物可以经由各种途径施用于个体(诸如人类)，诸如肠道外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮途径。例如，该组合物可以通过吸入施用以治疗呼吸道疾患。该组合物可用于治疗呼吸道疾患，诸如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等。在一些实施方案中，本文所述的组合物是静脉内施用的。

本文所述的方法可以单独执行或与另一种疗法(诸如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等)结合执行。另外，极有可能发展成增殖性疾病的风险的人可以接受治疗以抑制和/或延缓该疾病的发展。

如本领域普通技术人员将理解的，卡巴他赛的合适剂量将大致为其中卡巴他赛是单独施用或与其他化学治疗剂联合施用的临床治疗中已经采用的剂量。剂量将可能会根据所治疗的疾患而发生变化。如本领域技术人员所理解到的，适当的有效剂量也将取决于疾病的严重程度、施用途径、受试者的性别、年龄和整体健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗处理(诸如使用其他药剂)共同使用的可能性，以及治疗医师的判断而变化。例如，可以参考卡巴他赛的处方信息来确定选择的有效剂量。

另外，本文提供了一种液体组合物，所述液体组合物包含卡巴他赛和人血清白蛋白，其中在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于120:1，其中在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于1:1，并且其中该组合物包含水、叔丁醇和乙醇。在一些实施方案中，液体组合物是澄清的水溶液。

在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约250:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约300:1。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:600。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:400。

在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:380。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、约1:360、约1:370、约1:380、约1:390，或约1:400。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约3:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约15:1。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约10:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约1:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约15:1至约100:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约2:1至约50:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约3:1至约30:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比为约5:1至约25:1。

在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤组合物之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前液体组合物中的卡巴他赛的总量的至少95％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤组合物之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前液体组合物中的卡巴他赛的总量的至少96％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤组合物之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前液体组合物中的卡巴他赛的总量的至少97％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤组合物之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前液体组合物中的卡巴他赛的总量的至少98％。在一些实施方案中，在通过0.22微米过滤器过滤组合物之后，经过滤的水溶液中的卡巴他赛的量为过滤之前液体组合物中的卡巴他赛的总量的至少99％。

在一些实施方案中，液体组合物为澄清的水溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时或8小时。在一些实施方案中，液体组合物为澄清的水溶液持续至少1小时。在一些实施方案中，液体该组合物为澄清的水溶液持续至少2小时。

在一些实施方案中，液体组合物为澄清的水溶液持续至少3小时。

在一些实施方案中，液体组合物为澄清的水溶液持续至少6小时。

在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约4至约10。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约9。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约9。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约9。

试剂盒

本发明还包括可用于例如治疗或预防本文所提及的疾病或病症中的任一个的药用试剂盒，所述药用试剂盒包括一个或多个容器，所述容器容纳包含如上所述的卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物的药物组合物。对于本领域技术人员来说显而易见的，如果需要的话，此类试剂盒还可包括各种常规药用试剂盒部件中的一种或多种常规药用试剂盒部件，诸如具有一种或多种药学上可接受的载体(例如，水、0.9％盐水、或5％葡萄糖)的容器、附加容器等。试剂盒中还可包括指示要施用的组分的量(例如，如本文所述的剂量)的作为插件或作为标签的说明书，关于施用的说明和/或关于混合组分的说明。

制作方法

另外，本文提供了制备如上所述的包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物的方法。

在一些实施方案中，该方法包括将卡巴他赛溶解在可与水混溶的极性有机溶剂中形成有机溶液，将有机溶液与含有人血清白蛋白和精氨酸的第一水溶液混合以形成第二水溶液，其中该第二水溶液是澄清的水溶液。

在一些实施方案中，该方法还包括从第二水溶液中去除可与水混溶的极性有机溶剂和水。

非限制性的优选方法如下：

有机溶液的形成

在一些实施方案中，将卡巴他赛溶于极性有机溶剂(例如，醇，诸如甲醇、乙醇、叔丁醇和/或异丙醇；丙酮、THF、CH3CN；DMF；或它们的混合物)以形成有机溶液。

在本文中，术语“有机溶液”是指这样的溶液，其中至少一种溶剂是非水溶剂，并且在溶剂混合物中非水溶剂的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％。在一些实施方案中，有机溶液是不包含水溶剂的溶液。

