CN117159743A - 一种润滑载药双功能二氧化硅微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种润滑载药双功能二氧化硅微球及其制备方法和应用，采用沉淀法制备，利用水玻璃在高温高压下液化后与PEG2000~4000和PEG6000~10000组成的复合表面活性剂进行反应，然后利用硫酸脱去表面多余的PEG进一步陈化得到二氧化硅微球浆料，并进行离心、洗涤、喷雾干燥得到润滑载药双功能二氧化硅微球。本发明制备的润滑载药双功能二氧化硅微球多点BET比表面积可达300~700m2/g，铜耗值低于0.21mg，摩擦系数低于0.03COF，具有很好的润滑作用，载药量大且有药物缓释作用，在局部治疗骨关节炎药物中有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于微米材料技术领域，具体涉及一种润滑载药双功能二氧化硅微球及其制备方法和应用。
背景技术
骨关节炎（OA）是一种与关节囊炎症和关节软骨磨损相关的退行性关节疾病，在骨关节炎的早期，由于关节腔滑液中生物润滑剂含量下降，导致关节软骨出现磨损现象，在关节软骨磨损的过程中，关节腔就会产生软骨碎片，这些软骨碎片刺激软骨细胞分泌大量蛋白水解酶，破碎胶原蛋白网络，从而产生更多的软骨碎片，加剧了骨关节炎的进程，这样就使得软骨润滑缺失成为骨关节炎发病的主要原因之一。目前对于骨关节炎的治疗，分为系统治疗和局部治疗，系统治疗主要是口服抗炎药物双氯酚酸钠、布洛芬，由于关节软骨没有血管，药物很难被吸收，因此治疗效果难以让人满意，而通过关节内注射的局部治疗则日渐突显出其优势，关节内注射全身副作用小，局部药物浓度高，药物保留时间长，治疗效果好。目前，在关节内注射局部用药材料中，二氧化硅由于生物相容性良好，孔径可调，易于修饰等优点可用于骨关节炎的治疗，但是目前对于微米级别二氧化硅微球作为药物载体用于治疗骨关节炎的例子并不多，例如专利文献CN115252796A公开了一种润滑靶向双功能二氧化硅复合材料及其制备方法和应用，该复合材料制备步骤繁琐，反应时间太长，并不适合工业化生产；CN111743976A公开了一种二氧化硅气凝胶在制备治疗骨关节炎药物中的应用，但是该技术为气凝胶，其容易吸潮、易燃、脆性大（机械性能或者力学性能差）、强度低，干燥设备昂贵、成本高，对气凝胶进行微球制备的过程较为繁琐，且表面活性剂不易完全洗去。
综上所述，采用二氧化硅作为骨关节炎润滑局部治疗药物载体的报道并不多，且二氧化硅在制备过程中难以实现良好的分散性能，不利于工业化生产，进而导致载体的载药、释药性能差，因此开发一种可工业化生产的二氧化硅，且能够增加其在骨关节炎治疗药物中的润滑作用和载药量，对于临床中治疗骨关节炎有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种润滑载药双功能二氧化硅微球及其制备方法和应用，本发明采用沉淀法制备润滑载药双功能二氧化硅微球，载药量大，具有良好的缓释效果和润滑性能，在制备治疗骨关节炎药物中有良好的应用前景。
第一方面，本发明提供了一种润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、将硅酸钠和水混合，在高温、高压条件下液化；
S2、向反应罐中加入硫酸溶液和水，加热并搅拌，然后加入表面活性剂PEG 2000~4000和PEG 6000~10000，搅拌均匀；
S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1~2 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀；
S4、向步骤S2反应罐中滴加步骤S3制备的溶液，控制添加过程pH不超过4.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌，pH不超过1.6，然后陈化，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料洗涤、离心，洗涤至上清液pH为6~8之间，电导率不超过2.0，然后进行喷雾干燥，得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
进一步地，所述步骤S1中的硅酸钠模数为1.0~3.55，优选为3.45。
进一步地，所述步骤S1中的硅酸钠和水以质量比为1:100混合。
进一步地，所述步骤S1中的高温为150~200℃，优选为170℃。
进一步地，所述步骤S1中的高压为0.6~0.8MPa，优选为0.69MPa。
进一步地，所述步骤S1中的液化时间为3~8h，优选为5h。
进一步地，所述步骤S2中的硫酸溶液与表面活性剂的质量比为10~20 : 1。
进一步地，所述步骤S2中的硫酸溶液浓度为1.0~3.0mol/L。
进一步地，所述步骤S2中PEG 2000~4000和PEG 6000~10000的质量比为8~25 : 1；
优选地，PEG 4000和PEG 6000的质量比为17:1。
进一步地，所述步骤S2中加热温度为30~40℃。
