CN117126169A - 曲贝替定的制备方法 - Google Patents

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CN117126169A CN202210550320.9A CN202210550320A CN117126169A CN 117126169 A CN117126169 A CN 117126169A CN 202210550320 A CN202210550320 A CN 202210550320A CN 117126169 A CN117126169 A CN 117126169A
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姜雪峰
李东
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Abstract

本发明公开了一种曲贝替定的合成方法，以式(11)化合物与式(10)化合物出发，经Pictet‑Spengler反应，再经式(8)化合物和式(14)化合物的分子间aldol缩合，反应得到式(15)片段连接产物，再经氧化不对称的缩酮反应得到式(19‑II)化合物，经分子内Stecker反应构建得到式(5)化合物，再通过钯催化的立体选择性脱羧质子化得到式(3)化合物，再经过保护基脱除后，还原乙酯得到式(26)化合物；然后，从所述式(26)化合物出发合成得到式(A)所示的曲贝替定。本发明方法条件温和，操作简单，原料易得，适合大规模生产。

Description

曲贝替定的制备方法
技术领域
本发明涉及合成领域，具体地，本发明提供一种天然产物曲贝替定的制备方法。
背景技术
曲贝替定(Trabectedin,ET-743)是从加勒比海鞘中分离得到的一种复杂海洋天然产物。曲贝替定分别于2007年，2015年由欧盟和FDA批准上市用于软组织肉瘤的治疗。它作为第一个现代海洋药物，抗肿瘤活性要比目前使用的一线抗癌药物紫杉醇还要高10-1000倍，目前，也被认为是治疗卵巢癌最好的药物之一。西班牙PharmaMar公司还研究发现曲贝替定对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤有显著的抑制效果。
早期，曲贝替定用于活性研究的来源主要是人工提取，但是，其在自然界含量极低，只有百万分之一，所以，关于曲贝替定的化学合成一直是化学家关注的焦点。早在1996年，Corey课题组以最长线性步骤36步，0.72％的总收率实现了曲贝替定的首次全合成(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202)。该路线涉及贵金属的不对称氢化，生产成本较高。该路线用于保护、脱保护的步骤为14步，占到总路线步骤的39％，严重影响了路线的步骤经济性。Fuuyama课题组以线性50步，总步骤高达63步，0.56％的总收率实现了其全合成(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552)，亢长的合成路线严重制约了该路线的应用。Zhu课题组，线性步骤31步，总收率1.7％(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87)。其中，C1手性存在手性杂质，非对映选择性为3:1，路线经济性较差。目前，该药物的来源是利用发酵得到的safracin B作为起始原料。经过22步获得曲贝替定且总收率仅为1％。该路线原料昂贵，且反应过程用到剧毒氰化钾或氰化钠，不利于劳动保护。所以，迫切需要开发一条更加简洁高效的路线。
发明内容
本发明提供一种简洁高效，反应操作简单且易于放大的式(A)曲贝替定的合成路线。
本发明合成方法中，通过式(11)的化合物在酸性条件下与化合物(10)发生分子间环化得到化合物(12)，化合物(12)经过羟基与氨基保护、开环后得到化合物(14)，(14)与(8)发生分子间缩合反应制备化合物(15)，化合物(15)经过保护基脱除及还原胺化、保护基脱除得到化合物(19-I)再与(6)经过分子间环化反应得到化合物(19-II)，再通过非对映选择性脱羧及保护基脱除得到化合物(26)。然后，从化合物(26)出发，通过建立十元含硫桥环得到化合物(29)，最后脱除氰基保护，得到式(A)所示的曲贝替定。
所述方法的反应路线：
本发明合成方法中，通过式11的化合物在酸性条件下与化合物10发生分子间环化得到化合物12，化合物12经过官能团转化后与8发生分子间缩合反应制备化合物15，然后再与6经过分子间环化反应得到化合物20，再通过脱羧及官能团转化得到化合物3，实现曲贝替定的合成。
具体地，本发明提出的曲贝替定的合成方法，其反应路线如下：
在具体实施方案中，从化合物式(11)和式(10)出发合成得到式(26)化合物，如下：
通过Pictet-Spengler反应将左右两个片段(化合物11和10)连接，构建第一个四氢异喹啉环如式(12)，然后发生分子间的aldol缩合(化合物8和14)得到片段连接产物15，随后再与氧化不对称的缩酮反应得到化合物20，然后分子内Stecker反应，构建式(5)所示的关键五环骨架。然后，钯催化的不对称脱羧，构建式(3)所示的化合物，最后脱除保护基并还原酯基得到中间体式(26)。
进一步具体地，本发明合成方法中，包括如下步骤：
(a)在酸性条件下，在第一溶剂中，化合物11与化合物10经Pictet-Spengler反应，得到化合物12；
步骤(a)中，所述酸包括但不限于乙酸、甲酸、三氟乙酸、草酸之任何一种或几种；优选地，为乙酸。
步骤(a)中，所述第一溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、三氟乙醇、六氟异丙醇之一种或几种；优选地，为三氟乙醇与二氯甲烷，其中二氯甲烷DCM和三氟乙醇TFE的体积比为1：1-10；优选地，为1：7。
步骤(a)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(a)中，所述反应的时间为2h-28h；优选地，为24h。
步骤(a)中，所述化合物11、化合物10的摩尔比为1：1-2；优选地，为1：1.1。
在一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在惰性溶剂(优选为DCM:TFE＝7：1)中，在醋酸和MS存在下，室温进行，得到化合物12。
(b)在氨基保护剂、碱及第二溶剂中，用化合物12进行反应，得到化合物12-I：
步骤(b)中，所述氨基保护剂包括但不限于为氯甲酸烯丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苄酯之任何一种或几种；优选地，为氯甲酸烯丙酯。
步骤(b)中，所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠之一种或几种；优选地，为碳酸氢钠。
步骤(b)中，所述第二的溶剂包括但不限于为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(b)中，所述第二溶剂与碱的饱和水溶液体积比为1：1-10；优选地，为1：1。
步骤(b)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(b)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为24h。
步骤(b)中，所述化合物12与氨基保护剂的摩尔比为1：(1.1-2.0)；优选地，为1：1.1。
在一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应在DCM/NaHCO3(aq.)中，在氯甲酸烯丙酯，室温条件下进行，得到化合物12-I。
(c)在酚羟基保护剂、碱、添加剂及第三溶剂中，用化合物12-I反应，得到化合物12-II：
步骤(c)中，所述酚羟基保护剂包括但不限于烯丙基溴、高烯丙基溴之任何一种或几种；优选地，为烯丙基溴。
步骤(c)中，所述第三溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺之一种或几种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(c)中，所述碱包括但不限于碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠之一种或几种；优选地，为碳酸铯。
步骤(c)中，所述添加剂包括但不限于碘化钠、碘化钾等之一种或几种；优选地，为碘化钠。
步骤(c)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(c)中，所述反应的时间为1-5h；优选地，为3h。
步骤(c)中，所述化合物12-I与酚羟基保护剂、碱、添加剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)：(0.05-0.1)；优选地，为1:2:3:0.1。
在一优选例中，所述步骤中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺、碳酸铯、烯丙基溴、碘化钠室温条件下进行，得到化合物12-II。
(d)在烷基醇的保护剂、活化试、碱及第四溶剂中，用化合物12-II反应，得到化合物13：
步骤(d)中，所述烷基醇的保护剂包括但不限于乙酸酐、TBSCl、苯甲酰氯之一种或几种；优选地，为乙酸酐。
步骤(d)中，所述碱包括但不限于哌啶、吡啶、碳酸钾之任何一种或几种；优选地，为吡啶。
步骤(d)中，所述第四溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(d)中，所述的活化试剂包括DMAP、碘化钾、碘化钠之一或几种；优选地，为DMAP。
