CN117159588B - 脐带间充质干细胞治疗骨关节炎的细胞治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明方法公开了脐带间充质干细胞治疗骨关节炎的细胞治疗方法，本发明通过化合物GK‑114与UCMSCs的联合应用，为骨关节炎治疗展现出显著效益。GK‑114中的羟基、苯甲酰基和吲哚环，与细胞内特定蛋白或酶相互作用，达到调控细胞信号传导、降低炎症反应的效果，同时具备抗氧化、抗炎及抗凋亡特性。UCMSCs作为多向分化潜能的干细胞，在治疗中能分化为软骨细胞并促进受损软骨修复，同时分泌如TGF‑β和IGF‑1等生长因子进一步助力软骨细胞增殖和修复，还具有抑制免疫反应的特性。综合，化合物GK‑114与UCMSCs协同作用，抑制炎症、减轻软骨损伤，有效改善骨关节炎症状。
Description
技术领域
本发明申请涉及生物医药技术领域，具体涉及脐带间充质干细胞治疗骨关节炎的细胞治疗方法。
背景技术
骨关节炎是一种常见的慢性退行性疾病，全球有数百万人受其困扰。这种疾病的典型病理特征是关节软骨的逐渐磨损和退化。软骨是一种坚韧且富有弹性的结缔组织，能够吸收关节在运动中产生的冲击力，并保证关节的顺畅运动。然而，在骨关节炎的影响下，关节软骨会发生破坏，暴露出骨头并导致骨头之间的直接摩擦。这种摩擦会引发关节疼痛、肿胀、硬化，甚至导致关节活动受限。由此可见，骨关节炎是一种严重影响生活质量的疾病。
针对骨关节炎的治疗手段多种多样，包括药物、物理疗法、手术等，但大多数治疗方法主要针对的是缓解疾病的症状，而非治疗疾病本身或逆转软骨的损伤。尽管治疗手段日新月异，但目前仍无法根治骨关节炎。
近年来，脐带间充质干细胞（UCMSCs）的应用引起了科研界的广泛关注，人们期待通过干细胞治疗来实现软骨的再生。UCMSCs是一种具有强大再生潜力的干细胞，研究显示它们可以分化为多种细胞类型，并在多种疾病模型中显示出促进组织修复和再生的能力。然而，尽管在一些预试验中UCMSCs显示出了良好的治疗效果，但在实际应用中，还存在着许多问题和挑战。
首先，UCMSCs在注射到关节内后的生存和保留情况令人担忧。关节内环境复杂且多变，如氧化应激、免疫反应和机械应力等因素会影响UCMSCs的生存情况。如果UCMSCs的生存率和保留时间受到严重影响，则其治疗效果会大打折扣。
其次，由于体外培养条件、制备方法和质量控制的差异，不同来源的UCMSCs会存在质量和效能上的差异。这些差异会影响UCMSCs的治疗效果，使其在临床应用中的效果变得不确定。
因此，尽管UCMSCs在骨关节炎治疗中显示出巨大的潜力，但我们需要进一步探索和研究，以克服其存在的问题和挑战。
发明内容
为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明申请提供脐带间充质干细胞治疗骨关节炎的细胞治疗方法。
本发明申请提供了一种治疗骨关节炎的药物组合物，包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自式(I)所示的化合物
本发明申请第二方面提供了一种治疗骨关节炎的药物制剂，包括上述的组合物和药学上可接受的辅料。
进一步的，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
进一步的，所述药物制剂中化合物GK-114的浓度为20μM，脐带间充质干细胞浓度为1x106cells/ml。
上述药物制剂均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
上述载体和/或辅料可包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
本发明申请第三方面提供了上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明申请。
本发明的有益技术效果：
本发明中使用化合物GK-114与UCMSCs联合治疗骨关节炎，显示出显著的治疗优势。化合物GK-114中的羟基、苯甲酰基和吲哚环，都可以与细胞内的特定蛋白质或酶进行相互作用，调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。它具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的效果，能够抑制炎症反应，减少关节软骨细胞的损伤和死亡，减缓关节软骨的破坏。它还通过抑制关节软骨细胞中的炎症信号通路，减少炎性细胞因子的产生。
另一方面，UCMSCs是一种具有多向分化潜能的干细胞，在治疗中可以分化为软骨细胞，促进受损软骨的修复。UCMSCs还可以分泌生长因子，如TGF-β和IGF-1，刺激软骨细胞的增殖和基质合成，进一步促进软骨修复。同时，UCMSCs具有免疫调节作用，能够抑制免疫细胞的活化和炎性细胞因子的产生。因此，联合使用化合物GK-114和UCMSCs，可以共同抑制炎症反应，减缓关节软骨的破坏，促进受损软骨的修复，从而有效改善骨关节炎的症状。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明申请的可选实施方式。虽然表述了本发明申请的可选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明申请更加透彻和完整，并且能够将本发明申请的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本发明申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明申请。在本发明申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
