CN117202892A - 微球体制造系统和微球体制造方法 - Google Patents

微球体制造系统和微球体制造方法 Download PDF

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Abstract

一种微球体制造系统，其包括：第一原料储存部，其储存第一原料；第二原料储存部，其储存包含溶剂、生物降解性聚合物和药物的第二原料；乳液生成部，其连续形成包含连续相的上述第一原料和分散相的上述第二原料的乳液；第一溶剂提取去除部，其容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液，从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体；以及第二溶剂提取去除部，其与上述第一溶剂提取去除部分开，且容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液，从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体。

Description

微球体制造系统和微球体制造方法
技术领域
本发明涉及微球体制造系统和微球体制造方法，更详细而言，涉及能够大量生产均匀品质的微球体的微球体制造系统和微球体制造方法。
背景技术
目前，正在积极研究开发和利用的药物递送系统之一是所谓的聚合物药物递送系统(Polymeric Drug-Delivery System，PDDS)，其能够利用生物降解性、生物适应性以及无毒性聚合物、例如聚乳酸(PLA)/聚乙二醇(PGA)聚合物在长时间内以对亲水性或疏水性治疗剂均可调节的方式按照循环给药量释放一定量的治疗剂。
这样的生物降解性聚合物可以通过各种公知技术以微球体(microsphere)的形态来制造。在制造这些生物降解性聚合物微球体时，作为最常用的方法，使用公知的方法使生物降解性聚合物或者生物降解性聚合物和想要封入的物质(药剂或其他活性药剂)溶解于溶剂中，并使其在含有表面活性剂的水溶液中分散或乳液化。接着，将溶剂从微球体去除后干燥，获得微球体生成物。在根据公知技术来制造微球体的工序中，在溶解生物降解性聚合物和活性药剂时主要使用二氯甲烷或氯仿等之类的毒性溶剂，因此为了不使这些溶剂残留于作为最终产品的微球体生成物，需要投入足够的时间和精力来去除溶剂，由此获得微球体生成物的时间增加，成为阻碍大量生产的因素。因此，一直努力想要以低廉的费用大量生产高品质的微球体。(专利文献1)韩国注册专利第10-0681213号
发明内容
技术课题
为此，本发明的技术课题关注了以上方面，本发明的目的在于提供能够大量生产均匀品质的微球体的微球体制造系统。
本发明的另一目的在于提供能够大量生产均匀品质的微球体的微球体制造方法。
解决课题的方法
为了实现上述本发明的目的，一实施例的微球体制造系统包括：储存第一原料的第一原料储存部；储存包含溶剂、生物降解性聚合物和药物的第二原料的第二原料储存部；连续形成包含连续相的上述第一原料和分散相的上述第二原料的乳液的乳液生成部；容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液，从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第一溶剂提取去除部；以及与上述第一溶剂提取去除部分开，且容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液，从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第二溶剂提取去除部。
本发明的一实施例中，上述乳液生成部可以包括：上述第一原料流经的第一流路；上述第二原料流经的第二流路；以及包含上述连续相和上述分散相的上述乳液流经的第三流路。
本发明的一实施例中，上述乳液生成部可以包含多个微芯片，每个上述微芯片可以包含上述第一流路、上述第二流路和上述第三流路。
本发明的一实施例中，上述乳液生成部可以将连续生成的上述乳液依次供给于上述第一溶剂提取去除部和上述第二溶剂提取去除部。
本发明的一实施例中，上述微球体制造系统可以进一步包括利用洗涤溶液来洗涤在上述第一溶剂提取去除部或上述第二溶剂提取去除部中形成的上述微球体的洗涤部。
本发明的一实施例中，上述洗涤部可以包括：洗涤由上述第一溶剂提取去除部形成的上述微球体的第一洗涤部；以及洗涤由上述第二溶剂提取去除部形成的上述微球体的第二洗涤部。上述第一洗涤部与上述第二洗涤部可以彼此分开。
本发明的一实施例中，上述微球体制造系统可以进一步包括使在上述第一溶剂提取去除部或上述第二溶剂提取去除部中形成的上述微球体干燥而获得微球体粉末的干燥部。
本发明的一实施例中，上述第一原料可以包含水和表面活性剂。上述第二原料的上述溶剂可以为从由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苄醇和它们的混合溶剂组成的组中选择的一种以上。
本发明的一实施例中，上述第一和第二溶剂提取去除部各自可以通过在上述乳液中形成流体流来提取上述第二原料的上述溶剂，并使所提取的上述溶剂蒸发而去除。
本发明的一实施例中，上述第一和第二溶剂提取去除部各自可以通过将上述乳液加热至上述溶剂的沸点(boiling point)以上来使上述溶剂气化而去除。