进一步地，所述步骤S4的滴加过程中，步骤S3制备的溶液添加体积为步骤S2反应罐中溶液体积的0.5~6倍。
第二方面，本发明还提供了一种润滑载药双功能二氧化硅微球，润滑载药双功能二氧化硅微球由所述步骤S1至步骤S6制备得到。
第三方面，本发明还提供了一种润滑载药双功能二氧化硅微球在制备包括但不限于治疗骨关节炎、类风湿关节炎、银屑病、糖尿病和抗凝血、抗肿瘤等药物中的应用。
第四方面，本发明还提供了一种润滑载药双功能二氧化硅微球用于负载包括但不限于双氯芬酸钠、硫酸氨基葡萄糖、塞来昔布、洛索洛芬钠、布洛芬、美洛昔康、盐酸氨基葡萄糖、阿司匹林中的一种或多种药物。
免疫逃逸在临床上被认为是提高纳米或者微米医学水平的一种有效方法，在过去的几十年的研究中，单核巨噬细胞清除纳米或者微米粒子一直是限制药物传递的一个巨大障碍。本发明的润滑载药双功能二氧化硅微球制备过程中采用PEG 2000~4000和PEG 6000~10000作为复合表面活性剂，制备的微米二氧化硅微球表面包裹了部分PEG 2000~4000和PEG 6000~10000，可以提供比较亲水的环境，从而可以屏蔽二氧化硅微球，免于被巨噬细胞的吞噬，进一步使得二氧化硅微球通过包裹双氯酚酸钠（DS）、硫酸氨基葡萄糖等药物通过局部注射到关节腔内到达炎症部位，达到治疗骨关节炎的目的。进一步从机理上解释该复合表面活性剂在二氧化硅微球中主要发挥的作用包括：（1）二氧化硅微球利用自身的滚动效应和表面PEG实现优良的润滑性能；（2）表面的PEG可以避免巨噬细胞的吞噬，从而使得微米二氧化硅微球作为药物载体能够真正发挥作用；（3）PEG可以延长微米二氧化硅药物释放的时间；（4）利用它自身多孔结构包裹抗炎药物，如双氯芬酸钠（DS）、硫酸氨基葡萄糖达到载药和释药的功能。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）本发明的润滑载药双功能二氧化硅微球多点BET比表面积可达300~700m2/g，载药量大，且具有极低的铜耗值（低于0.21mg）和摩擦系数（低于0.03COF），表明具有很好的润滑性能，同时，该微球具有良好的生物相容性，用于动物或者人体不会产生伤害，可控释放，尤其采用关节内注射可显著降低骨关节炎、类风湿关节炎等疾病患者的疼痛感，以及提高疗效。
（2）本发明的润滑载药双功能二氧化硅微球化学合成步骤简单，采用沉淀法，利用廉价的水玻璃（硅酸钠）进行制备，条件温和，对环境友好，低成本，适合大规模工厂生产，有利于扩大药物在临床上的使用，为患者提供便利。
附图说明
图1为实施例1制备的润滑载药双功能二氧化硅微球SEM扫描电子显微镜。
图2为双氯酚酸钠（DS）的不同浓度的标准曲线。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入2L硫酸溶液（3.0mol/L）、35L水，30℃加热并搅拌（转速90rpm/min）10min；随后再加入PEG 2000~4000和PEG 6000~10000（总质量200g）均匀搅拌20min；
S3、继续向步骤S1中加入水将步骤S1的硅酸钠溶液配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀；
S4、向步骤S2反应罐中添加50 L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
本实施例中采用的复合表面活性剂PEG 2000~4000和PEG 6000~10000的质量比具体见表1，编号2制备的润滑载药双功能二氧化硅微球其形貌分析（SEM扫描电子显微镜）见附图1。
表1：复合表面活性剂成分及质量比
试验例一、润滑载药双功能二氧化硅微球的性能测试
第一部分、测试方法
（1）双氯酚酸钠（DS）的装载实验步骤：将20mg实施例1制备的微球加入到10mL DS溶液（0.5mM)中，在室温黑暗下搅拌24h，8000rpm离心收集沉淀物，冷冻干燥，以获得负载DS的微球颗粒；
（2）双氯酚酸钠（DS）的释放实验步骤：通过透析袋测试微球的药物释放过程，将负载DS或硫酸氨基葡萄糖微球颗粒超声分散到10mL的磷酸盐缓冲溶液中，使用移液枪吸取2mL悬浮液放入8000-14000分子量的透析袋中，在50mL离心管中加入98mL磷酸盐缓冲溶液，将上述透析袋放入离心管中，在37℃摇床中测试药物释放。定时抽出2mL含有DS的透析液，同时定期加入2mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液与离心管中，在276nm处测量吸光度，并计算微球释放的DS含量，最后绘制DS的累计释放时间曲线。
（3）硫酸氨基葡萄糖的装载实验步骤：将20mg实施例1制备的微球加入到硫酸氨基葡萄糖10mL 溶液（0.5mM)中，在室温黑暗下搅拌24h，8000rpm离心收集沉淀物，冷冻干燥，以获得负载硫酸氨基葡萄糖的微球颗粒；