步骤(d)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(d)中，所述反应的时间为10min-1h；优选地，为20min。
步骤(d)中，所述保护剂与碱的体积比为(1)：(1-5)：；优选地，为1：2。
在一优选例中，所述步骤(d)在二氯甲烷、吡啶、乙酸酐、DMAP条件下进行，得到化合物13。
(e)在酸性条件下，在催化剂及第五溶剂中，用化合物13反应，得到化合物14：
步骤(e)中，所述酸包括但不限于三氟化硼乙醚、三氯化铈、四氯化锆之一种或几种；优选地，为三氯化铈。
步骤(e)中，所述催化剂包括但不限于甲酸、乙酸、草酸之一种或几种；优选地，为草酸。
步骤(e)中，所述第五溶剂包括但不限于丙酮、二氯甲烷、乙腈之一种或几种；优选地，为乙腈。
步骤(e)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(e)中，所述反应的时间为1-10h；优选地，为2h。
步骤(e)中，化合物13与酸与催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.05-0.08)；优选地，为0.05。
在一优选例中，所述的步骤(e)中，所述的反应在乙腈中，室温条件下加入七水合三氯化铈条件下进行，得到化合物14。
(f)在活化试剂下，在第六溶剂中，用化合物14进行Swern氧化反应，得到化合物14-I：
步骤(f)中，所述活化试剂组合为：草酰氯/DMSO、三氟乙酸酐/DMSO；优选地，为草酰氯/DMSO。
步骤(f)中，所述反应的温度为-78℃～40℃；优选地，为-60℃。
步骤(f)中，所述反应的时间为10min-1h；优选地，为30min。
步骤(f)中，所述第六溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(f)中，化合物14与活化试剂的摩尔比为1：(1.5-6)；优选地，为1:2.2。
在一优选例中，反应在草酰氯、DMSO、-60℃在二氯甲烷中进行，得到化合物14-I。
(g)在第七溶剂中，用化合物14-I与化合物8进行反应，得到化合物15：
步骤(g)中，所述第七溶剂包括但不限于二氯甲烷/四氢呋喃、三氯甲烷/四氢呋喃；优选地，为二氯甲烷/四氢呋喃。
步骤(g)中，所述化合物式14-I与化合物8的比例为1.5：1、1：1.1、1：2；优选地，为1：1.1。
步骤(g)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(g)中，反应的时间为1h-24h；优选地，为15h。
在一优选例中，所述的步骤(g)中，反应在二氯甲烷与四氢呋喃的混合溶剂中进行，14-I与8比例为1：1.1，温度为室温，得到化合物15。
(h)在第八溶剂、催化剂及质子源中，用化合物15进行脱保护反应，得到化合物16：
步骤(h)中，所述第八溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(h)中，所述催化剂包括但不限于四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯、醋酸钯之一种或几种；优选地，为四三苯基磷钯。
步骤(h)中，所述质子源为DBA、1，3-DMBA；优选地，为1，3-DMBA。
步骤(h)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(h)中，所述反应的时间为1h-10h；优选地，为6h。
步骤(h)中，化合物15、催化剂及质子源的摩尔比为1：(0.05-0.5)：(1-3)；优选地，为1：0.2：2.2。
在一优选例中，所述的步骤(h)中，所述的反应在二氯甲烷中，在四三苯基膦钯，1，3-DMBA中反应，得到化合物16。
(i)在第九溶剂、保护剂及碱中，用化合物16反应，得到化合物17：
步骤(i)中，所述保护剂包括但不限于溴甲基甲醚、氯甲酸烯丙酯、烯丙基溴之一种或几种；优选地，为烯丙基溴。
步骤(i)中，所述碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠之一种或几种；优选地，为碳酸钾。
步骤(i)中，所述第九溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、丙酮之一种或几种；优选地，为丙酮。
步骤(i)中，化合物16、保护剂及碱的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)；优选地，为1：2：2.5。
步骤(i)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(i)中，所述反应的时间为1h-24h；优选地，为5h。
在一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应在丙酮中，在烯丙基溴，碳酸钾中反应，得到化合物17。
(j)在第十溶剂、还原剂及酸中，用化合物17进行脱羟基反应，得到化合物18：
步骤(j)中，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅氢之一种或几种；优选地，为氰基硼氢化钠。
步骤(j)中，所述酸包括但不限于三氟乙酸、三氟化硼乙醚等之一种或几种；优选地，为三氟化硼乙醚。
步骤(j)中，所述第十溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、甲苯之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(j)中，所述反应的温度为0℃-50℃；优选地，为25℃。
步骤(j)中，所述反应的时间为20min-2h；优选地，为0.5h。
步骤(j)中，所述化合物17、还原剂及酸的摩尔比为1：(1-5)：(1-10)；优选地，为1：5：2。
在一优选例中，所述的步骤(j)中，所述反应在三氟化硼乙醚、三乙基硅氢、二氯甲烷0℃下进行得到化合物18。
(k)在第十一溶剂中，用化合物18进行甲基化反应，得到化合物19：
步骤(k)中，所述甲基化反应所用甲基源为甲醛溶液(36％)。
步骤(k)中，所述第十一溶剂包括但不限于甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷之一种或几种；优选地，为四氢呋喃与乙腈。
步骤(k)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(k)中，所述反应的时间为30min-2h；优选地，为1h。
步骤(k)中，所述化合物18和甲基源的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：5。
在一优选例中，所述的步骤(k)中，所述的反应在乙腈与四氢呋喃混合溶剂中，在甲醛溶液、氰基硼氢化钠、醋酸条件下反应，得到化合物19。
(l)在第十二溶剂中，用化合物19与酸进行脱保护反应，得到化合物19-I：
步骤(l)中，所述酸包括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸、氢溴酸之一种或几种；优选地，为氢溴酸。
步骤(l)中，所述第十二溶剂包括但不限于醋酸、二氯甲烷、草酸之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(l)中，所述反应的温度为0℃-50℃；优选地，为0℃。
步骤(l)中，所述反应的时间为1h-10h；优选地，为5h。
步骤(l)中，所述酸与第十二溶剂的体积比为1：(1-5)；优选地，为1：1。
在一优选例中，所述的步骤(l)中，所述的反应在二氯甲烷中，在氢溴酸中反应，得到19-I。
(m)在第十三溶剂中，用化合物19-I与化合物6进行Pictet-Spengler反应，得到化合物19-II：
步骤(m)中，所述第十三溶剂包括但不限于醋酸、三氟乙酸、醋酸/三氟乙酸组合；优选地，为醋酸/三氟乙酸组合。
步骤(m)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(m)中，所述反应的时间为1h-10h；优选地，为8h。
步骤(m)中，所述化合物19-I与化合物6的摩尔比为1：(1：10)；优选地，为1：5。
在一优选例中，所述的步骤(m)中，所述的反应在醋酸/三氟乙酸，室温下进行得到化合物19-II。
(n)在第十四溶剂中，用化合物19-II进行酚羟基保护反应，得到化合物19-III：
步骤(n)中，所述酚羟基保护反应采用的保护剂包括但不限于溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、氯乙氧基乙醚之一种或几种；优选地，为溴甲基甲醚。
步骤(n)中，所述第十四溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷之一种或几种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(n)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为0℃。
步骤(n)中，所述反应的时间为10min-1h；优选地，为15min。
步骤(n)中，所述化合物19-II与保护剂的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：8。
在一优选例中，所述的步骤(n)中，所述的反应在醋酸/三氟乙酸，室温下进行得到化合物19-III。
(o)在第十五溶剂中，在碱的作用下，用化合物19-III进行脱保护反应，得到化合物20：
/>
步骤(o)中，所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠之一种或几种；优选地，为碳酸钾。