在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水溶剂”可互换使用，并且是指包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％的除水以外的溶剂的液体。

极性有机溶剂可与水混溶的。在一些实施方案中，极性有机溶剂是醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇或叔丁醇或其混合物。在一些实施方案中，极性有机溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约5:1至约1:50。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:1至约1:30。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:2至约1:20。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:4至约1:15。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:6至约1:14。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:9。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:10。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:11。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:12。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:13。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:14。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:8。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:7。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:6.5。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的(v/v)比率为约1:6。

第一水溶液的形成

在一些实施方案中，第一水溶液包含用于静脉注射的人白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人白蛋白制备为5％、20％或25％的蛋白质溶液)。在一些实施方案中，第一水溶液包含用于静脉注射的人白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人白蛋白制备为5％、20％或25％的蛋白质溶液)以及精氨酸。

在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.2mL至约10mL。在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.4mL至约5mL。在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.5mL至约3mL。在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约1mL至约2mL。在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约1.2mL至约1.8mL。在一些实施方案中，第一水溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.75mL、约1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.6mL、约1.6mL、约1.7mL或约2mL。

在一些实施方案中，包含卡巴他赛、人血清白蛋白、精氨酸的组合物可以具有如上所述的卡巴他赛与人血清白蛋白的任何摩尔比或任何重量比。

在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时执行。

在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备顺序地执行。在一些实施方案中，在制备第一水溶液之前执行有机溶液的制备。在一些实施方案中，在有机溶液的制备之前执行第一水溶液的制备。

在一些实施方案中，第一水溶液中的pH范围为约3至约11、约4至约10、约3至约9。

第二水溶液的形成

在一些实施方案中，将含有卡巴他赛的有机溶液与第一水溶液混合以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄清的水溶液。

在一些实施方案中，第二水溶液包含叔丁醇。在一些实施方案中，第二水溶液包含乙醇。在一些实施方案中，第二水溶液包含叔丁醇和乙醇。在一些实施方案中，第二水溶液包含叔丁醇、乙醇和水作为溶剂。

在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约200:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约50:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约5:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.75:1至约3:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约2.5:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、或约9:1。

在一些实施方案中，将有机溶液添加到第一水溶液中以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将有机溶液滴加到第一水溶液中以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将第一水溶液添加到有机溶液中以形成第二水溶液。在一些实施方案中，混合是在搅动下执行的。在一些实施方案中，混合是在搅拌下执行的。在一些实施方案中，混合是在振荡下执行的。

在一些实施方案中，添加在约0℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方案中，添加在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，添加在约0℃至约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，添加在约0℃至约5℃的温度下进行。在一些实施方案中，添加在约5℃至约10℃的温度下进行。

在一些实施方案中，第二水溶液中的pH范围为约3至约11、约4至约10、约5至约9、约7至约10、约7.5至约9.5、约6至约9、或约5.5至约9.5。

从第二水溶液中去除溶剂

在一些实施方案中，将水和有机溶剂从第二水溶液中去除，以提供固体组合物。在一些实施方案中，将水和有机溶剂同时从第二水溶液中去除，以提供固体组合物。在一些实施方案中，通过冻干去除溶剂。

在一些实施方案中，在去除溶剂之前将第二水溶液过滤。例如，第二水溶液可以在去除溶剂之前用0.22微米过滤器过滤。

在本文中，术语“微米”是指千分之一毫米的度量单位。

固体组合物的重构

在一些实施方案中，将固体组合物与水混合。在一些实施方案中，将固体组合物与0.45％盐水和2.5％葡萄糖的水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液是0.9％的盐溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％的葡萄糖溶液。在一些实施方案中，混合是向固体中添加水或水溶液。