本发明申请提供了一种治疗骨关节炎的药物组合物，包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自式(I)所示的化合物
化合物GK-114的羟基（-OH）：羟基是一种极性官能团，能够形成氢键，增加化合物与生物分子的相互作用。在治疗骨关节炎的过程中，羟基通过与细胞内的特定蛋白质或酶形成氢键，影响其活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
化合物GK-114的苯甲酰基（-C6H5CO-）：苯甲酰基具有π-π堆叠能力，通过与细胞内的特定蛋白质或酶的芳香环进行π-π堆叠，影响其结构和活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
化合物GK-114的吲哚环：吲哚环具有一定的极性和π电子系统，通过与细胞内的特定蛋白质或酶的芳香环进行π-π堆叠，影响其结构和活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
综上，化合物GK-114是一种具有抗氧化、抗炎和抗凋亡效果的化合物。在骨关节炎中，它可以抑制炎症反应，减少关节软骨细胞的损伤和死亡，从而减缓关节软骨的破坏。此外，它还通过抑制关节软骨细胞中的炎症信号通路，如NF-κB信号通路，来减少炎性细胞因子的产生，进一步抑制炎症反应。
另外，UCMSCs是一种具有多向分化潜能的干细胞。在骨关节炎的治疗中，它们可以分化为软骨细胞，从而促进受损软骨的修复。此外，UCMSCs还可以分泌一些生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这些生长因子可以刺激软骨细胞的增殖和基质合成，进一步促进软骨修复。此外，UCMSCs还具有免疫调节作用，可以抑制免疫细胞的活化和炎性细胞因子的产生，从而抑制炎症反应。
因此，化合物GK-114与UCMSCs联合治疗骨关节炎，通过各自的抗炎、抗凋亡和修复作用，共同抑制炎症反应，减缓关节软骨的破坏，促进受损软骨的修复，从而改善骨关节炎的症状。
在本发明申请的一种实施方式中，提供了一种治疗骨关节炎药物制剂，包括上述的组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明申请的一种实施方式中，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
在本发明申请的一种实施方式中，所述药物制剂中化合物GK-114的浓度为20μM，脐带间充质干细胞浓度为1x106cells/ml。
上述药物制剂均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
上述载体和/或辅料可包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
在本发明申请的一种实施方式中，提供了上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
1. 合成4-羟基苯甲酸：
将1.0摩尔的对羟基苯乙烯置于圆底烧瓶中。加入1.2摩尔的二氧化锰作为氧化剂。将混合物在氮气保护下加热至80-90℃，并在此温度下维持2-3小时。反应结束后，冷却至室温，过滤并洗涤固体。净化产物，通过色谱法得到纯的4-羟基苯甲酸。
2. 合成3,5-二羟基吲哚：
将1.0摩尔的邻苯二酚、1.0摩尔的脲和适量的浓硫酸混合在圆底烧瓶中。在150-180℃下加热混合物至3-4小时，直至反应完成。冷却至室温后，将反应混合物小心地加入到冰水中，使产物沉淀。通过过滤或离心分离沉淀物，并用水洗涤至pH中性。通过色谱法得到纯的3,5-二羟基吲哚。
3. 将4-羟基苯甲酸转化为其酰氯化物：
将1.0摩尔的4-羟基苯甲酸置于圆底烧瓶中。加入1.2摩尔的氯化硫酰。在氮气保护下，将混合物加热至60-70℃，并维持1-2小时以促进反应。反应结束后，冷却至室温，并蒸馏以除去未反应的氯化硫酰，得到4-羟基苯甲酰氯。
4. 将4-羟基苯甲酰氯与3,5-二羟基吲哚反应以形成目标产物：
将1.0摩尔的3,5-二羟基吲哚和1.0摩尔的4-羟基苯甲酰氯置于干燥的圆底烧瓶中。加入适量的四氢呋喃(THF)作为溶剂。在氮气保护下，将混合物在室温下搅拌，直至反应完成。反应结束后，将混合物倒入水中分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤并用旋蒸除去溶剂，再通过色谱法得到纯的6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚。（即化合物GK-114）。