步骤(o)中，所述第十五溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮之一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤(o)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(o)中，所述反应的时间为1h-3h；优选地，为2h。
步骤(o)中，化合物19-III与碱的摩尔比为1：(1-3)；优选地，为1:1.5。
在一优选例中，所述的步骤(o)在甲醇中，在碳酸钾条件下反应，得到化合物20。
(p)用化合物20进行Swern氧化反应，得到化合物20-I：
步骤(p)中，所述Swern氧化反应所用活化试剂组合为草酰氯/DMSO、三氟乙酸酐/DMSO；优选地，为草酰氯/DMSO。
步骤(p)中，所述化合物20与活化试剂的摩尔比为1：(1-5)；优选地，为1：2。
步骤(p)中，所述反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃。
步骤(p)中，所述反应时间为1-5h；优选地，为1.5h。
在一优选例中，所述的步骤(p)中，所述的反应在草酰氯/DMSO，-78℃下，反应1.5h，得到化合物20-I。
(q)在第十六溶剂中，在活化试剂的作用下，用化合物20-I进行Strecker反应，得到化合物5：
步骤(q)中，所述第十六溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(q)中，所述化合物20-I与活化试剂的摩尔比为1：1-10；优选地，为1：3。
步骤(q)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(q)中，所述反应时间为1-5h；优选地，为3h。
步骤(q)中，所述活化试剂包括但不限于氯化锌、碘化锌、溴化锌；优选地，为氯化锌。
在一优选例中，DCM中，在TMSCN与氯化锌条件下发生反应得到化合物5。
(r)在第十七溶剂中，在催化剂与质子源的作用下，用化合物5进行脱羧反应，得到化合物3：
步骤(r)中，所述催化剂为包括但不限于四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯、醋酸钯之一种或几种；优选地，为四三苯基磷钯。
步骤(r)中，所述质子源包括但不限于1，3-DMBA、DBA、甲醇；优选地，为DBA。
步骤(r)中，所述第十七溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃之一种或几种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(r)中，所述反应的温度为10-50℃；优选地，为25℃。
步骤(r)中，所述反应时间为1h-3h；优选地，为3h。
步骤(r)中，所述化合物5、催化剂与质子源的摩尔比为1：(0.05-0.5)：(1-10)；优选地，为1：0.2：5。
在一优选例中，所述的步骤(r)中，所述的反应在四氢呋喃中，在四三苯基膦钯，双甲酮中反应，得到化合物3。
(s)在第十八溶剂中，在添加剂的作用下，用化合物3进行脱保护反应，得到化合物3-I：
步骤(s)中，所述添加剂为包括但不限于四氯化锆、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一种或几种；优选地，为四氯化锆。
步骤(s)中，所述反应的温度为0℃-50℃；优选地，为0℃。
步骤(s)中，所述反应的时间为1h-3h；优选地，为1h。
步骤(s)中，所述第十八溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃之一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(s)中，所述化合物3与添加剂的摩尔比为1：(1-3)；优选地，为1：2。
在一优选例中，所述的步骤(s)中，所述的反应在二氯甲烷、四氯化锆，0℃下，得到化合物3-I。
(t)在第十九溶剂中，在还原剂及添加剂的作用下，用化合物3-I进行还原反应，得到化合物26：
步骤(t)中，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂之一种或几种；优选地，为硼氢化锂。
步骤(t)中，所述添加剂包括但不限于甲醇、乙醇之一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤(t)中，所述反应的温度为0℃-50℃；优选地，为25℃。
步骤(t)中，所述反应的时间为1h-5h；优选地，为3h。
步骤(t)中，所述第十九溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环之一种或几种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(t)中，所述化合物3-I、还原剂、添加剂的摩尔比为1：(1-20)：(1-20)；优选地，为1：10：10。
在一优选例中，所述反应在硼氢化锂、甲醇、四氢呋喃、室温下进行。
在具体实施方案中，从中间体式(26)化合物出发合成曲贝替定的路线，如下：
从化合物(26)出发，参照Ma报道的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,3972)，氧化生成邻羟基醌与半胱氨酸侧链连接得到化合物28，脱硫醇保护构筑十元桥环，最后再用Pictet-Spengler反应构建最后式(34)所示的四氢异喹啉环，水解氰基，完成式(A)所示的曲贝替定的合成。
本发明还提供了一系列新的中间体化合物，其结构分别如以下式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)所示，可应用于本发明制备曲贝替定：
其中，R1选自H、Allyl；R2选自H、Me、Alloc、MOM；R3选自H、Ac；R选自H、OH。
优选地，所述中间体结构包括但不限于如下式(12)、(12-I)、(12-II)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(19-II)、(19-III)、(20)、(5)、(3)、(3-I)所示的化合物，具体如以下所示：
/>
以上可见，中间体化合物中，通式(I)包括了式(12)、式(12-I)、式(12-II)、式(13)；通式(I-1)包括了式(14)；通式(I-2)包括了式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)；通式(I-3)包括了式(19-II)、式(19-III)、式(20)；通式(I-4)包括了式(5)；通式(I-5)包括了式(3-I)、式(3)。
本发明还够了所述中间体化合物在制备曲贝替定的方法中的应用。
本发明有益效果包括，本发明反应条件温和，原料易得，简洁高效，适合大规模生产，合成反应操作简单且易于放大，例如，式(5)所示的五环中间体能以克级规模制备、式(14)所示中间体能以十克级制备，高效解决了原料的大量合成问题。单一选择性的构建C1手性中心，避免了对底物的过度官能化导致的路线臃肿亢长。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。本发明提供了一种曲贝替定的合成方法，与现有技术相比，本发明在关键B环的构建中采用直接的Pictet-Spengler环化反应，C1手性的构建中，采用钯催化的不对称脱羧反应，避免底物的过度修饰对反应原子经济性以及步骤经济性的影响的。对于五环骨架的后期组装使得本路线更容易得到骨架类似物，以实现对潜在药物分子的发现。此外，路线中采用的试剂及原料，价格低廉，便宜易得，容易放大。
本发明合成反应路线，具体包括如下：首先，从式(11)化合物和式(10)化合物出发，合成得到中间体式(26)化合物；然后，从式(26)化合物出发，合成得到目的产物式(A)所示的曲贝替定。
/>
实施例1、化合物12的合成
将11(11.3g,53.44mmol)溶于二氯甲烷与三氟乙醇的混合溶剂中(7:1,231mL/33mL)，再加入醛10(16.9g,64.13mmol)，冰醋酸(7.64mL,133.6mmol)，分子筛(11.3g)，室温下反应24h，TLC监测反应完毕，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析(DCM:MeOH 20:1)，得淡黄色泡沫12(22.9g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.24(m,5H),6.44(s,1H),5.27–5.07(m,2H),4.91(m,2H),3.89–3.60(m,6H),3.52(d,J＝4.7Hz,1H),2.94(d,J＝17.4Hz,1H),2.61(dd,J＝27.4,14.5Hz,1H),2.47(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),2.23(s,3H),1.68(d,J＝40.7Hz,3H),1.47(d,J＝30.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,152.8,146.1,145.6,143.8,143.4,136.5,136.0,132.9,132.3,129.0,128.5,128.4,128.2,128.0,127.7,122.1,121.9,119.7,119.3,95.0,94.3,67.3,66.5,65.8,64.9,64.3,60.6,60.5,60.3,58.8,53.2,52.1,32.3,26.2,25.2,24.4,23.1,15.5.HRMS(ESI,m/z):calcd forC25H32N2O6[M+H]+457.2260,found 457.2260.
