CN117110627A - 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 - Google Patents
用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117110627A CN117110627A CN202311345202.5A CN202311345202A CN117110627A CN 117110627 A CN117110627 A CN 117110627A CN 202311345202 A CN202311345202 A CN 202311345202A CN 117110627 A CN117110627 A CN 117110627A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carnitine
- heart disease
- congenital heart
- markers
- neonatal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 5
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 16
- ZYURHZPYMFLWSH-UHFFFAOYSA-N octacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZYURHZPYMFLWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 12
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 238000002366 time-of-flight method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000010239 partial least squares discriminant analysis Methods 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000003793 prenatal diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940054967 vanquish Drugs 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6806—Determination of free amino acids
- G01N33/6812—Assays for specific amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/326—Arrhythmias, e.g. ventricular fibrillation, tachycardia, atrioventricular block, torsade de pointes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/38—Pediatrics
- G01N2800/385—Congenital anomalies
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物。所述标志物为C12‑肉碱、C14:1‑肉碱和PC；或者为丙氨酸、C10‑肉碱、TG（16:0‑16:0‑20:2）、TG（16:1‑18:2‑18:3）、PE（a20:0‑20:2）、C10:1‑肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH‑肉碱、C8:1‑肉碱、天冬酰胺、C0‑肉碱和d18:0 CE。本发明确定了3个标志物用于先天性心脏病诊断和12个标志物用于先天性心脏病亚型分型。这些结果支持新生儿DBS代谢物的连续LC‑MS分析，具有准确评估先天性心脏病的潜力，为先天性心脏病的检测提供了一种非侵入性和成本效益高的方法。
Description
技术领域
本发明属于先天性心脏病技术领域，具体涉及一种用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物。
背景技术
先天性心脏病（CHD）是最普遍的先天性异常形式，是新生儿和儿童发病率和死亡率的重要因素。随着出生率呈上升趋势，先天性心脏病已演变成一个主要的全球健康问题。
早期诊断对先天性心脏病的有效干预和治疗至关重要。产前诊断和早期发现的进步有助于儿童先天性心脏病相关死亡率的逐渐下降。已经有检测先天性心脏病的各种筛查方法，包括新生儿脉搏血氧测定筛查和心电图筛查。然而，这些方法在检测危重先天性心脏病方面的灵敏度低于75%，在检测一系列先天性畸形、心肌病和遗传性心律失常综合征方面存在局限性。这些情况在很大程度上导致新生儿死亡和儿童和青少年猝死。目前，还没有一种全面的、具有成本效益的筛查方法可以在出生时可靠地、持续地检测出各种可能对婴儿和儿童以后生活造成潜在危害的先天性心脏病状况。
在过去的十年中，心脏特异性生物标志物、蛋白质组学和代谢物分析、 mRNA 和小分子筛选的应用有了显著的增加。与心脏功能障碍、心肌细胞损伤和心脏特异性组织损伤相关的生物标志物的发现预示着我们筛查、评估和治疗心脏疾病的方法的转变。现有技术表明，结构异常如酰基肉碱的代谢，可以产生可检测的代谢组学紊乱。与先天性心脏病紫绀相关的生理改变，与非紫绀病变的体积和压力负荷相关的血液动力学变化，由于心肌病状态的灌注异常引起的组织损伤，以及与通道病中的钾，钙和钠交换缺陷相关的细胞变化，都可能导致新生儿和心脏病儿童的代谢组学特征的明显差异。
常规新生儿筛查可以作为一种工具，以确定可能影响儿童的长期健康或生存的疾病，早期发现、诊断和干预可以避免死亡或残疾，使儿童充分发挥潜力。尽管如此，在出生时没有DBS新生儿筛查存在先天性心脏病的技术。
发明内容
本发明旨在确定具有临床相关性的可靠代谢物生物标志物，以评估利用 DBS新生儿筛查方法筛查先天性心脏病及其亚型分类的可行性。