为了实现上述本发明的目的，一实施例的微球体制造方法包括：准备第一原料，且准备包含生物降解性聚合物、药物和溶剂的第二原料的步骤；将上述第一原料和上述第二原料供给于乳液生成部，上述乳液生成部连续形成包含连续相的上述第一原料和分散相的上述第二原料的乳液的步骤；将由上述乳液生成部生成的上述乳液供给于第一溶剂提取去除部，在上述第一溶剂提取去除部中将上述溶剂从上述分散相提取、去除而形成微球体的步骤；以及将由上述乳液生成部生成的上述乳液供给于与上述第一溶剂提取去除部分开的第二溶剂提取去除部，在上述第二溶剂提取去除部中将上述溶剂从上述分散相提取、去除而形成微球体的步骤。
本发明的一实施例中，上述乳液可以在向上述第一溶剂提取去除部的供给完成之后依次供给于上述第二溶剂提取去除部。
本发明的一实施例中，上述微球体制造方法可以进一步包括：将在上述第一溶剂提取去除部中形成的上述微球体洗涤并干燥、或者干燥而获得干燥的微球体粉末的步骤。
本发明的一实施例中，上述微球体制造方法可以进一步包括：将在上述第一溶剂提取去除部中形成的上述微球体回收后，将在上述乳液生成部中新生成的乳液供给于上述第一溶剂提取去除部，在上述第一溶剂提取去除部中将上述溶剂从上述新生成的乳液的分散相的上述第二原料提取、去除而形成微球体的步骤。
本发明的一实施例中，上述乳液生成部可以包含微芯片，该微芯片包含上述第一原料流经的第一流路、上述第二原料流经的第二流路以及包含上述连续相和上述分散相的上述乳液流经的第三流路。
本发明的一实施例中，上述微球体制造方法可以进一步包括：在第一洗涤部中洗涤由上述第一溶剂提取去除部形成的上述微球体的步骤；以及在与上述第一洗涤部分开的第二洗涤部中洗涤由上述第二溶剂提取去除部形成的上述微球体的步骤。
发明效果
根据本发明的实施例，微球体制造系统包括：连续形成包含连续相的第一原料和分散相的第二原料的乳液的乳液生成部；容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第一溶剂提取去除部；以及与上述第一溶剂提取去除部分开且容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第二溶剂提取去除部，因此能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化，以低廉的价格大量生产高品质的微球体。
但是，本发明的效果不受上述效果的限定，在不脱离本发明的思想和领域的范围内可以进行各种扩展。
附图说明
图1是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
图2是用于说明利用图1的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
图3是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
图4是用于说明利用图3的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
图5是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
图6是用于说明利用图5的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
图7是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
图8是用于说明利用图7的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
图9是本发明的一实施例的微球体制造系统的乳液生成部的微芯片以及在其内部形成的流向的示意图。
具体实施方式
以下，参照附图来更加详细地说明本发明优选的实施例。
本发明可以具有多种变形且可以具有各种各样的形态，因此将特定实施例例示于附图中，对本文进行详细说明。但是，这并非是要将本发明限定为特定的公开形态，应当理解为包括本发明的思想和技术范围内所包含的所有变形、等同物乃至替代物。
图1是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
参照图1，上述微球体制造系统包括原料储存部、乳液形成部200、溶剂提取去除部、洗涤部400和干燥部500。
上述原料储存部可以包括第一原料储存部110和第二原料储存部120。上述溶剂提取去除部可以包括第一溶剂提取去除部310和第二溶剂提取去除部320。
上述第一原料储存部110可以储存第一原料。上述第一原料可以包含纯水(Purified Water)和表面活性剂(surfactant)。例如，上述第一原料可以为在纯水中溶解有作为表面活性剂的聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol，“PVA”)的水相溶液。
上述表面活性剂的种类没有特别限制，可以使用任意的表面活性剂，只要能够帮助生物降解性聚合物溶液在作为连续相的水溶液相中形成稳定的液滴分散相即可。上述表面活性剂优选可以选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及它们的混合物组成的组。