实施例2、化合物13的合成
将本发明实施例1合成的化合物12(19.85g,43.5mmol)溶于二氯甲烷(174mL)，再加入饱和碳酸氢钠溶液(174mL)，随后加入氯甲酸烯丙酯(5.1mL,47.86mmol)，室温条件下反应1h，TLC监测反应完毕后，加二氯甲烷稀释，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA2:1),得白色固体12-I(20.6g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.22(m,3H),7.11(m,2H),6.56(s,1H),6.22(s,1H),6.05–5.69(m,2H),5.57–5.12(m,2H),4.92(m,1H),4.72–4.38(m,3H),4.17(d,J＝9.2Hz,1H),4.05–3.85(m,3H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.60(m,5H),3.39(m,H),2.88(d,J＝8.5Hz,1H),2.63(d,J＝9.1Hz,1H),2.23(d,J＝17.7Hz,3H),1.83(d,J＝42.4Hz,3H),1.48(d,J＝34.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.7,152.4,145.1,143.7,135.9,132.0,131.3,128.9,127.8,127.7,127.6,120.4,116.6,95.2,66.1,65.3,65.1,60.3,59.0,58.2,55.0,51.2,29.3,26.1,22.8,15.4.HRMS(ESI,m/z):calcdfor C29H36N2O8[M+H]+541.2472,found 541.2477.
将上一步白色固体12-I(18.22g,33.73mmol)溶于DMF(135mL)，依次加入碳酸钾(9.3g,67.46mmol)，碘化钠(506mg,3.37mmol)，烯丙基溴(8.76mL,101.2mmol)，室温下搅拌3h，TLC监测反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯稀释，萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA2:1),得到淡黄色油状物12-II(16.5g,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.23(m,3H),7.21–7.03(m,2H),6.57(d,1H),6.06(d,J＝6.2Hz,1H),5.92(ddd,J＝15.8,10.2,5.0Hz,1H),5.70(d,J＝10.1Hz,1H),5.53–5.13(m,4H),4.97–4.74(m,1H),4.74–4.44(m,3H),4.42–4.21(m,2H),4.11(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(m,2H),3.87(dd,J＝10.9,3.6Hz,1H),3.83–3.69(m,3H),3.63(m,1H),3.03–2.68(m,2H),2.60(dd,J＝15.4,6.6Hz,1H),2.20(d,3H),1.80(d,3H),1.44(d,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.0,153.4,152.2,149.5,149.3,147.9,136.1,134.2,134.1,132.1,131.2,131.0,130.7,128.4,128.1,127.9,127.7,124.6,117.9,117.8,95.6,95.1,74.3,66.8,66.6,66.3,65.5,65.3,60.3,59.8,58.8,58.0,55.3,52.5,52.1,29.8,29.5,27.0,26.3,24.4,22.9,15.7,15.6.HRMS(ESI,m/z):calcd forC32H40N2O8[M+H]+581.2785,found 581.2786.
将上一步黄色油状物12-II(19.8g,34.1mmol)溶于二氯甲烷(134mL)，依次加入吡啶(26mL),DMAP(205mg)，乙酸酐(13mL)，室温下反应20min后，TLC监测反应完毕，加入1N盐酸溶液调pH至1-2，加入二氯甲烷萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)，得到淡黄色油状物13(20.8g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,3H),7.21–7.01(m,2H),6.56(d,1H),6.06(s,1H),5.99–5.83(m,1H),5.69(s,1H),5.54–5.10(m,4H),4.99–4.74(m,1.42H),4.72-4.45(m,3.58H),4.42–4.20(m,4H),4.10(m,2H),3.94(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.85–3.67(m,3H),3.63(s,1H),3.24(t,J＝13.8Hz,0.28H),2.93–2.66(m,1H),2.52(dd,J＝15.4,6.7Hz,1H),2.20(m,3H),2.06(m,3H),1.80(m,3H),1.45(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,170.3,155.8,153.4,152.1,149.7,147.9,136.1,136.0,134.2,134.0,132.1,130.9,130.6,128.3,128.1,127.9,127.8,127.7,124.4,118.0,117.69,95.6,95.1,74.4,66.7,66.4,66.2,65.5,65.3,60.3,59.8,58.8,58.1,52.4,52.0,29.4,27.0,26.2,24.3,22.8,20.8,20.7,15.7,15.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C34H42N2O9[M+H]+623.2890,found 623.8995.
实施例3、化合物14的合成
将本发明实施例2合成的化合物化合物13(21g,33.75mmol)溶于乙腈(135mL)，依次加入草酸(231mg,1.69mmol)，七水三氯化铈(25.15g,67.5mmol)，室温反应2h，TLC检测反应完毕，将反应液至于0℃下，加入碳酸氢钠固体反应15min后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析(PE:EA2:1)，得到无色油状物14(18.5g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.22(m,3H),7.19–7.06(m,2H),6.60-6.78(d,1H),6.07(ddd,J＝16.2,10.7,5.4Hz,1H),5.92(ddd,J＝16.2,10.7,5.4Hz,1H),5.73(t,J＝11.7Hz,1H),5.30(m,4H),4.92–4.80(m,2H),4.67(m,3H),4.56–4.36(m,2H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),4.16(m,1H),4.02(t,J＝10.5Hz,1H),3.92(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),3.88–3.66(m,2H),3.60(s,3H),3.19(dd,J＝15.0,12.7Hz,1H),2.80(dd,J＝15.5,6.4Hz,1H),2.25(d,3H),2.14(s,2.76H),1.89(s,0.36H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,157.6,155.9,149.4,147.6,136.5,133.7,131.9,131.7,129.3,128.2,128.0,127.7,127.4,126.6,124.7,118.6,117.9,73.6,67.2,66.1,65.3,61.6,59.7,54.5,52.1,49.7,29.3,20.7,15.7.HRMS(ESI,m/z):calcd for C31H38N2O9[M+H]+584.2577,found 584.2579.
实施例4、化合物15的合成
将草酰氯(6.1mL,12.27mmol)加入二氯甲烷(120mL)中，在-60℃将二甲基亚砜(10.3mL,144.54mmol)缓慢加入反应液中，在-60℃下反应15min，将本发明实施例3合成的化合物14(19.2g,32.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液缓慢滴加至反应液中，然后升温至-40℃下反应30min，再加入三乙胺(20.55mL,147.8mmol)移至室温搅拌10min。反应液加水淬灭反应，二氯甲烷稀释，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14-I，无需纯化直接下一步。
将白色固体8(369mg,2.4mmol)溶于四氢呋喃(5mL),缓慢加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M,807μL,2.4mmol)，室温下搅拌15min后，将醛14-I(1.3g,2.2mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液缓慢加入反应液中，室温下反应15h，TLC监测反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷稀释，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)，得到淡黄色泡沫15(1.3g,77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.23(m,5H),7.04–6.93(m,2H),6.77(s,1H),6.47(s,1H),6.12–6.01(m,1H),5.99–5.87(m,1H),5.81(dd,J＝20.6,9.3Hz,3H),5.50(d,J＝11.2Hz,2H),5.39(dd,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.32(d,J＝17.3Hz,1H),5.24(dd,J＝19.9,10.3Hz,3H),4.81(d,J＝12.7Hz,1H),4.71–4.63(m,3H),4.59(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),4.52–4.41(m,2H),4.35(ddd,J＝16.7,10.8,4.3Hz,2H),4.15(d,J＝10.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.19(t,J＝13.9Hz,1H),2.82(dd,J＝15.5,6.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.0,158.4,156.1,150.0,149.4,148.0,145.8,139.7,136.5,133.9,132.0,131.7,129.4,128.2,127.6,127.3,126.0,124.6,119.0,117.8,114.1,108.4,103.4,100.6,73.5,71.8,67.6,66.1,65.8,59.7,56.6,52.4,51.2,29.3,20.8,15.8,8.7.HRMS(ESI,m/z):calcd for C39H44N2O12[M+H]+733.7830,found 733.7838.