一种标志物，所述标志物用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估；所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC；或者，所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG（16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE。
所述标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC用于新生儿干血斑先天性心脏病评估。
所述标志物丙氨酸、C10-肉碱、TG （16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE用于新生儿干血斑先天性心脏病亚型评估。
检测新生儿干血斑样本中标志物表达水平的试剂在制备用于评估先天性心脏病及其亚型风险的试剂盒中的应用，所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC；或者，所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE （a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0CE。
所述评估先天性心脏病包括如下步骤：采用LC-MS定量测量标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC在新生儿干血斑样品中的含量，与正常新生儿干血斑标准品相比，含量全部升高的为先天性心脏病患者。
所述评估先天性心脏病亚型包括如下步骤：
（1）采集健康新生儿和先天性心脏病新生儿干血斑；
（2）对干血斑进行亲水性代谢谱的通路富集分析和疏水性代谢谱的通路富集分析；
（3）对代谢物丙氨酸、C10-肉碱、TG （16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE进行正交偏最小二乘判别分析，确定先天性心脏病亚型为法乐氏四联症、遗传性心律失常综合征或者心肌病变。
本发明的有益效果：本发明使用靶向代谢组学，确定了3个生物标志物代谢产物用于先天性心脏病诊断和12个生物标志物代谢产物用于先天性心脏病亚型分型。这些结果支持新生儿DBS代谢物的连续LC-MS分析，具有准确评估先天性心脏病的潜力，并为先天性心脏病的检测提供了一种非侵入性和成本效益高的方法。
附图说明
图1 为实施例1研究工作流程图，将代谢组学分析应用于新生儿DBS标本，并发现先天性心脏病生物标志物；TOF-法乐氏四联症，IAS-遗传性心律失常综合征，CMP-心肌病变。
图2 为美国加州公共卫生部（CDPH）实验室DBS样品储存时间的统计分布。
图3，图4 为代谢物储存时间的影响；散点图显示本研究（X轴）和 CDPH DBS 记录（Y轴）之间的代谢分析的正相关性。
图5 为代谢物储存时间的影响；图示为相关系数的统计分布。
图6 为使用健康对照（HC），法乐氏四联症（TOF），先天性心脏病遗传性心律失常综合征（IAS）和心肌病变（CMP）的亲水和疏水代谢分析结果的正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）；A-亲水代谢谱的聚类结果；B-疏水代谢谱的聚类结果。
图7 为不同先天性心脏病亚型的代谢途径改变；A-亲水性代谢谱的通路富集分析；B-疏水性代谢谱的通路富集分析。
图8 为应用靶向代谢组学发现先天性心脏病的诊断及DBS标本生物标志物代谢产物亚型；A-用于筛选与CHD相关的显着变化的代谢物的火山图；B-用于诊断先天性心脏病的三种生物标志物代谢物的小提琴图；C-基于三种生物标志物的逻辑模型的平滑ROC曲线；D-与先天性心脏病分型相关的12种代谢产物的重要性评分，其累计重要性占总重要性的80%；E-使用12种代谢物进行先天性心脏病分型的PLS-DA聚类结果。
图9 为新生儿DBS标本的CHD亚型分型及其靶向代谢组学分析；A-混淆矩阵；B-AUC曲线表明诊断先天性心脏病亚型的性能。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
实施例1
本实施例的工作流程如图1所示，是基于收集的干血斑（DBS）样本，进行亲水/疏水和目标液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）代谢组学测定。为了验证储存多年的样品的代谢谱分析的可靠性，进行了相关性分析。发明人确定了与先天性心脏病及其亚型相关的重要代谢途径和特征。最后，建立了先天性心脏病诊断和分型模型，以验证DBS样本中先天性心脏病相关代谢生物标志物组的有效性。
发明人从CDPH生物库中随机组装了一个回顾性队列的DBS分析数据集。这些DBS样本自新生儿检测分析时起已储存长达15年，同意保存在CDPH生物库中的-20℃。发明人总共纳入了20个临床DBS样本，包括5个健康对照组(HC)和15个不同类别的先天性心脏病病例。15例先天性心脏病患者包括4例法乐氏四联症（TOF）、5例遗传性心律失常综合征（IAS）和6例心肌病变（CMP）。
DBS样品从-20℃冰箱中取出并在冰上解冻。每个DBS样品被切成3毫米直径的切片，其中两个切片被转移到同一个Eppendorf管中。
研究亲水代谢组学时，将由甲醇，乙腈和ddH2O （5:3:2 v/v）组成的250μL 提取缓冲液（预冷至-20℃）的混合物加入到含有DBS冲头的管中。将样品旋转并在4℃条件下以10,000 g 离心10分钟。将每个样品的上清液（180μL）转移到干净的Eppendorf管中。将样品提取物100μL转移到自动取样器小瓶中用于 UHPLC-MS （超高效液相色谱）分析。