上述第二原料储存部120可以储存第二原料。上述第二原料作为油相(oil-phase)溶液可以包含有机溶剂、溶解于有机溶剂的生物降解性聚合物(biodegradable polymer)以及药物。上述有机溶剂是用于使上述生物降解性聚合物溶解的溶剂，可以具有不与水发生混和的性质。这种使生物降解性聚合物溶解的有机溶剂的种类没有特别限制，优选可以从由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苄醇和它们的混合溶剂组成的组中选择一种以上。
上述生物降解性聚合物的种类没有特别限制，优选可以使用聚酯，尤其可以选自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)葡萄糖、聚己内酯以及它们的混合物组成的组。
上述药物的种类没有特别限制，例如，可以从痴呆治疗剂；帕金森病治疗剂；抗癌剂；抗焦虑剂、抗抑郁剂、镇静剂和精神治疗剂等之类的抗精神病药物；高血脂症治疗剂、高血压治疗剂、低血压治疗剂、抗血栓剂、血管舒张剂和心率失常治疗剂等之类的心血管类治疗剂；癫痫治疗剂；抗溃疡剂等之类的胃肠道类治疗剂；类风湿治疗剂；止痉挛剂；结核治疗剂；肌肉松弛剂；骨质疏松症治疗剂；勃起功能障碍治疗剂；止血剂；性激素剂等之类的激素剂；糖尿病治疗剂；抗生素；抗真菌剂；抗病毒剂；解热镇痛消炎剂；植物神经调节剂；皮质类固醇；利尿剂；抗利尿剂；止痛剂；麻醉剂；抗组胺剂；抗原虫剂；抗贫血剂；抗哮喘剂；解痉剂；解毒剂；抗偏头痛剂；止吐剂；抗帕金森剂；抗癫痫剂；抗血小板剂；镇咳祛痰剂；支气管扩张剂；强心剂；免疫调节剂；蛋白质药物；基因药物；以及它们的混合物中选择。
上述药物的种类中，虽无特别限制，但优选可以选自由多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、恩替卡韦、拉米夫定、罗替高汀、罗匹尼罗、布比卡因、罗哌卡因、美洛昔康、丁丙诺啡、芬太尼、尼莫地平、格拉司琼、去炎松、阿糖胞苷、卡莫司汀、坦索罗辛、帕马考昔、睾酮、雌二醇、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、德舍瑞林、奥曲肽、帕瑞肽、兰瑞肽、伐普肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、索马鲁肽以及它们的盐和它们的混合物组成的组。
上述乳液形成部200可以接收来自上述第一原料储存部110和上述第二原料储存部120的上述第一原料和第二原料。利用上述第一原料和上述第二原料，能够连续形成包含连续相的上述第一原料和分散相的上述第二原料的乳液。
根据本实施例，上述乳液形成部200可以通过连续工序而非批量处理(batch)工序单位来形成上述乳液。即，上述乳液形成部200可以连续接收上述第一原料和上述第二原料，并且连续形成上述乳液。例如，上述乳液形成部200可以具有包含上述第一原料流经的第一流路、上述第二原料流经的第二流路以及包含上述连续相和上述分散相的上述乳液流经的第三流路的微芯片，上述微芯片可以并联连接有多个，从而连续形成期望量的乳液(微芯片的具体原理将在后面的图9中说明)。
根据另一实施例，上述乳液形成部200也可以具有将上述第一原料和第二原料混合而形成乳液的多个罐体依次形成乳液的构成。例如，通过在第一罐体中以混合方式形成乳液期间向第二罐体供给上述第一和第二原料，在上述第二罐体中形成乳液期间向第三罐体或结束乳液形成且回收微球体的第一罐体再次供给上述第一和第二原料，再次形成乳液，在以这样的混合方式形成乳液的情况下也能够连续形成乳液。
上述第一原料储存部110与上述乳液形成部200通过第一连接路径FL1来连接，从而能够由上述第一原料储存部110向上述乳液形成部200持续供给上述第一原料。上述第二原料储存部120与上述乳液形成部200通过第二连接路径FL2来连接，从而能够由上述第二原料储存部120向上述乳液形成部200持续供给上述第二原料。
上述第一连接路径FL1和上述第二连接路径FL2中形成有原料供给调节部150，从而能够适当地调节并供给上述乳液形成部200所需的上述第一原料和上述第二原料的量。
上述第一溶剂提取去除部310可以接收并容纳由上述乳液生成部200形成的上述乳液，并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体。上述第一溶剂提取去除部310可以包括用于容纳上述乳液的罐体、用于对上述乳液进行搅拌的搅拌机(stirrer)以及用于对上述乳液进行加热的加热机。
具体而言，如果在上述第一溶剂提取去除部310中，将上述乳液在低于上述有机溶剂的沸点的温度下保持或搅拌一定时间，例如2小时至48小时，则能够将有机溶剂从作为分散相的液滴形态的生物降解性聚合物溶液中提取至连续相。提取至连续相的有机溶剂的一部分可以从表面蒸发。随着有机溶剂从液滴形态的生物降解性聚合物溶液中得到提取和蒸发，上述液滴形态的分散相发生固化而可以形成微球体。此时，可以通过使上述乳液流动或对其加热来加速提取和蒸发。例如，可以使上述乳液形成流体流，由此提取上述第二原料的上述溶剂，并使所提取的上述溶剂蒸发而去除。可以通过将上述乳液加热至上述溶剂的沸点(boiling point)以上来使上述溶剂气化而去除。通过将包含提取自分散相的有机溶剂的连续相的一部分去除，并供给可以替代该去除的连续相的新的水溶液，从而能够将存在于分散相的有机溶剂充分提取至连续相并得到蒸发。此时，新的水溶液中，可选地，也可以进一步包含表面活性剂。
上述第二溶剂提取去除部320可以接收并容纳由上述乳液生成部200形成的上述乳液，并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体。