实施例5、化合物16的合成
将本发明实施例4合成的化合物化合物15(13.9g,19mmol)溶于二氯甲烷(95mL)，依次加入四三苯基膦钯(4.39g,3.8mmol)，1,3-DMBA(6.5g,41.8mmol)，室温反应6h，TLC监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷稀释，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA3:1)得到黄色泡沫16(9.8g,85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.23(m,5H),6.51(s,1H),6.08(s,1H),5.98(d,J＝5.2Hz,1H),5.80(s,2H),5.04(m,2H),4.91(m,2H),4.31(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.97(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.18–3.04(m,1H),2.81–2.65(m,1H),2.58(dd,J＝15.4,2.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.8,156.7,150.3,145.9,145.7,144.1,139.8,136.3,131.1,129.7,128.3,127.9,127.7,122.3,117.4,114.3,108.6,102.6,100.5,74.8,67.1,66.7,60.7,56.8,56.1,51.3,32.1,20.7,15.6,8.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C32H36N2O10[M+H]+609.2370,found 609.2374.
实施例6、化合物17的合成
将本发明实施例5合成的化合物16(3.76g,6.2mmol)溶于无水丙酮(31ml)，依次加入碳酸钾(2.57g,15.6mmol)，烯丙基溴(1.1ml,12.4mmol)，室温下搅拌5h，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)，得到黄色油状物17(3.21g,80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.24(m,1H),6.73(s,1H),6.28(s,1H),6.06(s,1H),5.88(d,J＝6.9Hz,1H),5.82(s,1H),5.34(d,J＝16.7Hz,1H),5.23(d,J＝9.0Hz,1H),5.13–5.05(m,1H),4.98(d,J＝6.9Hz,1H),4.81(s,1H),4.68(s,1H),4.54(s,1H),4.34(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.96(dd,J＝11.2,7.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.17–3.07(m,1H),3.17–3.08(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.60(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),2.25(s,1H),2.10(s,1H),2.06(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,156.4,150.3,148.8,145.7,139.8,136.4,134.2,131.6,130.5,128.4,127.9,127.6,126.4,125.0,118.3,114.3,108.6,102.6,100.5,75.2,74.1,67.1,66.5,60.2,57.0,56.9,51.2,32.1,20.8,15.6,8.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C35H40N2O10[M+H]+649.2683,found 649.2685.
实施例7、化合物18的合成
将本发明实施例7合成的化合物17(3.4g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(104mL)，在0℃下加入三乙基硅氢(4.15mL,26mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚(790μL,10.4mmol)，反应0.5h后，移至室温搅拌24h，TLC监测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA4:1),得到淡黄色泡沫18(2.61g,81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.20(m,5H),6.68(s,1H),6.28(s,1H),5.96–5.86(m,1H),5.83(s,2H),5.40(d,J＝5.9Hz,1H),5.13(dd,J＝18.1,15.0Hz,2H),5.02(q,J＝12.3Hz,2H),4.60(s,1H),4.54(dd,J＝12.2,5.5Hz,1H),4.36–4.24(m,3H),4.17(dd,J＝11.1,7.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.21(dt,J＝11.7,4.5Hz,1H),2.91(d,J＝13.6Hz,1H),2.78–2.61(m,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ170.9,156.0,149.5,149.2,148.3,145.5,139.7,136.4,133.9,131.1,130.3,128.4,128.0,127.9,127.0,126.0,117.7,113.6,108.9,107.6,100.4,73.7,67.6,66.5,59.9,54.2,53.8,51.5,31.4,30.5,20.9,15.6,9.2.HRMS(ESI,m/z):calcd for C35H40N2O9[M+H]+633.2734,found 633.2734.
实施例8、化合物19的合成
将本发明实施例7合成的黄色泡沫18(1.54g,2.4mmol)溶于四氢呋喃/乙腈的混合溶剂中(1:3,20mL)，依次加入甲醛水溶液(36％,1mL,12mmol)，氰基硼氢化钠(377mg,6mmol),室温下搅拌15min后，加入冰醋酸(326μL,6mmol)，再继续反应1h,，TLC监测反应完毕，加入乙酸乙酯和水分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA4:1),得到白色泡沫19(1.27g,82％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.25–7.16(m,2H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.96–5.87(m,2H),5.83–5.71(m,1H),5.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.15–5.05(m,2H),4.98(dd,J＝29.5,12.5Hz,2H),4.63(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.34(dd,J＝11.1,7.3Hz,1H),4.25–4.16(m,2H),4.13(dd,J＝10.9,8.8Hz,1H),3.58(m,4H),3.29(dd,J＝14.6,3.3Hz,1H),2.96–2.84(m,2H),2.78(dd,J＝15.4,6.4Hz,1H),2.73–2.64(m,1H),2.26(s,6H),2.22(s,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ170.9,155.6,149.2,149.0,148.6,145.4,139.9,136.5,133.6,131.3,129.3,128.3,127.8,127.5,126.2,125.3,117.2,114.6,109.1,107.1,100.4,73.5,67.3,66.2,60.5,60.2,59.6,54.7,48.7,32.4,28.0,20.8,15.7,9.2.HRMS(ESI,m/z):calcd for C36H42N2O9[M+H]+647.2890,found 647.2890.
实施例9、化合物20的合成
将本发明实施例8合成的化合物19(3.32g,5.14mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃下缓慢滴加氢溴酸的醋酸溶液(33％inAcOH,8mL)，反应液在0℃下反应5h，TLC监测反应完毕，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠饱和溶液中，调节pH>7，加入二氯甲烷稀释后，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕黑色油状物19-I，无需进一步纯化，直接下一步。
将油状物19-I溶于三氟乙酸与醋酸的混合溶液(4:1,30mL)，再将缩酮(5.2g,25.7mmol)加入反应液中，室温下反应8h后，TLC监测反应完毕，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，加乙酸乙酯稀释，萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)得到淡黄色油状物19-II并混合有缩酮，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将上述黄色油状物19-II溶于四氢呋喃(26mL)，在0℃下加入氢化钠(2.1g,51.4mmol)并反应10min，再将溴甲基甲醚(3.36mL,41.1mmol)缓慢滴加入反应液中，反应液在0℃下搅拌15min后，TLC监测反应完毕，用饱和氯化铵淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释反应液，分层后萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)得到淡黄色油状物19-III并混有缩酮，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将上一步黄色油状物19-III溶于甲醇(26mL)，加入碳酸钾(1.1g,7.7mmol)，室温下反应2h后，TLC监测反应完毕，用10％柠檬酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯分层，萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA 2:1/DCM:MeOH 50:1)得到无色油状物20(1.8g,51％,四步)。HRMS(ESI,m/z):calcd for C36H46N2O11[M+H]+683.3102,found 683.3102.
实施例10、化合物5的合成
在-78℃将草酰氯(442μL,5.2mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)，再将二甲基亚砜(739μL,10.4mmol)缓慢滴加入反应液中，在-78℃搅拌15min后，将本发明实施例9合成的化合物20(1.78g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)缓慢加入反应液中,反应4h后，加入三乙胺(2.9mL),并保持在-78℃下搅拌30min,升温至0℃并搅拌1h。加水淬灭反应，二氯甲烷稀释，分层并萃取，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到20-I，直接下一步。
将上一步油状物20-I溶于二氯甲烷(26mL)，依次加入TMSCN(976μL,7.8mmol)，氯化锌溶液(1M in THF,7.8mL,7.8mmol)，反应液在室温下反应3h后，TLC监测反应完毕，加水淬灭，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA4:1)得到淡黄色油状物5(1.2g,65％)。HRMS(ESI,m/z):calcd forC37H43N3O10[M+H]+690.2948,found 690.2949.