在一些实施方案中，混合是将固体添加到水或水溶液中。在一些实施方案中，混合使固体重构。在一些实施方案中，混合产生澄清的水溶液。在一些实施方案中，重构溶液中的pH范围是约5至约11、约6至约10、约7至约9、约5.5至约9.5、约6.5至约9.5、或约8至约9。

通过该方法制备的组合物

在一些实施方案中，本申请提供了如上所述包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物，所述组合物是通过包括以下步骤的方法生产的：

(i)获得卡巴他赛溶解在可与水混溶的极性有机溶剂中的有机溶液；

(ii)获得包含人血清白蛋白和精氨酸的第一水溶液；

(iii)将溶解了卡巴他赛的有机溶液与第一水溶液混合以获得第二水溶液，该第二水溶液包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的组合物。

在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约120:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约150:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约200:1。在一些实施方案中，在该组合物中人血清白蛋白与卡巴他赛的重量比不小于约300:1。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:600。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:380。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300至约1:800。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:500。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:450。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340至约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:335至约1:360。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、约1:360、约1:370、约1:380、约1:390，或约1:400。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:500、约1:600、约1:650、约1:700、约1:740、约1:750、或约1:800。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:320。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:330。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:340。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:350。在一些实施方案中，在该组合物中卡巴他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:360。

在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约3:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施方案中，在该组合物中精氨酸与卡巴他赛的重量比不小于约15:1。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是获自人血浆混合液的天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是乙醇、异丙醇、叔丁醇，以及其混合物。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是叔丁醇、乙醇，以及其混合物。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是叔丁醇和乙醇的混合物。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是叔丁醇和乙醇的混合物，其中叔丁醇与乙醇的体积比为约4:1至约15:1。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是叔丁醇和乙醇的混合物，其中叔丁醇与乙醇的体积比为约9:1。

在一些实施方案中，可与水混溶的极性有机溶剂是丙酮。

在一些实施方案中，水性溶剂是水。

在一些实施方案中，混合包括将有机溶液添加到第一水溶液中。在一些实施方案中，添加方式是逐滴进行的。

在一些实施方案中，混合在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，混合在约0℃至约15℃的温度下进行。在一些实施方案中，混合在约0℃至约5℃的温度下进行。在一些实施方案中，混合在约5℃至约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，混合在约5℃至约15℃的温度下进行。在一些实施方案中，混合在约0℃至约10℃的温度下进行。

在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约200:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约50:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约5:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.75:1至约3:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约2.5:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、或约9:1。

在一些实施方案中，该方法还包括以下步骤：从第二水溶液中去除有机溶剂(例如叔丁醇、乙醇，及其混合物)和水性溶剂(例如，水)，以获得如上所述包含卡巴他赛、人血清白蛋白和精氨酸的固体组合物。

在一些实施方案中，通过冻干进行去除。

在一些实施方案中，该组合物是固体制剂。

在一些实施方案中，该组合物是水性制剂。在一些实施方案中，该水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的表面活性剂。在一些实施方案中，该水性制剂是澄清的水溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄清的水溶液持续至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少8小时、至少24小时、至少48小时、或至少72小时。

在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.02mg至每1ml水性溶剂约0.5mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.05mg至每1ml水性溶剂约0.2mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.1mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.08mg。在一些实施方案中，水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.12mg。

在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，并且其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.02mg至每1ml水性溶剂约0.5mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，并且其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.05mg至每1ml水性溶剂约0.2mg。在一些实施方案中，水性制剂是澄清的水溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，并且其中水性制剂中的卡巴他赛的浓度为每1ml水性溶剂约0.1mg、每1ml水性溶剂约0.08mg、每1ml水性溶剂约0.09mg、每1ml水性溶剂约0.11mg、或每1ml水性溶剂约0.12mg。

在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含通过如上所述的方法制备的组合物，以及药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含通过如上所述的方法制备的组合物。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。