研究靶向代谢组学时，将200μL甲醇/乙腈（1:1，v/v）的混合物加入到含有 DBS冲头的管中。样品剧烈涡旋振荡并在4℃以10,000 g 离心10分钟。每个样品的上清液转移到新的管中并用氮气流干燥。将10μL内标溶液、90μL萃取缓冲液和200μL己烷加入重组管中进行萃取。将样品剧烈旋转1分钟并以12,000 g离心5分钟。将180μL的上层转移到另一个1.5mL 的离心管中，再次在氮气流下干燥。用100μL的衍生化缓冲液重构残基。重组样品在95℃温育15分钟。衍生化后，将每个重组样品100μL 转移到自动取样小瓶中进行脂肪酸分析。将80μL下层转移到自动取样小瓶中，用于氨基酸和酰基肉碱的分析。
研究疏水代谢组学时，将400μL氯仿/甲醇（1:1，v/v）和200μL含有氯化锂的水的混合物加入到含有DBS冲头的管中。然后，样品涡旋30秒，并在12,000克离心5分钟。每个样品的底层液体被转移到另一个试管中。用400μL氯仿重新提取顶层并涡旋30秒，并以12,000g离心5分钟。底层被移除，并结合以前的试验提取物。将组合提取物在氮气下干燥并用100μL甲醇: 氯仿（1:1，v/v）重构。然后，将DBS提取物转移到带有微量插入物的自动采样小瓶中进行 LC/MS分析。
通过 Vanquish UHPLC系统注射5μL DBS提取物。流动相为甲醇和10mM 乙酸铵，流速为0.1 mL/min，总运行时间为3分钟。电离源的条件设定为: 喷雾电压3.4 kV，鞘层气15，助气5，毛细管温度325℃，透镜55，汽化器温度250℃。使用AGC靶1e6和分辨率为120,000（FWHM 在200m/z）从200到1200m/z 进行2次扫描获得MS光谱。在整个分析过程中，柱烤箱保持在25℃。 为了对亲水性和疏水性质谱分析结果进行通路富集分析，使用单变量分析来计算三种不同CHD亚型中每种组分的倍数变化和p值（使用 Student’st检验）。在校正错误发现之后，选择显示显著变化的组分（调整后的p值<0.05）进行后续分析。
所有显著改变的亲水代谢物被分类到KEGG途径进行进一步检查，而显著改变的疏水代谢物被分组到脂质图数据库。采用Fisher检验，p值<0.05为差异具有统计学意义。
多类分类的统计学习方法：正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）采用全局亲水和疏水代谢谱分析结果。无监督聚类结果用于显示 HC、TOF、IAS和CMP DBS样本的二维聚类模式。利用OPLS-DA结果，发明人使用 ROC曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）来评估这两个DBS样本类别之间的鉴别能力。
为了区分先天性心脏病患者和健康对照，基于靶向代谢组学分析结果构建逻辑模型。对于先天性心脏病亚型，鉴定的靶向代谢物的重要性是使用由LightGBM 库提供的梯度提升器确定的。使用默认参数实现分析，用于早期停止的度量被设置为多类分类的错误率。然后根据其标准化重要性得分对代谢物进行排名。选择累积重要性大于80%的代谢产物作为生物标志物。
结果：
如图2所示，DBS样品已经在-20℃的CDPH生物库中储存了长达15年。发明人重新分析了CDPH DBS NBS记录中常见的代谢物的浓度（表1），其中包括氨基酸、游离肉碱和酰基肉碱。图3-图5显示代谢物中的24个表现出强烈的相关性，证实了发明人的代谢组学分析工作流程的稳健性和这些DBS 样品的可靠性。
表1 CDPH DBS 样本的人口统计学特征
进行了两个不同的高通量质谱工作流程，分别侧重于亲水和疏水代谢物。经过数据预处理，在亲水代谢组学分析中共鉴定出1829个化合物，在疏水代谢组学中共鉴定出1383个化合物。
多变量分析，特别是正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），在亲水和疏水代谢组学上进行，以研究不同的先天性心脏病亚型，包括 TOF，IAS和CMP。结果，如图6和表2所示，在亲水性和疏水性代谢分析中，显示了不同CHD亚型样品的不同聚类模式。基于亲水代谢组学，CHD-IAS不能与其他组可靠区分（ROC AUC，0.607; P 值，0.458），而基于疏水代谢组学CHD-CMP也显示不能与其他组可靠区分（ROC AUC，0.533; P 值，0.827）。这些发现表明，与健康对照组和其他先天性心脏病亚型组相比，每种先天性心脏病亚型可能确实表现出独特的代谢差异。
表2基于正交偏最小二乘判别分析的亲水疏水代谢组学对先天性心脏病亚型的鉴别能力
为了鉴定先天性心脏病亚型的特异性代谢差异，对代谢观察到的显著变化进行通路富集分析（图7）。对于亲水性代谢物，使用KEGG途径数据库，而脂质图数据库用于疏水性代谢物。图7所示的结果显示，所有三种先天性心脏病亚型的花生四烯酸代谢和单酰甘油途径一致而显著地富集。此外，亚油酸代谢、5-羟色胺能神经突触和鞘氨醇碱基通路仅在先天性心脏病的IAS和TOF亚型中显著富集。此外，醌类和对苯二酚类化合物仅在CHD-CMP中显著富集，而精氨酸和鸟氨酸代谢仅在CHD-IAS中显著富集。这些研究结果表明，不同的先天性心脏病亚型之间存在不同的代谢途径变化，强调了在构建先天性心脏病诊断小组时同时考虑亲水性和疏水性代谢物的重要性。
利用靶向代谢组学方法，发明人对从先天性心脏病患者和健康对照组收集的DBS样品中的836个靶向代谢物和脂质进行了定量测量。通过比较先天性心脏病患者与健康对照组，发明人通过单变量分析鉴定了3种生物标志物代谢物（p<0.05），即 PC （d16:1-22:3），C14:1-肉碱和 C12-肉碱（图8中A图 和图8中B图）。为了进一步探索这些生物标志物的诊断潜力，发明人根据它们的浓度构建了一个逻辑模型。该逻辑模型在区分先天性心脏病患者和健康对照方面表现出高度的准确性，曲线下面积（AUC）为0.982（95% CI: 0.92-1.00）（图8中C图）。该逻辑模型的灵敏度和特异度分别为92.8% 和75.0% 。
关于先天性心脏病亚型的代谢特征，发明人采用LightGBM 模型计算每种代谢物在三种类型先天性心脏病多元分类中的重要性。这个分析揭示了达到80%的累积重要性所需的12个关键代谢物(图8中D图)。这些重要的代谢物包括丙氨酸、C10-肉碱、TG （16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE （a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和 d18:0 CE。
