CN117164673B - 一种抗酶解抗菌肽ik3-a及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种抗酶解抗菌肽IK3‑A及其制备方法和应用，属于生物技术领域。抗菌肽IK3‑A的序列如SEQ ID No.1所示。制备方法：以α‑螺旋多肽折叠原则为基础，设计出标准α‑螺旋肽模板(XYYXYYX)n，其中，X为异亮氨酸，Y为赖氨酸，n＝3，并在C端放置序列为Arg‑Cys‑Lys‑Ala‑Ala‑Phe‑Cys的肽链，以提高抗菌肽对胰蛋白酶和糜蛋白酶的抗性，设计得到抗酶解抗菌肽IK3‑A，然后通过固相合成法合成。本发明的抗菌肽不仅对革兰氏阴性菌具有较强的抑菌活性，极低的溶血，治疗指数高达96.97，而且在胰蛋白酶或糜蛋白酶处理后抑菌活性几乎不变，抗酶解能力强，具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种抗酶解抗菌肽IK3-A及其制备方法和应用。
背景技术
自抗生素的饲用促生长特性被报道以来，畜牧业便高度依赖抗生素。正是对抗生素的高度依赖引发了抗生素的药物残留问题和细菌耐药性问题。目前，研发绿色、安全、高效的抗生素替代产品已成为当前的热门领域。抗菌肽是一种非常具有研究潜力与应用潜力的可替代抗生素的物质，其本质上是一类具有广谱抗菌活性的阳离子多肽，抗菌肽独特的作用机制决定了其不易产生耐药性。但是抗菌肽的缺点也很明显，其中蛋白酶稳定性差是影响抗菌肽作用效果的重要因素之一。近些年来，众多提高抗菌肽蛋白酶稳定性的方法应运而生，如自组装、肽链修饰及非天然氨基酸替换等。但是这些化学修饰方法所引发的如高溶血活性和高成本等负面效果制约了抗菌肽的广泛应用。
发明内容
基于以上不足之处，本发明的目的在于提供一种抗酶解的抗菌肽IK3-A，解决了抗菌肽容易被胰蛋白酶或糜蛋白酶降解使其降低甚至失去抗菌活性的问题。
本发明所采用的技术方案如下：一种抗酶解抗菌肽IK3-A，其氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示。
本发明的另一目的是提供如上所述的一种抗酶解抗菌肽IK3-A的制备方法，步骤如下：
步骤一、以α-螺旋多肽折叠原则为基础，设计出标准α-螺旋肽模板(XYYXYYX)n，其中，X为疏水性氨基酸，Y为阳离子氨基酸；
步骤二、选用脂肪族侧链较长的Ile作为疏水性氨基酸，其优势在于不仅不会作为糜蛋白酶的酶切位点，而且相比于其他疏水性氨基酸，其疏水性较强，可以提供足够的疏水性；
步骤三、相比于Arg，胰蛋白酶对Lys的亲和力更低，故选择具有侧链氨基的Lys作为阳离子氨基酸来提供必要的净正电荷，并增强抗菌肽与膜表面负电荷组分之间的静电作用；
步骤四、在C端侧放置序列为Arg-Cys-Lys-Ala-Ala-Phe-Cys的肽链，且两个Cys之间由二硫键进行连接，以提高抗菌肽对胰蛋白酶和糜蛋白酶的抗性，从而提高其蛋白酶稳定性；
步骤五、设计出的多肽序列模版为：(IKKIKKI)n-RCKAAFC，当n＝3时，序列如SEQIDNo.1所示；
步骤六、再通过多肽合成仪，采用固相化学合成法进行合成，经质谱鉴定后，即完成该多肽的制备；
步骤七、再经过抑菌活性的测定、溶血活性的测定和抗酶解能力的测定，最后将该多肽命名为抗酶解抗菌肽IK3-A。
本发明的另一目的是提供如上所述的一种抗酶解抗菌肽IK3-A在制备治疗由革兰氏阴性菌所引起的感染性疾病药物中的应用。
进一步的，所述的革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和猪霍乱沙门氏菌。
本发明具有如下优点及有益效果：本发明产生对胰蛋白酶和糜蛋白酶的抗性，无需进行复杂的化学修饰或非天然氨基酸取代；对制备的抗菌肽IK3-A进行抑菌活性、溶血活性和抗酶解能力测定，发现IK3-A对大肠杆菌、绿脓杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌等多种革兰氏阴性菌都有强效的抑制作用，对红细胞几乎没有溶血，且在胰蛋白酶或糜蛋白酶中有很强的抗酶解能力，具有较高的应用价值，选择性指数高达96.97，具有极大的应用潜力。
附图说明
图1抗菌肽IK3-A的反相高效液相色谱图。
图2抗菌肽IK3-A的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
抗菌肽的设计与合成
以α-螺旋多肽折叠原则为基础，设计出标准α-螺旋肽模板(XYYXYYX)n，其中，X为疏水性氨基酸，Y为阳离子氨基酸。选用脂肪族侧链较长的Ile作为疏水性氨基酸，其优势在于不仅不会作为糜蛋白酶的酶切位点，而且相比于其他疏水性氨基酸，其疏水性较强，可以提供足够的疏水性。相比于Arg，胰蛋白酶对Lys的亲和力更低，故选择具有侧链氨基的Lys作为阳离子氨基酸来提供必要的净正电荷，并增强抗菌肽与膜表面负电荷组分之间的静电作用。在C端侧放置序列为Arg-Cys-Lys-Ala-Ala-Phe-Cys的肽链，且两个Cys之间由二硫键进行连接，以提高抗菌肽对胰蛋白酶和糜蛋白酶的抗性，从而提高其蛋白酶稳定性。基于上述技术方案设计的抗菌肽序列模版为：(IKKIKKI)n-RCKAAFC，当n＝3时，抗菌肽命名为IK3-A。作为对照抗菌肽，即(IKKIKKI)n，当n＝3时，对照抗菌肽命名为IK3。抗菌肽IK3-A和IK3均采用固相合成方式合成；并通过反相高效液相色谱和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱对合成的多肽进行纯化和鉴定，多肽纯度＞95％。