实施例

实施例1：包含卡巴他赛、人类血清白蛋白(HSA)和精氨酸的组合物

将(A)4.32ml的水；或(B)溶解了36mg的L-精氨酸(Arg)的4.32ml的水分别加入2个不同的圆底烧瓶中，每个圆底烧瓶各自装有4.08ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(816mg的HSA)。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(3.24ml的叔丁醇和0.36ml的乙醇)中的卡巴他赛(2.4mg)滴加到这两个烧瓶中的每一瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约5小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将每个经过滤的溶液均匀地分到3个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

向每一个实验组的冻干产物的一个小瓶中添加8ml的0.9％盐水。在添加8ml的0.9％盐水之后，对于含有L-精氨酸的小瓶，获得了澄清的水溶液，并且对于没有L-精氨酸的小瓶，获得了的是具有沉淀的浑浊溶液。

实施例2：包含卡巴他赛、人类血清白蛋白(HSA)和精氨酸的组合物

(A)将2.4ml的水加入装有3.2ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(640mg HSA)的圆底烧瓶中；并且(B)将溶解了12.8mg的L-精氨酸(Arg)的2.88ml水添加到装有2.72ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(544mg HSA)的圆底烧瓶中。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(2.16ml的叔丁醇和0.24ml的乙醇)中的卡巴他赛(1.6mg)分别滴加到这2个烧瓶中的每一瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约5小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将每个经过滤的溶液均匀地分到2个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

向每一个实验组的冻干产物的一个小瓶中添加8ml的0.9％盐水。在加入8ml的0.9％盐水后，对于含有L-精氨酸的小瓶，获得了澄清的水溶液(卡巴他赛与HSA的重量比为约1:340，并且卡巴他赛与L-精氨酸的比为约1:15)，并且对于没有L-精氨酸的小瓶，获得了具有沉淀的浑浊溶液(卡巴他赛与HSA的重量比为约1:400)。

该数据表明添加精氨酸可显著增加制剂的水溶性。

对于含有L-精氨酸的小瓶，澄清的水溶液保持澄清，持续4小时和24小时仍没有沉淀。

实施例3：包含卡巴他赛、人类血清白蛋白(HSA)和精氨酸的组合物

将(A)溶解在3.6ml的水中的16mg的L-精氨酸(Arg)；或(B)溶解在3.6ml的水中的30mg的L-精氨酸(Arg)分别添加到2个不同的圆底烧瓶中，所述2个不同的圆底烧瓶各自装有3.4ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(680mg HSA)。

将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(2.7ml的叔丁醇和0.3ml的乙醇)中的卡巴他赛(2mg)滴加到这两个烧瓶中的每一瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约3小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将每个经过滤的溶液均匀地分到2个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

向每一个实验组的冻干产物的一个小瓶中添加10ml的0.9％盐水。在添加10ml的0.9％盐水之后，两个小瓶均获得了澄清的水溶液。两个小瓶的澄清水溶液在持续7小时、24小时和48小时仍保持澄清而没有沉淀。

实施例4：包含卡巴他赛、人类血清白蛋白(HSA)和精氨酸的组合物

将(A)溶解在1.8ml水中的1mg L-精氨酸(Arg)；(B)溶解在1.8ml水中的5mg L-精氨酸(Arg)；或(C)溶解在1.8ml水中的10mg L-精氨酸(Arg)分别加入3个不同的圆底烧瓶中，所述3个不同的圆底烧瓶各自装有1.7ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(340mg HSA)。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(1.35ml的叔丁醇和0.15ml的乙醇)中的卡巴他赛(1mg)滴加到这三个烧瓶中的每一瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约5小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将每个经过滤的溶液均匀地分到2个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

向每一个实验组的冻干产物的一个小瓶中添加5ml的0.9％盐水。在添加5ml的0.9％盐水之后，对于来自添加10mg L-精氨酸的实验瓶，获得了澄清的水溶液，对于来自添加1mg L-精氨酸或5mg L-精氨酸的实验瓶，获得了具有沉淀的浑浊溶液。