随后，使用上述12种代谢物进行OPLS-DA分析（图8中E图）。如图9所示，结果显示区分CMP与其他的AUC为0.963（P值= 0.03），区分IAS与其他的 AUC为0.98（P值= 0.03），区分TOF与其他的AUC为0.84（P值= 0.05）。这些发现表明，与其他组相比，所选择的代谢物在鉴别不同先天性心脏病亚型方面具有很好的区分能力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种标志物，其特征在于，所述标志物用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估；所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC；或者，所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE （a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE。
2.根据权利要求1所述标志物，其特征在于，所述标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC用于新生儿干血斑先天性心脏病评估。
3.根据权利要求1所述标志物，其特征在于，所述标志物丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG（16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE用于新生儿干血斑先天性心脏病亚型评估。
4.检测新生儿干血斑样本中标志物表达水平的试剂在制备用于评估先天性心脏病及其亚型风险的试剂盒中的应用，其特征在于，所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC；或者，所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG（16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述评估先天性心脏病包括如下步骤：采用LC-MS定量测量标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC在新生儿干血斑样品中的含量，与正常新生儿干血斑标准品相比，含量全部升高的为先天性心脏病患者。
6.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述评估先天性心脏病亚型包括如下步骤：
（1）采集健康新生儿和先天性心脏病新生儿干血斑；
（2）对干血斑进行亲水性代谢谱的通路富集分析和疏水性代谢谱的通路富集分析；
（3）对代谢物丙氨酸、C10-肉碱、TG（16:0-16:0-20:2）、TG （16:1-18:2-18:3）、PE（a20:0-20:2）、C10:1-肉碱、二十八碳酸（28:0）、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE进行正交偏最小二乘判别分析，确定先天性心脏病亚型为法乐氏四联症、遗传性心律失常综合征或者心肌病变。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311345202.5A CN117110627B (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311345202.5A CN117110627B (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117110627A true CN117110627A (zh) | 2023-11-24 |
| CN117110627B CN117110627B (zh) | 2024-01-09 |
Family
ID=88805753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311345202.5A Active CN117110627B (zh) | 2023-10-18 | 2023-10-18 | 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117110627B (zh) |
Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110318726A1 (en) * | 2009-03-10 | 2011-12-29 | Shah Svati H | Predicting coronary artery disease and risk of cardiovascular events |
| US20150090010A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Chang Gung University | Method for diagnosing heart failure |
| US20150246051A1 (en) * | 2012-10-05 | 2015-09-03 | Gleb Vladimirovich Zagorii | Pharmaceutical composition of 1-adamantylethyloxy-3-morpholino-2-propanol or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of cardiovascular disease |
| KR20160002495A (ko) * | 2014-06-30 | 2016-01-08 | 연세대학교 산학협력단 | 간 효소 및 혈장 대사체를 이용한 심혈관 질환의 예측 또는 진단 방법 |