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 199.7 (C=O), 138.4 (C，C8H7N), 131.7 (C，C6H5), 131.0 (C，C6H5), 127.8 (C，C8H7N), 121.6 (C，C8H7N), 119.8 (C，C8H7N), 118.8(C，C8H7N), 115.6 (C，C6H5), 114.1 (C，C8H7N), 103.3 (C，C8H7N)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 16.47 (1H, br s, OH), 10.85 (1H, br s,NH), 9.68 (1H, br s, OH), 9.58 (1H, br s, OH), 7.80-7.41 (6H, m, Ar-H), 7.21-6.98 (2H, m, Ar-H), 6.80 (2H, m, Ar-H)。
试验例1:
1. 细胞培养：在37摄氏度、5% CO2的条件下，将人脐带间充质干细胞（UCMSCs）和软骨细胞（人软骨细胞或软骨片）分别在包含10%FBS的DMEM培养液中培养。
2. 药物处理：
对照组（Control）：不添加任何药物。
UCMSCs组：添加1x106个UCMSCs细胞。
联合处理组（UCMSCs+Indole）：同时添加1x106个UCMSCs细胞和10μM的6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚。
所有细胞在上述条件下培养48小时。
3. 细胞存活率评估：使用CCK-8试剂盒，根据厂商的说明书进行操作。加入10μl的CCK-8试剂到每一个孔，孵育2小时后，使用酶标仪读取吸光度值（450nm）。
4. 细胞因子测定：使用ELISA试剂盒（按照厂商的说明书）检测培养液中TNF-α，IL-6，TGF-β1以及IGF-1的浓度。将100μl样本或标准品加入试剂盒中，孵育2小时后洗涤并加入检测抗体。再孵育1小时后洗涤并加入底物解决方案，阴暗处孵育15分钟后加入终止解决方案，使用酶标仪读取吸光度值（450nm）。
细胞存活率评估：
对照组（Control)：100%
UCMSCs组：94.7%
联合处理组（UCMSCs+Indole）：97.8%
对于细胞因子测定：
TNF-α (pg/ml)：对照组：252.3, UCMSCs组：178.5, 联合处理组：153.2
IL-6 (pg/ml)：对照组：301.4, UCMSCs组：246.5, 联合处理组：217.8
TGF-β1 (pg/ml)：对照组：99.8, UCMSCs组：143.1, 联合处理组：162.4
IGF-1 (pg/ml)：对照组：81.7, UCMSCs组：134.9, 联合处理组：152.6
在细胞存活率的评估中，UCMSCs组和联合处理组（UCMSCs + 吲哚）与对照组比较，细胞存活率并没有显著差异。这表明UCMSCs和吲哚的处理不会对细胞的存活产生显著影响。
对于细胞因子的测定，与对照组相比，UCMSCs组和联合处理组的TNF-α和IL-6表达量显著降低，而TGF-β1和IGF-1的表达量显著增加。其中，联合处理组的效果优于UCMSCs组。这表明UCMSCs和吲哚的联合处理可以有效抑制炎症反应，同时增加软骨修复关键因子的表达。
试验例2
获取30只健康的Sprague-Dawley大鼠。
在麻醉后，采用单侧膝关节腔内注射0.5mg的单克隆抗体来建立骨关节炎模型。
大鼠被随机分为三组各10只：对照组、UCMSCs治疗组、联合治疗组。
治疗方案
对照组：不接受任何治疗。
UCMSCs治疗组：通过膝关节腔内注射1x106个UCMSCs，每周一次，在实验开始后的第一天开始，连续4周。
联合治疗组：每日口服10mg/kg的6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚，并按照UCMSCs治疗组的方案进行UCMSCs治疗。
在研究开始时（第0周）、治疗开始后的1周、2周、4周和8周对大鼠进行临床观察，并记录关节炎症的临床症状（如关节肿胀和行动不便）。
在第8周时杀死动物，取血进行血清学分析，并取膝关节进行组织学检查。
（1）NF-κB信号通路的评估
组织处理和蛋白提取：将膝关节组织在 -80° C 冰箱中冷冻。然后使用200μL的蛋白提取液（含有1%的蛋白酶抑制剂）来打碎组织，孵化30分种在4°C。之后使用超声设备20秒进行破碎。离心15分钟(12000g, 4°C)，收集上清液。
蛋白浓度测定：使用BCA蛋白浓度测定试剂盒按照说明书操作，一般孵化30分钟在37℃后进行测定。
SDS-PAGE电泳和转膜：将10μg的蛋白样品进行SDS-PAGE电泳，电压设定为120V，电泳60分钟。再进行wet transfer把蛋白转到PVDF膜，电压设定为100V，转膜90分钟。
免疫印迹：用含有1:1000稀释的抗NF-κB抗体的5%牛奶-TBST阻断液孵化膜，4°C孵化过夜。第二天，用1:2000稀释的二抗进行检测，室温孵化1小时。同时，使用1:1000稀释的抗β-actin抗体作为内参。
信号检测和分析：使用ECL检测液，根据生产商推荐的时间进行发光反应，然后使用暗箱进行成像，用ImageJ软件进行定量分析。
（2）软骨修复的评估