对于来自添加10mg L-精氨酸的实验的小瓶，持续7小时澄清的水溶液仍保持澄清无沉淀。

实施例5：测量包含卡巴他赛、人血清白蛋白(HSA)和精氨酸的组合物的澄清的水溶液的pH值

将溶解在9ml水中的75mg L-精氨酸(Arg)添加到装有8.5ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(1.7g HSA)的圆底烧瓶中。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(6.75ml的叔丁醇和0.75ml的乙醇)中的卡巴他赛(5mg)滴加到烧瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约3小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将经过滤的溶液均匀地分到5个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

将10ml的0.9％盐水添加到一个具有冻干产品的玻璃小瓶中，得到了澄清的水溶液。将澄清的水溶液保持在约25℃并测量pH值。澄清的水溶液的pH值为8.81(3次测量值：8.81、8.82和8.81)。

将10ml的5％葡萄糖溶液添加到一个具有冻干产品的玻璃小瓶中，得到了澄清的水溶液。将澄清的水溶液保持在约25℃并测量pH值。澄清的水溶液的pH值为8.78(3次测量值：8.77、8.79和8.79)。

实施例6：测量HPLC峰面积与卡巴他赛浓度之间的相关性。

制备以下8种不同浓度的卡巴他赛的甲醇溶液：0.025mg/mL、0.0375mg/mL、0.05mg/mL、0.075mg/mL、0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL和0.25mg/mL。在HPLC中分析这8种卡巴他赛的甲醇溶液。使用线性回归将峰面积与卡巴他赛的浓度进行关联。线性回归数据如下所示。

Y(峰面积)＝8680+2.854E7*X(浓度)，R＝0.99998，P<0.0001。

实施例7：在过滤之前或之后的0小时、1小时、3小时、5小时和24小时处测量澄清的水溶液中的卡巴他赛浓度

将溶解在5.76ml水中的48mg L-精氨酸(Arg)添加到装有5.44ml的用于输注的20％人白蛋白溶液(1088mg HSA)的圆底烧瓶中。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下将溶解在混合溶剂(4.32ml的叔丁醇和0.48ml的乙醇)中的卡巴他赛(3.2mg)滴加到烧瓶中。在添加完成后，获得了澄清的溶液。将所得的澄清的水溶液在约5℃保持约3小时，并用0.22微米水相过滤器进行过滤。将经过滤的溶液均匀地分到4个玻璃小瓶，并冻干过夜，得到白色固体。

向装有冻干产物的三个玻璃小瓶中的每个小瓶中添加8ml的0.9％盐水。在小瓶中的冻干固体溶解之后立即合并这三个小瓶的水溶液，并从该24ml溶液中取出1ml水溶液。然后将该1ml的溶液命名为溶液CB-0-0h。向300μl的CB-0-0h溶液中添加700μl的乙腈。将该混合物涡旋数秒钟，然后在4000g下离心5分钟。取出并收集上清液，之后注入HPLC。对于溶液DC-0-0h，再重复一次相同的工序。基于实施例6的HPLC数据和测量数据，计算出从CB-0-0h溶液制备的上清液的卡巴他赛浓度，如表1所示。

表1

在1h时，从小瓶中剩余的水溶液中取出另外5ml水溶液。然后从该5ml水溶液中取出1ml溶液并用0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液CB-1-1h，并且将剩余的4ml溶液分别每次取1ml用相同的0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液CB-2-1h、CB-3-1h、CB-4-1h和CB-5-1h。向300μl的CB-5-1h溶液中添加700μl的乙腈。

将该混合物涡旋数秒钟，然后在4000g下离心5分钟。取出并收集上清液，然后注入HPLC。对于溶液CB-5-1h，再重复一次相同的工序。基于实施例6的HPLC数据和测量数据，计算出从CB-5-1h溶液制备的上清液的卡巴他赛浓度，如表2所示。在1h时，过滤之后水溶液的卡巴他赛浓度为过滤之前0小时处的水溶液的卡巴他赛浓度的约99.7％。