| US20170156627A1 (en) * | 2013-11-26 | 2017-06-08 | Bioscreening And Diagnostics Llc | Metabolomic Prediction of Congenital Heart Defect During Pregnancy, Newborn and Pediatric Stages |
| CN107427221A (zh) * | 2015-01-09 | 2017-12-01 | 全球基因集团有限责任公司 | 用于诊断冠状动脉粥样硬化性疾病的基于血液的生物标志物 |
| US20180116541A1 (en) * | 2015-04-21 | 2018-05-03 | The Regents Of The University Of California | System and Method for Monitoring and Treating Arrhythmia and Cardiac Function via the Intrinsic Cardiac Nervous System |
| KR20190036998A (ko) * | 2017-09-28 | 2019-04-05 | 이화여자대학교 산학협력단 | 혈장 대사체를 이용한 혈관질환 진단용 바이오 마커 |
| CN110456036A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-11-15 | 南京市妇幼保健院 | 代谢标志物在制备诊断先天性心脏病的试剂盒的应用 |
| CN111793685A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-10-20 | 河南省生殖健康科学技术研究院(河南省出生缺陷干预工程技术研究中心) | 一种与单纯性先天性心脏病相关的snp标志物及其应用 |
| CN114252547A (zh) * | 2021-07-21 | 2022-03-29 | 嘉兴学院 | 二甲基甘氨酸作为胎儿先天性心脏病血清标志物的应用 |
| CN115950994A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-04-11 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 用于孕早期诊断胎儿先天性心脏病的外周血代谢标志物 |
| CN116035609A (zh) * | 2023-02-02 | 2023-05-02 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 葡萄糖转运蛋白作为心肌葡萄糖代谢异常诊断标志物的用途 |
| CN116769895A (zh) * | 2023-04-26 | 2023-09-19 | 南京医科大学 | 与先天性心脏病相关的cyp51a1基因低频错义突变及其应用 |
-
2023
- 2023-10-18 CN CN202311345202.5A patent/CN117110627B/zh active Active
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110318726A1 (en) * | 2009-03-10 | 2011-12-29 | Shah Svati H | Predicting coronary artery disease and risk of cardiovascular events |
| CN102421358A (zh) * | 2009-03-10 | 2012-04-18 | 杜克大学 | 对冠心病和心血管事件风险的预测 |
| US20150246051A1 (en) * | 2012-10-05 | 2015-09-03 | Gleb Vladimirovich Zagorii | Pharmaceutical composition of 1-adamantylethyloxy-3-morpholino-2-propanol or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of cardiovascular disease |
| US20150090010A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Chang Gung University | Method for diagnosing heart failure |
| US20170156627A1 (en) * | 2013-11-26 | 2017-06-08 | Bioscreening And Diagnostics Llc | Metabolomic Prediction of Congenital Heart Defect During Pregnancy, Newborn and Pediatric Stages |
| KR20160002495A (ko) * | 2014-06-30 | 2016-01-08 | 연세대학교 산학협력단 | 간 효소 및 혈장 대사체를 이용한 심혈관 질환의 예측 또는 진단 방법 |
| CN107427221A (zh) * | 2015-01-09 | 2017-12-01 | 全球基因集团有限责任公司 | 用于诊断冠状动脉粥样硬化性疾病的基于血液的生物标志物 |
| US20180116541A1 (en) * | 2015-04-21 | 2018-05-03 | The Regents Of The University Of California | System and Method for Monitoring and Treating Arrhythmia and Cardiac Function via the Intrinsic Cardiac Nervous System |
| KR20190036998A (ko) * | 2017-09-28 | 2019-04-05 | 이화여자대학교 산학협력단 | 혈장 대사체를 이용한 혈관질환 진단용 바이오 마커 |