上述第二溶剂提取去除部320是与上述第一溶剂提取去除部310分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一溶剂提取去除部320实质相同。
上述第一溶剂提取去除部310与上述乳液形成部200可以通过第三连接路径FL3来连接。上述第二溶剂提取去除部320与上述乳液形成部200可以通过第四连接路径FL4来连接。
上述第三连接路径FL3和上述第四连接路径FL4中形成有乳液供给调节部250，从而能够将上述乳液视需要选择性供给于上述第一溶剂提取去除部310或上述第二溶剂提取去除部320。
上述洗涤部400可以将形成自上述第一溶剂提取去除部310或上述第二溶剂提取去除部320的上述微球体进行回收并洗涤。从包含形成自上述第一溶剂提取去除部310或第二溶剂提取去除部320的上述微球体的连续相将上述微球体进行回收并洗涤的方法没有特别限制，可以通过利用过滤或离心分离等方法进行回收后，利用水进行洗涤等来实现。通过该方法，能够将残留的有机溶剂和表面活性剂(例如，聚乙烯醇)去除。洗涤步骤通常可以利用水来进行，上述洗涤步骤可以重复数次。
上述干燥部500可以使洗涤后的上述微球体干燥而获得微球体粉末。在过滤以及洗涤步骤之后，可以利用通常的干燥方法使所获得的微球体干燥而最终获得干燥的微球体粉末。将上述微球体干燥的方法没有限制。但是，所使用的干燥方法没有特别限制，可以使用冷冻干燥、真空干燥或减压干燥方式来实施。另一方面，上述洗涤部400虽然被图示为与上述第一溶剂提取去除部310或第二溶剂提取去除部320呈独立的构成，但也可以在上述第一溶剂提取去除部310或第二溶剂提取去除部320内一体地形成而在上述第一溶剂提取去除部310或第二溶剂提取去除部320内实施上述洗涤部400的洗涤步骤。
经由上述微球体的干燥过程，将最终制得目标的单分散生物降解性聚合物基微球体粉末，然后，通过使所获得的微球体粉末悬浮于悬浊液中，填充于适当的容器、例如一次性注射器等中，由此能够获得最终产品。
图2是用于说明利用图1的微球体制造系统的微球体制造方法的图。图中，横轴为时间轴，表示相应步骤的持续时间。
参照图1和2，准备第一原料和第二原料(S10)。上述第一原料可以储存于第一原料储存部110，上述第二原料可以储存于第二原料储存部120。
将上述第一原料和上述第二原料供给于乳液形成部200(S20)。可以从上述第一原料储存部110和第二原料储存部120将上述第一原料和上述第二原料持续供给于上述乳液形成部200。
上述乳液形成部200连续形成乳液(S21)。可以利用持续接收自上述第一原料储存部110和第二原料储存部120的上述第一和第二原料来连续形成上述乳液。
初期形成的乳液被供给于第一溶剂提取去除部310(S30)。之后，在上述第一溶剂提取去除部310中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S31)。
后期形成的乳液被供给于第二溶剂提取去除部320(S40)。之后，在上述第二溶剂提取去除部320中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S41)。
在上述第一溶剂提取去除部310和第二溶剂提取去除部320中将溶剂去除而形成的微球体可以经由洗涤步骤(S50)以及干燥步骤(S60)而最终以微球体粉末形式获得。
根据本实施例，上述乳液形成部200即使在形成供给于上述第一溶剂提取去除部310的乳液后仍持续形成乳液，从而能够供给于与上述第一溶剂提取去除部310不同的上述第二溶剂提取去除部320。即，与以往的批量处理尺寸相比，能够生产更多的图中的“追加生产”部分，因此能够实现大量生产。
另外，微球体制造中，作为耗时长的工序的用于溶剂提取去除的工序、即步骤(S31)和步骤(S41)在独立的构成中实现，且会在图中的“缩短时间”内同步进行，因此能够缩短用于进一步处理“追加生产”部分的时间，能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化。由此，能够大量生产高品质的微球体。特别是，与基于批量处理(batch)工序的以往制造技术相比，能够在相同工艺设备尺寸内生产更多的微球体，因此能够减少每一次批量处理(batch)必须实施的洗涤、灭菌、品质管理(QC)的负荷(load)，结果能够以较少的费用大量生产高品质的微球体。
图3是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
参照图3，上述微球体制造系统包括原料储存部、乳液形成部200、溶剂提取去除部、洗涤部和干燥部。上述原料储存部可以包括第一原料储存部110和第二原料储存部120。上述溶剂提取去除部可以包括第一溶剂提取去除部310和第二溶剂提取去除部320。上述洗涤部可以包括第一洗涤部410和第二洗涤部420。上述干燥部可以包括第一干燥部510和第二干燥部520。
上述微球体制造系统中，上述洗涤部包括上述第一洗涤部410以及与上述第一洗涤部410分开的第二洗涤部420，上述干燥部包括上述第一干燥部510以及与上述第一干燥部510分开的第二干燥部520，除此以外，与图1的微球体制造系统实质相同。因此，省略重复说明。
上述第一洗涤部410可以将形成自上述第一溶剂提取去除部310的微球体进行回收并洗涤。上述第二洗涤部420可以将形成自上述第二溶剂提取去除部320的微球体进行回收并洗涤。上述第二洗涤部420是与上述第一洗涤部410分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一洗涤部410实质相同。