实施例11、化合物3的合成
将四氢呋喃(2mL)含有四三苯基膦钯(37mg,0.032mmol)和DBA(113mg,0.8mmol)的反应管中，室温下搅拌15min后，将本发明实施例10合成的化合物20(110mg,0.16mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液加入反应管中，室温下反应3h，TLC监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分层，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA 3:1)，得到淡黄色泡沫3(70mg,72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.04(dq,J＝10.8,5.7Hz,1H),5.85(d,J＝19.2Hz,2H),5.36(d,J＝17.1Hz,1H),5.19(d,J＝10.3Hz,1H),4.84(d,J＝5.5Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(s,1H),4.31–4.18(m,2H),4.07(s,1H),3.99(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.87(dq,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.56(s,3H),3.30(d,J＝6.9Hz,1H),3.24–3.14(m,2H),2.98(dd,J＝17.8,8.1Hz,1H),2.45(d,J＝17.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),1.90(dd,J＝15.3,12.5Hz,1H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,149.4,148.4,146.8,144.2,139.9,134.0,130.3,129.9,124.4,123.1,120.8,117.4,112.9,109.5,101.2,99.2,73.3,60.9,60.8,56.0,59.7,57.6,56.8,56.7,55.1,41.5,26.3,25.3,15.4,13.5,9.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C33H39N3O8[M+H]+606.2737,found 606.2737.
实施例12、化合物26的合成
在0℃下，将本发明实施例11合成的化合物3(270mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入四氯化锆(208mg,0.89mmol)，保持0℃反应1h，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷稀释，萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-I，可直接用于下一步。
将上一步脱保护产物3-I(651mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(12mL)，加入甲醇(469μL,11.6mmol)，向反应管中缓慢滴加LiBH4的四氢呋喃溶液(11.6mmol,2M in THF,5.8mL)。室温下反应3h，TLC检测反应完毕，向体系中缓慢加入饱和食盐水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩，柱层析(PE:EA 2:1)得到化合物26(460mg,75％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),6.09(ddt,J＝16.2,10.7,5.5Hz,1H),5.84(d,J＝22.2Hz,2H),5.43(d,J＝17.2Hz,1H),5.24(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.70(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.42(dd,J＝12.7,5.7Hz,1H),4.15(s,1H),4.06(s,1H),3.96(s,1H),3.76(s,3H),3.63(d,J＝11.1Hz,1H),3.43(dd,J＝14.5,6.2Hz,1H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),3.07(dd,J＝17.9,8.0Hz,2H),2.50(d,J＝18.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.05(s,3H),1.85(dd,J＝15.4,11.9Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.5,149.1,145.0,144.4,136.5,134.2,131.5,129.2,124.8,123.0,117.7,117.5,113.1,113.0,106.1,100.9,73.4,63.8,60.2,60.0,58.0,57.3,56.5,55.3,41.7,26.0,25.4,15.8,8.8.HRMS(ESI,m/z):calcd for C29H33N3O6[M+H]+520.2369,found 520.2369.
实施例13、化合物27的合成
将本发明实施例12合成的化合物26(463mg,0.892mmol)溶于DCM(18mL)中，于-10℃下分批加入本亚硒酸酐(321mg,0.892mmol)，反应10min，TLC检测反应完毕后，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物27，无需纯化直接下一步。
实施例14、化合物28的合成
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将27粗品溶于二氯甲烷(11mL)依次加入EDCI(511.6mg,2.67mmol)，DMAP(327mg，2.67mmol)，半胱氨酸衍生物(683mg，1.784mmol)。室温反应2h，TLC检测反应完毕，加水分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(PE:EA 2:1)得到化合物28(546mg,68％,两步)。major:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(td,J＝7.3,3.1Hz,2H),6.54(s,1H),5.94(dddd,J＝38.8,22.4,10.7,5.7Hz,2H),5.70(s,1H),5.62(s,1H),5.30(t,J＝17.1Hz,2H),5.24–5.18(m,2H),4.69(d,J＝12.7Hz,1H),4.55(dd,J＝13.4,5.6Hz,4H),4.44–4.34(m,1H),4.30(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.5Hz,1H),4.09–4.04(m,1H),4.01(s,1H),3.90(s,1H),3.90(s,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.41(s,1H),3.16(d,J＝6.3Hz,2H),3.01–2.83(m,4H),2.46(d,J＝17.0Hz,1H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),2.14–2.08(m,1H),1.77(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.1,170.5,160.0,155.8,149.4,148.7,145.6,145.5,141.0,138.6,133.9,132.4,131.0,129.6,127.7,127.1,124.8,124.8,124.6,119.9,118.0,116.5,111.3,104.9,101.0,73.2,72.1,66.0,63.7,59.9,57.9,56.7,56.3,56.0,55.1,54.0,46.8,41.6,41.3,37.1,35.2,25.7,15.9,7.1.minor 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),6.62(s,1H),6.04–5.95(m,1H),5.95–5.84(m,1H),5.73(d,J＝14.9Hz,1H),5.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(d,J＝17.0Hz,2H),5.21(dd,J＝17.4,10.5Hz,2H),4.70(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.57(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),4.47(s,1H),4.40–4.33(m,1H),4.22–4.15(m,1H),4.14–4.03(m,3H),3.97(s,1H),3.87(s,1H),3.23(m,1H),3.09(d,J＝6.0Hz,3H),2.93(ddd,J＝39.3,14.3,5.0Hz,3H),2.47–2.28(m,5H),2.21(s,4H),1.82(t,J＝4.7Hz,1H),1.79(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.5,170.3,158.1,155.5,149.3,149.2,145.6,142.5,141.0,141.0,133.8,132.3,127.7,127.1,124.8,124.7,124.6,119.9,118.2,104.7,101.6,73.5,70.4,66.6,66.1,60.4,57.2,56.0,55.1,53.9,46.9,41.5,37.1,37.0,35.3,22.7,15.8,7.4.HRMS(ESI,m/z):calcd for C50H52N4O10S[M+H]+901.3404,found 901.3408.
实施例15、化合物29的合成
在-78℃下，将三氟甲磺酸酐(10.5μL,0.062mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)加入反应管中，缓慢滴加二甲基亚砜(11μL,0.156mmol)，反应液在-78℃下搅拌15min后，将本发明实施例14合成的化合物28(28mg,0.031mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)缓慢滴加入反应液中，之后缓慢升温至-78℃反应40min。之后加入DIPEA(43.4μL,0.25mmol),升温至0℃反应30min。随后再加入叔丁醇(12μL,0.13mmol)保持0℃反应15min后，将叔丁基四甲基胍(44μL,0.22mmol)逐滴加入并将反应液移至室温反应40min。最后加入乙酸酐(29μL,0.31mmol)继续搅拌1h后用饱和氯化铵淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA4:1)得到化合物29(14.2mg,51％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.13–6.04(m,2H),6.00(s,1H),5.93(ddd,J＝16.4,11.1,5.8Hz,1H),5.45(d,J＝17.1Hz,1H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),5.25(dd,J＝10.3,2.3Hz,2H),5.02(d,J＝11.7Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,2H),4.59–4.45(m,3H),4.37–4.28(m,2H),4.27–4.20(m,2H),4.17(d,J＝10.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.48–3.39(m,2H),2.99–2.86(m,2H),2.42–2.32(m,1H),2.27(s,6H),2.22(s,3H),2.17–2.11(m,1H),2.03(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,168.6,155.4,150.8,148.9,145.8,140.9,140.4,134.5,132.8,131.8,129.8,124.7,120.1,118.0,117.9,116.7,113.6,113.3,102.0,72.9,65.9,61.3,60.4,59.3,59.3,59.1,55.1,54.6,53.9,41.6,41.6,32.8,23.9,20.5,15.8,9.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C38H42N4O10S[M+H]+747.2622,found 747.2622.