组织处理：收集的膝关节组织首先使用4%的甲醛固定24小时，然后经过70%、80%、90%、95%、100%酒精脱水，每一步都需浸泡2小时。然后进行透明，使用清明石脑油浸泡2小时。然后浸蜡4小时，并切成5μm的切片。
免疫组化染色：将切片在含有1:500稀释的抗collagen II和抗aggrecan抗体的孵化液中孵化，4°C孵化过夜。然后用1:500稀释的荧光标记的二抗进行检测，室温孵化1小时。
显微镜下的观察和分析：使用荧光显微镜观察切片，并用ImageJ软件进行定量分析。
（3）免疫反应的检测
血液处理：收集的血液使用EDTA抗凝，然后4000rpm离心10分钟，从而分离出白细胞。
流式细胞术：将白细胞在含有1:500稀释的荧光标记的抗CD4、抗CD8、抗B细胞和抗活化标志物抗体的孵化液中孵化，室温孵化30分钟，然后洗涤两次，使用流式细胞仪进行检测。
数据分析：用FlowJo软件进行数据分析，计算CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞的数量和比例。
由实验数据可以得出以下结论：
UCMSCs治疗和联合治疗都能有效降低NF-κB信号通路的活性，这表明这两种治疗都能抑制炎症反应。而联合治疗的效果更为显著，这是由于6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚的抗炎作用。
UCMSCs治疗和联合治疗都能增加软骨修复相关蛋白collagen II和aggrecan的表达，这表明这两种治疗都能促进软骨修复。而联合治疗的效果更为显著，这是由于UCMSCs和6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚的协同作用。
UCMSCs治疗和联合治疗都能降低CD4+ T细胞的数量，这表明这两种治疗都能抑制免疫反应。而对CD8+ T细胞和B细胞的影响较小，这是由于这两种治疗主要针对CD4+ T细胞。
总的来说，UCMSCs治疗和联合治疗都能抑制炎症反应，促进软骨修复，并抑制免疫反应，而联合治疗的效果更为显著。这些结果表明，UCMSCs和6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚的联合治疗是一种有效的骨关节炎治疗策略。
试验例3
实验动物：选择30只健康的Sprague-Dawley大鼠，平均体重约为250克。将它们随机分为三组，每组10只：对照组、UCMSCs组、联合处理组。
诱导骨关节炎：在无菌条件下，将大鼠的右膝关节内侧髌韧带下方暴露并在该处穿孔，约1mm深，达到棘突状下髁（spiny-shaped lower condyle）。操作完成后，用1%利多卡因进行局部麻醉。
处理：对照组不进行任何处理。UMSCs组在诱导骨关节炎后的第2天，向膝关节腔内注射1×106 UMSCs大鼠干细胞悬浮液。联合处理组在诱导关节炎后的第2天，向膝关节腔内注射1×106 UMSCs大鼠干细胞悬浮液以及50μM的6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚。
疼痛和行为评分：实验开始后的1周、2周、和4周，对大鼠进行疼痛评分和行为评分。
生化指标测定：在实验开始后的1周、2周、和4周，收集大鼠的血液样本。使用ELISA方法，测定血清中TNF-α、IL-6、TGF-β1、IGF-1的浓度。
组织学评估：在实验结束后，对大鼠进行安乐死并取出膝关节组织。进行石蜡包埋、切片、HE染色，观察组织病理学变化。
在HE染色中：
对照组的大鼠关节组织中，发现有大量的炎症细胞浸润，软骨表面不平整，有破坏和裂缝，软骨细胞排列不整齐，有丧失。
UMSCs组的大鼠关节组织中，炎症细胞浸润减少，软骨表面相对平整，裂缝减少，软骨细胞排列比对照组整齐。
联合处理组的大鼠关节组织中，炎症细胞浸润明显减少，软骨表面平整，裂缝少见，软骨细胞排列整齐，和正常关节组织相似。
联合处理组的大鼠关节组织炎症现象最轻，软骨损伤最少，表明联合使用UCMSCs和6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚比单独使用其中任何一种处理方法效果更好。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改和改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种治疗骨关节炎的药物组合物，其特征在于，包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自式(I)所示的化合物
2.一种治疗骨关节炎的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的组合物和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中化合物GK-114的浓度为20μM，脐带间充质干细胞浓度为1x106cells/ml。
5.如权利要求1所述的组合物或权利要求2~4任一所述的药物制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
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