上述第一干燥部510能够使在上述第一洗涤部410中洗涤后的上述微球体干燥而获得微球体粉末。上述第二干燥部520能够使在上述第二洗涤部420中洗涤后的上述微球体干燥而获得微球体粉末。上述第二干燥部520是与上述第一干燥部510分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一干燥部510实质相同。
图4是用于说明利用图3的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
参照图3和4，准备第一原料和第二原料(S10)。上述第一原料可以储存于第一原料储存部110，上述第二原料可以储存于第二原料储存部120。
将上述第一原料和上述第二原料供给于乳液形成部200(S20)。可以从上述第一原料储存部110和第二原料储存部120将上述第一原料和上述第二原料持续供给于上述乳液形成部200。
上述乳液形成部200连续形成乳液(S21)。可以利用持续接收自上述第一原料储存部110和第二原料储存部120的上述第一和第二原料来连续形成上述乳液。
初期形成的乳液被供给于第一溶剂提取去除部310(S30)。之后，在上述第一溶剂提取去除部310中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S31)。
后期形成的乳液被供给于第二溶剂提取去除部320(S40)。之后，在上述第二溶剂提取去除部320中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S41)。
在上述第一溶剂提取去除部310中将溶剂去除而形成的微球体可以在第一洗涤部410中经由洗涤步骤(S32)且在第一干燥部510中经由干燥步骤(S33)而最终获得微球体粉末。
在上述第二溶剂提取去除部320中将溶剂去除而形成的微球体可以在第二洗涤部420中经由洗涤步骤(S42)且在第二干燥部520中经由干燥步骤(S43)而最终获得微球体粉末。
根据本实施例，上述乳液形成部200即使在形成供给于上述第一溶剂提取去除部310的乳液后仍持续形成乳液，从而能够供给于与上述第一溶剂提取去除部310不同的上述第二溶剂提取去除部320。即，与以往的批量处理尺寸相比，能够生产更多的图中的“追加生产”部分，因此能够实现大量生产。
另外，微球体制造中，作为耗时长的工序的用于溶剂提取去除的工序、即步骤(S31)和步骤(S41)在独立的构成中实现，另外，洗涤和干燥也单独进行(S32和S42、S33和S43)，且会在图中的“缩短时间”内同步进行，因此能够缩短用于进一步处理“追加生产”部分的时间，能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化。由此，能够大量生产高品质的微球体。
图5是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
参照图5，上述微球体制造系统包括原料储存部、乳液形成部200、溶剂提取去除部、洗涤部和干燥部。上述原料储存部可以包括第一原料储存部110和第二原料储存部120。上述溶剂提取去除部可以包括第一溶剂提取去除部310、第二溶剂提取去除部320和第三溶剂提取去除部330。上述洗涤部可以包括第一洗涤部410、第二洗涤部420和第三洗涤部430。上述干燥部可以包括第一干燥部510、第二干燥部520和第三干燥部530。
上述微球体制造系统中，上述溶剂提取去除部进一步包括上述第三溶剂提取去除部330，上述洗涤部进一步包括上述第三洗涤部430，上述干燥部进一步包括上述第三干燥部530，除此以外，与图3的微球体制造系统实质相同。因此，省略重复说明。
上述第三溶剂提取去除部330可以接收并容纳由上述乳液生成部200形成的乳液，并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体。上述第三溶剂提取去除部330与上述乳液生成部200可以通过第五连接路径FL5来连接。
上述第三溶剂提取去除部330是与上述第一溶剂提取去除部310和第二溶剂提取去除部320分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一溶剂提取去除部320或上述第二溶剂提取去除部330实质相同。
上述第三洗涤部430能够对形成自上述第三溶剂提取去除部310的微球体进行回收并洗涤。上述第三洗涤部430是与上述第一洗涤部410和第二洗涤部420分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一洗涤部410或上述第二洗涤部420实质相同。
上述第三干燥部530能够使在上述第三洗涤部430中洗涤后的上述微球体干燥而获得微球体粉末。第三干燥部530是与上述第一干燥部510和第二干燥部520分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一干燥部510或上述第二干燥部520实质相同。
第三连接路径FL3、第四连接路径FL4以及上述第五连接路径FL5中形成有乳液供给调节部250，从而能够将上述乳液视需要选择性供给于上述第一溶剂提取去除部310、上述第二溶剂提取去除部320或上述第三溶剂提取去除部330。