（4）硫酸氨基葡萄糖的释放实验步骤：通过透析袋测试微球的药物释放过程，将负载硫酸氨基葡萄糖微球颗粒超声分散到10mL的磷酸盐缓冲溶液中，使用移液枪吸取2mL悬浮液放入8000-14000分子量的透析袋中，在50mL离心管中加入98mL磷酸盐缓冲溶液，将上述透析袋放入离心管中，在37℃摇床中测试药物释放。定时抽出2mL含有DS的透析液，同时定期加入2mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液与离心管中，在254nm处测量吸光度，并计算微球释放的硫酸氨基葡萄糖量，最后绘制硫酸氨基葡萄糖的累计释放时间曲线。
（5）摩擦实验步骤：采用通用摩擦试验机在往复模式下（振幅：4mm）测试了微球在1mg/mL悬浮液中的润滑性能，上摩擦副为聚四氟乙烯球体，下摩擦副为硅片，在22.1MPa、3Hz、1mg/mL的条件下进行了15min摩擦学实验，记录摩擦系数随时间的变化曲线。
（6）比表面积和吸附总孔体积实验步骤：采用JW-BK200B型比表买面积仪，选择自动测定与自动抽真空，采样频率为1秒进行测定。
（7）铜耗实验步骤：采用过硬颗粒测试仪进行实验，取2块洁静的铜片，放置于干燥器中15min后，分别称量两块铜片磨损前质量m1和m2（单位取mg），然后将两铜片置于过硬颗粒测定仪的料槽中固定；
准确称取20.0g二氧化硅微球样品，均匀分散于120.0g山梨醇溶液中，然后转移至过硬颗粒测定仪的料槽中，然后将摩擦头翻下来使PMMA磨块与料浆充分接触（连续上下翻两次）；开启过硬颗粒测定仪，在测试浆料中使摩擦头连续磨擦铜片10000次，磨擦完毕，将铜片清洗、风干后，放置于干燥器中15min后，分别称其磨损后的m’1和m’2（单位取mg），两铜片前后重量的差值即铜耗的磨损值△m1和△m2(单位取mg)，取其平均值为最终结果，平行实验结果偏差不能超过20%。
根据上述的测试方法得到的实施例1制备的3组润滑载药双功能二氧化硅微球测试结果，具体如表2所示；
表2：润滑载药双功能二氧化硅微球的性能测试结果
由表2结果可知，本发明制备的润滑载药双功能二氧化硅微球可同时具备较高的多点BET比表面积和极低的铜耗值，表明本发明制备的润滑载药双功能二氧化硅微球可提高载药量以及具有极显著的润滑作用，尤其在骨关节炎治疗中可显著减少关节疼痛感。
对比例1
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入2L硫酸溶液（3.0mol/L）、35L水，30℃加热并搅拌（转速90rpm/min）10min，随后再加入200g PEG 2000均匀搅拌20min；
S3、向步骤S2中加入水配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀；
S4、向步骤S2反应罐中添加50 L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
对比例2
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入浓度为3mol/L，20L硫酸溶液和35L自来水，30℃加热并搅拌10min；（转速90rpm/min)10min，随后再加入200g PEG 4000均匀搅拌20min；
S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀。
S4、向步骤S2反应罐中添加60L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
对比例3
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入浓度为3mol/L，20L硫酸溶液和35L自来水，30℃加热并搅拌10min；（转速90rpm/min)10min，随后再加入200g PEG 6000均匀搅拌20min；
S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀。
S4、向步骤S2反应罐中添加60L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
对比例4
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入浓度为3mol/L，20L硫酸溶液和35L自来水，30℃加热并搅拌10min；（转速90rpm/min)10min，随后再加入质量比30：1的PEG 4000和PEG 6000均匀搅拌20min；
S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀。
S4、向步骤S2反应罐中添加50L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
对比例5
S1、将模数为3.45的硅酸钠和水按照质量比1:100混合，在温度为170℃、压力为0.69MPa的条件下液化5h；
S2、向反应罐中加入浓度为3mol/L，20L硫酸溶液和35L自来水，30℃加热并搅拌10min；（转速90rpm/min)10min，随后再加入质量比5：1的PEG 2000和PEG 6000均匀搅拌20min；S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1.07 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀。