抗菌肽IK3的氨基酸序列如下：
抗菌肽IK3-A的氨基酸序列如下：
其分子式如式(Ⅰ)所示，
表1多肽的氨基酸序列
实施例2
抗菌肽的生物学活性测定
1.抑菌活性的测定：采用标准微肉汤稀释法测定肽的最小抑菌浓度(MIC)。将对数期的细菌稀释至～2×105CFU/mL。将50μL不同浓度的肽(肽的终浓度为1-64μM)和同等体积的细菌悬液添加到96孔板各孔中，同时设置阴性对照(仅培养基)和阳性对照(细菌和培养基)，然后将96孔板置于37℃恒温培养箱18～20小时。用酶标仪在492nm(OD492)处测定吸光度值，确定最小抑菌浓度。进行3次独立重复试验，每个重复两个平行。结果见表2。
表2抗菌肽的最小抑菌浓度(μM)
通过表2可以看出，IK3-A和IK3对于大肠杆菌、绿脓杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌均表现出很强的抑菌活性。
2.溶血活性的测定：收集新鲜的人红细胞悬浮液，并用PBS(pH＝7.4)稀释10倍。将50μL不同浓度的肽(肽的终浓度为1-128μM)和同等体积的红细胞悬浮液置于96孔板各孔中，用0.1％ Triton X-100处理的人红细胞悬浮液用作阳性对照，未处理的人红细胞悬浮液用作阴性对照，将96孔板置于37℃恒温培养箱1小时。然后离心(1000g,5min,4℃)后从混合物中收集50μL上清液，并转移至新的96孔板中，用酶标仪在570nm(OD570)处测定吸光度值。溶血率使用下列公式计算：
溶血率(％)＝[(样品OD570—阴性对照OD570)/(阳性对照OD570—阴性对照OD570)]×100％最小溶血浓度是抗菌肽引起10％溶血率时的浓度。检测结果见表3。
表3抗菌肽溶血活性及治疗指数
抗酶解抗菌肽IK3-A和IK3在检测范围内未表现出溶血，使用最小溶血浓度和最小抑菌浓度的几何平均数的比值计算其治疗指数，IK3-A和IK3的治疗指数均为96.97。
实施例3
抗菌肽抗酶解能力的测定
为了检测肽的抗酶解能力，分别用1mg/mL的胰蛋白酶、糜蛋白酶与肽混合，在37℃下孵育1小时，用未经过蛋白酶处理的肽作为对照，然后用测定最小抑菌浓度的方法(如实施例2步骤所述)测定最小抑菌浓度。
表4蛋白酶处理后的IK3-A和IK3对E.coli 25922的最小抑菌浓度(μM)
通过表4可以看出，IK3-A在与胰蛋白酶、糜蛋白酶孵育后的最小抑菌浓度几乎不受影响，表明IK3-A具有很强的抗酶解能力。而对照肽IK3在与胰蛋白酶孵育后彻底失去抗菌活性。
Claims (4)
1.一种抗酶解抗菌肽IK3-A，其特征在于，其氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.根据权利要求1所述的一种抗酶解的抗菌肽IK3-A的制备方法，其特征在于，方法如下：
步骤一、以α-螺旋多肽折叠原则为基础，设计出标准α-螺旋肽模板(XYYXYYX)n，其中，X为疏水性氨基酸，Y为阳离子氨基酸；
步骤二、选用脂肪族侧链较长的Ile作为疏水性氨基酸；
步骤三、选择具有侧链氨基的Lys作为阳离子氨基酸来提供必要的净正电荷，并增强抗菌肽与膜表面负电荷组分之间的静电作用；
步骤四、在C端侧放置序列为Arg-Cys-Lys-Ala-Ala-Phe-Cys的肽链，且两个Cys之间由二硫键进行连接，以提高对胰蛋白酶和糜蛋白酶的抗性，从而提高稳定性；
步骤五、设计出的多肽序列模版为：(IKKIKKI)n-RCKAAFC，当n＝3时，序列如SEQ IDNo.1所示；
步骤六、再通过多肽合成仪，采用固相化学合成法进行合成，经质谱鉴定后，即完成该多肽的制备；
步骤七、再经过抑菌活性的测定、溶血活性的测定和抗酶解能力的测定，最后将该多肽命名为抗酶解抗菌肽IK3-A。
3.根据权利要求1所述的一种抗酶解抗菌肽IK3-A在制备治疗由革兰氏阴性菌所引起的感染性疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的的应用，其特征在于：所述的革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和猪霍乱沙门氏菌。
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| "抗菌肽的生物学功能与作用机制研究进展";徐林 等;《饲料博览》;20230630(第3期);第9-13页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117164673A (zh) | 2023-12-05 |
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