图6是用于说明利用图5的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
参照图5和6，准备第一原料和第二原料(S10)。上述第一原料可以储存于第一原料储存部110，上述第二原料储存于第二原料储存部120。
将上述第一原料和上述第二原料供给于乳液形成部200(S20)。可以从上述第一原料储存部110和第二原料储存部120将上述第一原料和上述第二原料持续供给于上述乳液形成部200。
上述乳液形成部200连续形成乳液(S21)。可以利用持续接收自上述第一原料储存部110和第二原料储存部120的上述第一和第二原料来连续形成上述乳液。
初期形成的乳液被供给于第一溶剂提取去除部310(S30)。之后，在上述第一溶剂提取去除部310中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S31)。
中期形成的乳液被供给于第二溶剂提取去除部320(S40)。之后，在上述第二溶剂提取去除部320中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S41)。
后期形成的乳液被供给于第三溶剂提取去除部330(S50)。之后，在上述第三溶剂提取去除部330中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S51)。
在上述第一溶剂提取去除部310中将溶剂去除而形成的微球体可以在第一洗涤部410中经由洗涤步骤(S32)且在第一干燥部510中经由干燥步骤(S33)而最终以微球体粉末形式获得。
在上述第二溶剂提取去除部320中将溶剂去除而形成的微球体可以在第二洗涤部420中经由洗涤步骤(S42)且在第二干燥部520中经由干燥步骤(S43)而最终以微球体粉末形式获得。
在上述第三溶剂提取去除部330中将溶剂去除而形成的微球体可以在第三洗涤部430中经由洗涤步骤(S52)且在第三干燥部530中经由干燥步骤(S53)而最终以微球体粉末形式获得。
根据本实施例，上述乳液形成部200即使在形成供给于上述第一溶剂提取去除部310的乳液后仍持续形成乳液，从而能够供给于与上述第一溶剂提取去除部310不同的上述第二溶剂提取去除部320或第三溶剂提取去除部330。即，与以往的批量处理尺寸相比，能够生产更多的图中的“追加生产”部分，因此能够实现大量生产。
另外，微球体制造中，作为耗时长的工序的用于溶剂提取去除的工序、即步骤(S31)、步骤(S41)以及步骤(S51)在独立的构成中实现，因此会在“缩短时间1”和“缩短时间2”内同步进行，因此能够缩短用于进一步处理“追加生产”部分的时间，能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化。由此，能够大量生产高品质的微球体。
图7是本发明的一实施例的微球体制造系统的示意图。
参照图7，上述微球体制造系统包括原料储存部、乳液形成部200、溶剂提取去除部、洗涤部和干燥部。上述原料储存部可以包括第一原料储存部110和第二原料储存部120。上述溶剂提取去除部可以包括第一溶剂提取去除部310、第二溶剂提取去除部320和第三溶剂提取去除部330。上述洗涤部可以包括第一洗涤部410和第二洗涤部420。上述干燥部可以包括第一干燥部510和第二干燥部520。
上述微球体制造系统中，上述溶剂提取去除部进一步包括上述第三溶剂提取去除部330，除此以外，与图3的微球体制造系统实质相同。因此，省略重复说明。
上述第三溶剂提取去除部330可以接收并容纳由上述乳液生成部200形成的乳液，并从上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体。上述第三溶剂提取去除部330与上述乳液生成部200可以通过第五连接路径FL5来连接。
上述第三溶剂提取去除部330是与上述第一溶剂提取去除部310和第二溶剂提取去除部320分开的独立的构成，具体功能和构成要素可以与上述第一溶剂提取去除部320或上述第二溶剂提取去除部330实质相同。
本实施例中，溶剂提取去除部为3个构成，洗涤部和干燥部为2个构成，仅需要较长时间的溶剂提取去除部由3个构成，适当地轮换使用已结束运转的洗涤部或干燥部，由此能够使制造效率最大化。另外，通过轮换使用已结束运转的溶剂提取去除部，由此能够使制造效率最大化。对此详细说明将在后面的图8中描述。
图8是用于说明利用图7的微球体制造系统的微球体制造方法的图。
参照图7和8，准备第一原料和第二原料(S10)。上述第一原料可以储存于第一原料储存部110，上述第二原料可以储存于第二原料储存部120。
将上述第一原料和上述第二原料供给于乳液形成部200(S20)。可以从上述第一原料储存部110和第二原料储存部120将上述第一原料和上述第二原料持续供给于上述乳液形成部200。
上述乳液形成部200连续形成乳液(S21)。可以利用持续接收自上述第一原料储存部110和第二原料储存部120的上述第一和第二原料来连续形成上述乳液。
第一阶段形成的乳液供给于第一溶剂提取去除部310(S30)。之后，在上述第一溶剂提取去除部310中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S31)。
第二阶段形成的乳液供给于第二溶剂提取去除部320(S40)。之后，在上述第二溶剂提取去除部320中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S41)。