S4、向步骤S2反应罐中添加50L步骤S3制备的溶液，以1500mL/min的速度滴加，控制添加过程pH为3.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌20min，测定终点的pH不超过1.6，陈化24h，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料不断用水洗涤、离心，洗掉硫酸钠，洗涤至上清液pH为6~8，电导率不超过2.0即可，然后进行喷雾干燥（进口温度为180℃，出口温度为100℃），得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
对比例6
本对比例6与本发明实施例1的区别在于，复合表面活性剂替换成CN114956101A中的实施例3采用的非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，其他制备步骤与本发明的实施例1一致。
试验例二、对比例1~对比例6制备的二氧化硅微球性能测试
根据试验例一的测试方法对对比例1~6制备的二氧化硅微球进行测试，测试结果具体见表3所示；
表3：对比例1~6制备的微球性能测试结果
对比表2和表3结果可知，对比例1~6制备的二氧化硅微球相比实施例1中的3组微球性能差，其中实施例1的3组微球多点BET比表面积可达345.817~650.625m2/g，且具有很低的铜耗值（不超过0.21mg）和摩擦系数（低于0.03），而对比例1~6制备的微球多点BET比表面积为235.396~512.234m2/g，铜耗值超过0.3mg，对比例4~5甚至高达0.45~0.6mg以及摩擦系数高达0.1，由此可见，表明本发明的润滑载药双功能二氧化硅微球采用质量比为8~25:1的PEG 2000~4000和PEG 6000~10000的复合表面活性剂能够显著提高润滑性能，具有极显著的润滑作用，用于骨关节炎治疗过程中，可显著减少病患的疼痛感，同时在该比例范围内可明显提高增加微球的比表面积，进而显著提高药物的包裹作用，提高药物载药量，因此，实施例1中的3组微球DS载药量可达1.6~2.8%，硫酸氨基葡萄糖载药量可达1.8~2.9%，二氧化硅微球的载药性能和润滑综合性能好。
需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将硅酸钠和水混合，在高温、高压条件下液化；
S2、向反应罐中加入硫酸溶液和水，加热并搅拌，然后加入表面活性剂PEG 2000~4000和PEG 6000~10000，搅拌均匀；
S3、向步骤S1中加入水配制成浓度为1~2 mol/L的硅酸钠溶液，搅拌均匀；
S4、向步骤S2反应罐中滴加步骤S3制备的溶液，控制添加过程pH不超过4.0；
S5、步骤S4添加结束后，继续搅拌，pH不超过1.6，然后陈化，得到二氧化硅微球浆料；
S6、对二氧化硅微球浆料洗涤、离心，洗涤至上清液pH为6~8之间，电导率不超过2.0，然后进行喷雾干燥，得到润滑载药双功能二氧化硅微球。
2.根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的硅酸钠模数为1.0~3.55。
3.根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的高温为150~200℃，高压为0.6~0.8MPa。
4. 根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的硫酸溶液与表面活性剂的质量比为10~20 : 1。
5. 根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中PEG 2000~4000和PEG 6000~10000的质量比为8~25: 1。
6.根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的滴加过程中，步骤S3制备的溶液添加体积为步骤S2反应罐中溶液体积的0.5~6倍。
7.根据权利要求1所述的润滑载药双功能二氧化硅微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的滴加速度为100~2000mL/min。
8.根据权利要求1~7任一项制备方法得到的润滑载药双功能二氧化硅微球。
9.根据权利要求8所述的润滑载药双功能二氧化硅微球在制备治疗骨关节炎、类风湿关节炎、银屑病、糖尿病和抗凝血、抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的润滑载药双功能二氧化硅微球用于负载双氯芬酸钠、硫酸氨基葡萄糖、塞来昔布、洛索洛芬钠、布洛芬、美洛昔康、盐酸氨基葡萄糖、阿司匹林中的一种或多种药物。
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