实施例16、化合物30的合成
将本发明实施例15合成的化合物29(61mg,0.082mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，依次加入四三苯基膦钯(19mg,0.016mmol)，醋酸(28μL,0.492mmol)，三丁基锡氢(66μL,0.246mmol)，室温下反应1h，TLC监测反应完毕，用碳酸氢钠饱和溶液调pH至碱性，加二氯甲烷稀释后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH 20:1),得到化合物30(43mg,85％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),6.08(s,1H),5.99(s,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.53(s,1H),4.28–4.22(m,2H),4.16(m,2H),3.80(s,3H),3.64(s,1H),3.47(s,1H),3.44–3.38(m,2H),2.90(d,J＝5.1Hz,2H),2.30(s,6H),2.24(d,J＝14.6Hz,2H),2.18(d,J＝5.5Hz,3H),2.03(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.3,168.6,148.1,145.9,143.1,141.1,140.3,130.5,129.7,120.8,120.0,118.1,118.0,113.5,102.0,61.4,60.5,60.4,59.2,54.6,42.0,41.5,23.8,20.6,15.7,9.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C31H34N4O8S[M+H]+623.2097,found 623.2097.
实施例17、化合物31的合成
将吡啶苯磺酸盐(107mg,0.383mmol)溶于无水DMF(3.25mL)，再将本发明实施例16合成的化合物30(34mg,0.055mmol)的二氯甲烷(3.25mL)溶液缓慢滴加其中，室温下搅拌4h。随后，将反应液移至0℃，将DBU(20.5μL,0.137mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应液中，该温度下反应20min后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH。加入乙酸乙酯稀释，分出有机相并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相再用饱和食盐水洗涤两次，干燥浓缩，柱层析(PE:EA2:1),得到化合物31(17mg,52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),6.11(d,J＝0.9Hz,1H),6.02(d,J＝0.9Hz,1H),5.71(s,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.39(s,1H),4.29(d,J＝4.6Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.17(d,J＝2.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.56(d,J＝4.6Hz,1H),3.44(d,J＝9.0Hz,1H),2.95–2.80(m,2H),2.71(d,J＝17.8Hz,1H),2.56(d,J＝13.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.04(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ186.7,168.5,160.5,147.2,146.4,143.1,141.7,140.7,130.3,130.0,121.7,120.0,117.7,116.8,113.5,102.3,61.7,61.4,60.3,59.7,58.8,54.6,43.2,41.6,36.9,24.3,20.3,15.8,9.7.HRMS(ESI,m/z):calcd for C31H31N3O9S[M+H]+622.1782,found622.1782.
实施例18、化合物34的合成
将本发明实施例17合成的化合物31(8mg,0.0129mmol)溶于乙醇(0.5mL)，依次加入4-甲氧基多巴胺盐酸盐32(26.3mg,0.129mmol)，乙酸钠(12mg,0.142mmol)，在室温下反应5h,TLC监测反应完毕，浓缩除去乙醇，乙酸乙酯稀释，加水分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，浓缩，干燥，柱层析(DCM:MeOH 20:1),得到化合物34(9mg,92％)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.46(d,J＝13.0Hz,2H),6.05(s,1H),5.97(s,1H),5.75(s,1H),5.43(s,1H),5.02(d,J＝11.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.33(s,1H),4.28(d,J＝4.4Hz,1H),4.18(d,J＝2.3Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),3.79(s,3H),3.62(s,3H),3.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.42(d,J＝5.7Hz,1H),3.10(t,J＝8.5Hz,1H),2.98–2.88(m,2H),2.78(d,J＝10.2Hz,1H),2.60(d,J＝5.6Hz,1H),2.47(d,J＝15.9Hz,1H),2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),2.14(m,1H),2.04(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.6,168.2,147.8,145.3,144.5,144.3,143.1,141.3,140.1,130.8,129.4,129.1,125.7,121.2,120.7,118.1,118.1,114.1,113.4,109.8,101.8,64.6,61.1,60.3,60.0,59.6,59.5,55.2,54.7,54.6,42.2,41.8,41.6,39.6,28.8,24.2,20.4,15.8,9.7.HRMS(ESI,m/z):calcd for C40H42N4O10S[M+H]+771.2622,found771.2622.
实施例19、曲贝替定1的合成
将本发明实施例18合成的化合物34(12mg,0.0156mmol)溶于乙腈(1.2mL)，H2O(0.8mL),加入硝酸银(53mg,0.3117mmol)，室温下反应24h，TLC监测反应完毕，加入氯化钠饱和溶液(0.8mL)和碳酸氢钠饱和溶液(0.8mL)，室温下搅拌15min后，再加入饱和氯化钠溶液与饱和碳酸氢钠溶液各18mL，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH 20:1),得到天然产物Trabectedin(10.7mg,90％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.46(d,J＝13.4Hz,2H),6.02(d,J＝1.1Hz,1H),5.94(d,J＝1.1Hz,1H),5.74(s,1H),5.13(d,J＝11.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.50(s,2H),4.20(s,1H),4.05(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.62(d,J＝3.0Hz,4H),3.25(s,1H),3.13(d,J＝7.0Hz,1H),2.95–2.80(m,3H),2.61(d,J＝6.6Hz,1H),2.48(d,J＝15.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.26(s,3H),2.19(s,4H),2.03(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.5,168.4,147.7,145.2,144.5,144.3,143.0,141.3,140.5,131.4,129.4,129.1,126.0,121.7,121.0,117.8,115.9,114.1,109.8,101.7,82.1,64.7,61.4,60.4,57.9,57.6,55.9,55.2,55.0,42.2,42.2,41.4,39.7,28.8,24.1,20.5,15.8,9.7.HRMS(ESI,m/z):calcd for C39H43N3O11S[M-OH]+744.2591,found 744.2596.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种式(26)化合物的合成方法，其特征在于，所述方法的反应路线，如下所示：
所述合成方法，以式(11)化合物与式(10)化合物出发，经Pictet-Spengler反应，再经式(8)化合物和式(14)化合物的分子间aldol缩合，反应得到式(15)片段连接产物，再经氧化不对称的缩酮反应得到式(20)化合物，经分子内Stecker反应构建得到式(5)化合物，再通过钯催化的立体选择性脱羧质子化得到式(3)化合物，再经过保护基脱除后，还原乙酯得到式(26)化合物。
2.一种曲贝替定的合成方法，其特征在于，所述方法的反应路线，如下所示：
所述合成方法，以式(11)化合物与式(10)化合物出发，经Pictet-Spengler反应，再经式(8)化合物和式(14)化合物的分子间aldol缩合，反应得到式(15)片段连接产物，再经氧化不对称的缩酮反应得到式(20)化合物，经分子内Stecker反应构建得到式(5)化合物，再通过钯催化的立体选择性脱羧质子化得到式(3)化合物，再经过保护基脱除后，还原乙酯得到式(26)化合物；然后，从所述式(26)化合物出发，氧化生成邻羟基醌与半胱氨酸侧链连接得到式(28)化合物，脱硫醇保护构筑十元桥环，再以Pictet-Spengler反应，合成得到式(A)所示的曲贝替定；
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，由式(11)化合物与式(10)化合物出发得到式(26)化合物的具体步骤为：
(a)在酸性条件下，在第一溶剂中，化合物11与化合物10经Pictet-Spengler反应，得到化合物12；
(b)在氨基保护剂、碱及第二溶剂中，用化合物12进行反应，得到化合物12-I；
(c)在酚羟基保护剂、碱、添加剂及第三溶剂中，用化合物12-I反应，得到化合物12-II；
(d)在烷基醇的保护剂、活化试剂、碱及第四溶剂中，用化合物12-II反应，得到化合物13；
(e)在酸性条件下，在催化剂及第五溶剂中，用化合物13反应，得到化合物14；