第三阶段形成的乳液供给于第三溶剂提取去除部330(S50)。之后，在上述第三溶剂提取去除部330中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S51)。
此时，在上述第一溶剂提取去除部310中将溶剂去除而形成的微球体会在第一洗涤部410中经历洗涤步骤(S32)。由此，上述第一溶剂提取去除部310能够成为再次接收乳液而对溶剂进行提取、去除的准备状态。
第四阶段形成的乳液再次供给于上述第一溶剂提取去除部310(S60)。之后，在上述第一溶剂提取去除部310中对上述乳液的分散相的溶剂进行提取和去除(S61)。
在上述第一溶剂提取去除部310中将溶剂去除而形成的微球体可以在第一洗涤部410中经由洗涤步骤(S32)且在第一干燥部510中经由干燥步骤(S33)而最终以微球体粉末的形式获得。
在上述第二溶剂提取去除部320中将溶剂去除而形成的微球体可以在第二洗涤部420中经由洗涤步骤(S42)且在第二干燥部520中经由干燥步骤(S43)而最终以微球体粉末的形式获得。
在上述第三溶剂提取去除部330中将溶剂去除而形成的微球体可以在上述第一洗涤部410中经由洗涤步骤(S52)且在上述第一干燥部510中经由干燥步骤(S53)而最终以微球体粉末形式获得。此时，上述第一洗涤部410和上述第一干燥部510已是将接收自上述第一溶剂提取去除部310的微球体分别完成了洗涤、干燥的状态，因此已准备再次接收来自上述第三溶剂提取去除部330的微球体。
另一方面，第二次进行的在上述第一溶剂提取去除部310中将溶剂去除而形成的微球体可以在上述第二洗涤部420中经由洗涤步骤(S62)且在上述第二干燥部520中经由干燥步骤(S63)而最终获得微球体粉末。此时，上述第二洗涤部420和上述第二干燥部520已是将接收自上述第二溶剂提取去除部320的微球体分别完成了洗涤、干燥的状态，因此已准备再次接收来自上述第一溶剂提取去除部330的微球体。
根据本实施例，上述乳液形成部200即使在形成供给于上述第一溶剂提取去除部310的乳液后仍持续形成乳液，从而能够供给于后续工序。即，与以往的批量处理尺寸相比，能够生产更多的图中的“追加生产”部分，因此能够实现大量生产。虽然说明了上述第一溶剂提取去除部310被使用两次，上述第一洗涤部410和第二洗涤部420、上述第一干燥部510和第二干燥部520分别被使用两次的例子，但不限定于此。即，基于同样的原理，通过连续形成乳液且持续重复使用已经结束运转的各个构成，将能够获得期望量的微球体。
另外，微球体制造中，作为耗时长的工序的用于溶剂提取去除的工序在独立的构成中实现，因此会在“缩短时间1”、“缩短时间2”以及“缩短时间3”内同步进行，因此能够缩短用于进一步处理“追加生产”部分的时间，能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化。由此，能够大量生产高品质的微球体。
图9是本发明的一实施例的微球体制造系统的乳液生成部的微芯片以及在其内部形成的流向的示意图。
参照图9，上述微芯片包括3个微流路(图中的通道1、通道2、通道3)。微流路中的一个为生物降解性聚合物溶液流的(流2)通路，其余2个微流路为水相溶液流的(流1、流3)通路。容纳生物降解性聚合物溶液流的微流路位于容纳水相溶液流的微流路之间。容纳水相溶液流的微流路在合并点15以Ψ角与容纳生物降解性聚合物相溶液流的微流路合并。由于通过微流路流动的溶液的相互作用以及在合并点相遇的溶液的非混和性，因而在合并点形成生物降解性聚合物基微球体液滴。容纳水相溶液流的微流路分别包括引入路径11和13，通过该引入路径向微流路内引入溶液。容纳生物降解性聚合物相溶液流的微流路包括引入路径12和排出路径14。包含生物降解性聚合物基微球体液滴的溶液通过排出路径14而从微芯片排出。用于容纳溶液流的微芯片内微流路个数可以根据最终产品的需求值来改变。以下，将包含生物降解性聚合物基微球体液滴的溶液称为分散相溶液(dispersed phasesolution)。
本发明中，水相溶液通过上述引入路径11、13而分别向微芯片流入，在微流路1、3内分别形成流1和流3，与生物降解性聚合物相溶液流2在合并点15以预定的角度相遇。这里，由于生物降解性聚合物溶液、即流2被水相溶液、即流1和流3分割(segmentation)以及两溶液的非混和性，因而形成微球体液滴。由此，形成分散相溶液，在合并点15形成的微球体液滴通过排出路径14而被排出至微芯片外。
在利用微芯片来形成乳液的情况下，与搅拌方式的情况相比，能够提高所生成的微球体的品质。但是，在利用微芯片连续生产的情况下，曾存在如下问题：在利用一次批量处理(one batch)工序生产产品后，不能再利用上述微芯片，需要废弃后使用新的微芯片等问题而不利于大量生产。
根据本发明的实施例，微球体制造系统包括连续形成包含连续相的第一原料和分散相的第二原料的乳液的乳液生成部；容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液、由上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第一溶剂提取去除部；以及与上述第一溶剂提取去除部分开且容纳由上述乳液生成部形成的上述乳液、由上述乳液的上述分散相将上述溶剂提取、去除而形成微球体的第二溶剂提取去除部，因此能够使乳液形成工序和溶剂提取去除工序的效率最大化，以低廉的价格大量生产高品质的微球体。