表2

在3h时，从小瓶中剩余的水溶液中取出5ml水溶液。对于在3小时时取出的5ml水溶液，使用与在1h时取出的5ml水溶液相同的方案进行实验。基于实施例6的HPLC数据和测量数据，计算出从CB-5-3h溶液制备的上清液的卡巴他赛浓度，如表3所示。在3h时，过滤之后水溶液的卡巴他赛浓度为过滤之前0h时的水溶液的卡巴他赛浓度的约98.7％。

表3

在5h时，从小瓶中剩余的水溶液中取出5ml水溶液。对于在5h时取出的5ml水溶液，使用与在1h时取出的5ml水溶液相同的方案进行实验。基于实施例6的HPLC数据和测量数据，计算出从DC-5-5h溶液制备的上清液的卡巴他赛浓度，如表4所示。在5h时，过滤之后水溶液的卡巴他赛浓度为过滤之前0h时的水溶液的卡巴他赛浓度的约97.1％。

表4

在24h时，从小瓶中剩余的水溶液中取出5ml水溶液。对于在24h时取出的5ml水溶液，使用与在1h时取出的5ml水溶液相同的方案进行实验。基于实施例6的HPLC数据和测量数据，计算出从DC-5-24h溶液制备的上清液的卡巴他赛浓度，如表5所示。在24h时，过滤之后水溶液的卡巴他赛浓度为过滤之前0h时的水溶液的卡巴他赛浓度的约83.3％。

表5

其他实施方案

应当理解的是，尽管已经结合本发明的详细描述了本发明，但是前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.一种组合物，所述组合物包含卡巴他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和精氨酸或其药学上可接受的盐，其中在所述组合物中所述人血清白蛋白来源于注射的人血清白蛋白溶液，所述组合物中所述人血清白蛋白与卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比不小于120:1，所述的组合物在0.9％盐水中为澄清的水溶液。

2.根据权利要求1所述的组合物，在所述组合物中所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:300-1:500。

3.根据权利要求2所述的组合物，在所述组合物中所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:300-1:400。

4.根据权利要求1所述的组合物，在所述组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐与卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比不小于1:1。

5.根据权利要求4所述的组合物，在所述组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐与卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比不小于5:1。

6.根据权利要求5所述的组合物，在所述组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐与卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比为5:1-150:1。

7.根据权利要求6所述的组合物，在所述组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐与卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比为8:1-150:1。

8.根据权利要求1-7中任一所述的组合物，其中所述组合物中的所述人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。

9.根据权利要求8中所述的组合物，其中所述组合物是固体制剂或水性制剂。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述水性制剂的pH值为5至9。

11.根据权利要求9所述的组合物，所述水性制剂是澄清的水溶液至少持续2小时。

12.一种如权利要求1-11任一所述的组合物的制备方法，所述的方法包括将卡巴他赛溶解在可与水混溶的极性有机溶剂中形成有机溶液，将有机溶液与含有人血清白蛋白和精氨酸的第一水溶液混合以形成第二水溶液，其中该第二水溶液是澄清的水溶液；可选地，所述的制备方法还包括从第二水溶液中去除可与水混溶的极性有机溶剂和水。

13.根据权利要求12所述的制备方法，所述的极性有机溶剂为醇。

14.根据权利要求13所述的制备方法，所述的醇为乙醇、叔丁醇或其混合物。

15.根据权利要求12所述的制备方法，所述的极性有机溶剂为丙酮。

16.根据权利要求12所述的制备方法，水的量与极性有机溶剂的量的体积比为1:1至200:1。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，以及药学上可接受的载体。

18.权利要求1-11中任一项所述组合物在制备治疗癌症药物中的应用，其中所述癌症选自脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、泌尿生殖系癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和皮肤癌或其组合。

19.根据权利要求18所述的应用，所述的泌尿生殖系癌为膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌，所述的胃肠癌为结直肠癌。