(f)在活化试剂下，在第六溶剂中，用化合物14进行Swern氧化反应，得到化合物14-I；
(g)在第七溶剂中，用化合物14-I与化合物8反应，得到化合物15；
(h)在第八溶剂、催化剂及质子源中，用化合物15进行脱保护反应，得到化合物16；
(i)在第九溶剂、保护剂及碱中，用化合物16反应，得到化合物17；
(j)在第十溶剂、还原剂及酸中，用化合物17进行脱羟基反应，得到化合物18；
(k)在第十一溶剂中，用化合物18进行甲基化反应，得到化合物19；
(l)在第十二溶剂中，用化合物19与酸进行脱保护反应，得到化合物19-I；
(m)在第十三溶剂中，用化合物19-I与化合物6进行Pictet-Spengler反应，得到化合物19-II；
(n)在第十四溶剂中，用化合物19-II进行酚羟基保护反应，得到化合物19-III；
(o)在第十五溶剂中，在碱的作用下，用化合物19-III进行脱保护反应，得到化合物20；
(p)用化合物20进行Swern氧化反应，得到化合物20-I；
(q)在第十六溶剂中，在活化试剂的作用下，用化合物20-I进行Strecker反应，得到化合物5；
(r)在第十七溶剂中，在催化剂与质子源的作用下，用化合物5进行脱羧反应，得到化合物3；
(s)在第十八溶剂中，在添加剂的作用下，用化合物3进行脱保护反应，得到化合物3-I；
(t)在第十九溶剂中，在还原剂及添加剂的作用下，用化合物3-I进行还原反应，得到化合物26。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(a)中，所述酸包括乙酸、甲酸、三氟乙酸、草酸之任何一种或几种；所述第一溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、三氟乙醇、六氟异丙醇之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物11、化合物10的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，步骤(b)中，所述氨基保护剂包括氯甲酸烯丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苄酯之任何一种或几种；所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠之一种或几种；所述第二溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物12与氨基保护剂的摩尔比为1：(1.1-2.0)；所述第二溶剂碱的饱和水溶液的体积比为1：(1-10)；和/或，步骤(c)中，所述酚羟基保护剂包括烯丙基溴、高烯丙基溴；所述第三溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺之一种或几种；所述碱包括碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠之一种或几种；所述添加剂包括碘化钠、碘化钾之一种或两种；所述温度为10-50℃；所述化合物12-I与酚羟基保护剂、碱、添加剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)：(0.05-0.1)；
和/或，步骤(d)中，所述烷基醇的保护剂包括乙酸酐、TBSCl、苯甲酰氯之一种或几种；所述碱包括哌啶、吡啶、碳酸钾之一种或几种；所述的活化试剂包括DMAP、碘化钾、碘化钠之一或几种；所述第四溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述烷基醇的的保护剂与碱的体积比为(1)：(1-5)。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(e)中，所述酸包括三氟化硼乙醚、三氯化铈、四氯化锆之一种或几种；所述第五溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙腈之一种或几种；所述催化剂包括甲酸、乙酸、草酸之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物13、酸与催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.05-0.08)；和/或，步骤(f)中，所述活化试剂组合为：草酰氯/DMSO、三氟乙酸酐/DMSO；所述反应的温度为-78℃～40℃；所述第六溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯之一种或几种；所述化合物14与活化试剂的摩尔比为1：(1.5-6)；
和/或，步骤(g)中，所述第七溶剂包括二氯甲烷/四氢呋喃、三氯甲烷/四氢呋喃之一种或几种；所述化合物式14-I与化合物8的比例为1.5：1、1：1.1、1：2；所述反应的温度为10-50℃；和/或，步骤(h)中，所述第八溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃之一种或几种；所述催化剂包括四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯、醋酸钯之一种或几种；所述质子源包括DBA、1，3-DMBA之一种或两种；所述反应的温度为10-50℃；化合物15、催化剂及质子源的摩尔比为1：(0.05-0.5)：(1-3)。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(i)中，所述保护剂包括溴甲基甲醚、氯甲酸烯丙酯、烯丙基溴之一种或几种；所述碱包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠之一种或几种；所述第九溶剂包括二氯甲烷、甲苯、丙酮之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物16与保护剂、碱的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)；
和/或，步骤(j)中，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅氢之一种或几种；所述酸包括三氟乙酸、三氟化硼乙醚之一种或两种；所述第十溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯之一种或几种；所述反应的温度为0℃-50℃；所述化合物17、还原剂及酸的摩尔比为1：(1-5)：(1-10)；
和/或，步骤(k)中，所述甲基化反应所用甲基源为甲醛溶液(36％)；所述第十一溶剂包括甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物18和甲基源的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，步骤(l)中，所述酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、氢溴酸之一种或几种；所述第十二溶剂包括醋酸、二氯甲烷、草酸之一种或几种；所述反应的温度为0℃-50℃；所述酸与第十二溶剂的体积比为1：(1-10)。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(m)中，所述第十三溶剂包括醋酸、三氟乙酸、醋酸/三氟乙酸组合之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物19-I与化合物6的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，步骤(n)中，所述酚羟基保护反应采用的保护剂包括溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、氯乙氧基乙醚之一种或几种；所述第十四溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物19-II与保护剂的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，步骤(o)中，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠之一种或几种；所述第十五溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；化合物19-III与碱的摩尔比为1：(1-3)；
和/或，步骤(p)中，所述Swern氧化反应所用活化试剂组合为草酰氯/DMSO、三氟乙酸酐/DMSO；所述化合物20与活化试剂的摩尔比为1：(1-5)；所述反应的温度为-78℃～30℃。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(q)中，所述Strecker反应，所述第十六溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚之一种或几种；所述反应的温度为10℃-50℃；所述活化试剂为氯化锌、碘化锌、溴化锌之一种或几种；所述化合物20-I与活化试剂的的摩尔比为1：1-10；
和/或，步骤(r)中，所述催化剂为包括四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯、醋酸钯之一种或几种；所述质子源包括1，3-DMBA、DBA、甲醇之一种或几种；所述第十七溶剂包括二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃之一种或几种；所述反应的温度为10-50℃；所述化合物5、催化剂与质子源的摩尔比为1：(0.05-0.5)：(1-10)；
和/或，步骤(s)中，所述添加剂包括四氯化锆、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一种或几种；所述反应的温度为0℃-50℃；所述第十八溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃之一种或几种；所述化合物3与添加剂的摩尔比为1：(1-3)；
和/或，步骤(t)中，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂之一种或几种；所述添加剂包括甲醇、乙醇之一种或两种；所述反应的温度为0℃-50℃；所述第十九溶剂包括四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环之一种或几种；所述化合物3-I、还原剂、添加剂的摩尔比为1：(1-20)：(1-20)。
9.一种中间体化合物,其特征在于，其结构分别如以下式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)所示：
其中，R1选自H、Allyl；R2选自H、Me、Alloc、MOM；R3选自H、Ac；R选自H、OH。
10.如权利要求9所述的中间体化合物，其特征在于，其结构分别如以下式(12)、(12-I)、(12-II)、(13)、(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(19-II)、(19-III)、(20)、(5)、(3)、(3-I)所示：
11.如权利要求9或10所述的中间体化合物在制备曲贝替定的合成方法中的应用。
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