另一方面，虽然在本发明的实施例中说明了乳液的分散相包含油相溶液，连续相包含水相溶液的情况，但不限定于此。也可以是乳液的分散相包含水相溶液，连续相包含油相溶液的情况，该情况下，微球体所含的药物可以包含亲水性治疗剂。
以上，参照实施例进行了说明，但所属技术领域的一般技术人员应当能够理解可以在不脱离以下权利要求书的范围中所记载的本发明的思想和领域的范围内对本发明进行各种修改和变更。
(符号说明)
110：第一原料储存部 120：第二原料储存部
200：乳液形成部 310：第一溶剂提取去除部
320：第二溶剂提取去除部 400：洗涤部
500：干燥部

Claims (16)

1.一种微球体制造系统，其包括：
第一原料储存部，其储存第一原料；
第二原料储存部，其储存包含溶剂、生物降解性聚合物和药物的第二原料；
乳液生成部，其连续形成包含连续相的所述第一原料和分散相的所述第二原料的乳液；
第一溶剂提取去除部，其容纳由所述乳液生成部形成的所述乳液，从所述乳液的所述分散相将所述溶剂提取、去除而形成微球体；以及
第二溶剂提取去除部，其与所述第一溶剂提取去除部分开，且容纳由所述乳液生成部形成的所述乳液，从所述乳液的所述分散相将所述溶剂提取、去除而形成微球体。
2.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，所述乳液生成部包括：所述第一原料流经的第一流路；所述第二原料流经的第二流路；以及包含所述连续相和所述分散相的所述乳液流经的第三流路。
3.根据权利要求2所述的微球体制造系统，其特征在于，所述乳液生成部包含多个微芯片，每个所述微芯片包含所述第一流路、所述第二流路和所述第三流路。
4.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，所述乳液生成部将连续生成的所述乳液依次供给于所述第一溶剂提取去除部和所述第二溶剂提取去除部。
5.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，进一步包括利用洗涤溶液来洗涤在所述第一溶剂提取去除部或所述第二溶剂提取去除部中形成的所述微球体的洗涤部。
6.根据权利要求5所述的微球体制造系统，其特征在于，所述洗涤部包括：洗涤由所述第一溶剂提取去除部形成的所述微球体的第一洗涤部；以及洗涤由所述第二溶剂提取去除部形成的所述微球体的第二洗涤部，
所述第一洗涤部与所述第二洗涤部彼此分开。
7.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，进一步包括使在所述第一溶剂提取去除部或所述第二溶剂提取去除部中形成的所述微球体干燥而获得微球体粉末的干燥部。
8.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，所述第一原料包含水和表面活性剂，
所述第二原料的所述溶剂为从由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苄醇和它们的混合溶剂组成的组中选择的一种以上。
9.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，所述第一和第二溶剂提取去除部各自通过在所述乳液中形成流体流来提取所述第二原料的所述溶剂，并使所提取的所述溶剂蒸发而去除。
10.根据权利要求1所述的微球体制造系统，其特征在于，所述第一和第二溶剂提取去除部各自通过将所述乳液加热至所述溶剂的沸点以上来使所述溶剂气化而去除。
11.一种微球体制造方法，其包括：
准备第一原料，且准备包含生物降解性聚合物、药物和溶剂的第二原料的步骤；
将所述第一原料和所述第二原料供给于乳液生成部，所述乳液生成部连续形成包含连续相的所述第一原料和分散相的所述第二原料的乳液的步骤；
将由所述乳液生成部生成的所述乳液供给于第一溶剂提取去除部，在所述第一溶剂提取去除部中将所述溶剂从所述分散相提取、去除而形成微球体的步骤；以及
将由所述乳液生成部生成的所述乳液供给于与所述第一溶剂提取去除部分开的第二溶剂提取去除部，在所述第二溶剂提取去除部中将所述溶剂从所述分散相提取、去除而形成微球体的步骤。
12.根据权利要求11所述的微球体制造方法，其特征在于，所述乳液在向所述第一溶剂提取去除部的供给完成之后依次供给于所述第二溶剂提取去除部。
13.根据权利要求12所述的微球体制造方法，其特征在于，进一步包括：将在所述第一溶剂提取去除部中形成的所述微球体洗涤并干燥、或者干燥而获得干燥的微球体粉末的步骤。
14.根据权利要求13所述的微球体制造方法，其特征在于，进一步包括：将在所述第一溶剂提取去除部中形成的所述微球体回收后，将在所述乳液生成部中新生成的乳液供给于所述第一溶剂提取去除部，在所述第一溶剂提取去除部中将所述溶剂从所述新生成的乳液的分散相的所述第二原料提取、去除而形成微球体的步骤。
15.根据权利要求11所述的微球体制造方法，其特征在于，所述乳液生成部包含微芯片，所述微芯片包含所述第一原料流经的第一流路、所述第二原料流经的第二流路以及包含所述连续相和所述分散相的所述乳液流经的第三流路。
16.根据权利要求13所述的微球体制造方法，其特征在于，进一步包括：
在第一洗涤部中洗涤由所述第一溶剂提取去除部形成的所述微球体的步骤；以及
在与所述第一洗涤部分开的第二洗涤部中洗涤由所述第二溶剂提取去除部形成的所述微球体的步骤。
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