| CN110456036A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-11-15 | 南京市妇幼保健院 | 代谢标志物在制备诊断先天性心脏病的试剂盒的应用 |
| CN111793685A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-10-20 | 河南省生殖健康科学技术研究院(河南省出生缺陷干预工程技术研究中心) | 一种与单纯性先天性心脏病相关的snp标志物及其应用 |
| CN114252547A (zh) * | 2021-07-21 | 2022-03-29 | 嘉兴学院 | 二甲基甘氨酸作为胎儿先天性心脏病血清标志物的应用 |
| CN115950994A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-04-11 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 用于孕早期诊断胎儿先天性心脏病的外周血代谢标志物 |
| CN116035609A (zh) * | 2023-02-02 | 2023-05-02 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 葡萄糖转运蛋白作为心肌葡萄糖代谢异常诊断标志物的用途 |
| CN116769895A (zh) * | 2023-04-26 | 2023-09-19 | 南京医科大学 | 与先天性心脏病相关的cyp51a1基因低频错义突变及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117110627B (zh) | 2024-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3260866B1 (en) | Novel biomarkers for cognitive impairment and methods for detecting cognitive impairment using such biomarkers | |
| CN111289736A (zh) | 基于代谢组学的慢阻肺早期诊断标志物及其应用 | |
| US10768183B2 (en) | Metabolite panel for improved screening and diagnostic testing of cystic fibrosis | |
| KR102636885B1 (ko) | 세라마이드 및 이의 관상동맥질환 진단 용도 | |
| WO2022206264A1 (zh) | 用于诊断和治疗脑白质病变的方法及其应用 | |
| EP2781913B1 (en) | Method for aiding in the diagnosis and therapy of asthma and lung cancer | |
| CN113156018B (zh) | 一种肝胆疾病诊断模型的建立方法及诊断系统 | |
| Meng et al. | Investigation of specific proteins related to different types of coronary atherosclerosis | |
| CN117110627B (zh) | 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 | |
| CN109946411A (zh) | 用于胸椎黄韧带骨化诊断的生物标记物及其筛选方法 | |
| US8563318B2 (en) | Method for the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis based on a metabolomic profile | |
| US20150241406A1 (en) | Means and Methods for Diagnosing Recurrence of Prostate Cancer After Prostatectomy | |
| KR102077058B1 (ko) | 대사체 프로파일링을 이용한 유방암의 예후 또는 위험도를 평가하는 방법 및 키트 | |
| JP2024521217A (ja) | アシルカルニチン代謝体を含む口腔癌診断用のバイオマーカー組成物 | |
| CN115508466A (zh) | 一种测定样本中神经酰胺的方法及其产品和应用 | |
| CN114047263A (zh) | 代谢标志物在制备用于诊断ais的检测试剂或检测物的用途及试剂盒 | |
| CN109387593B (zh) | 急性髓细胞白血病化疗敏感性测评试剂盒及其应用 | |
| Madenci et al. | Establishment of age-and-gender specific reference intervals for amino acids and acylcarnitines by tandem mass spectrometry in Turkish paediatric population | |
| US9588128B2 (en) | Peptide biomarkers of cardiovascular disease | |
| CN117110476A (zh) | 一种用于抑郁症诊疗的生物标志物组合及其筛选方法与应用 | |
| CN117969641A (zh) | 用于辅助诊断或预防乳腺癌的血浆生物标志物及其应用 | |
| He et al. | Serum biomarkers research of tourette’s syndrome children using proteomics techniques--a pilot study | |
| Daubenspeck | Proteomic Analysis of Ischemic Stroke Blood Biomarkers | |
| CN111239283A (zh) | 焦谷氨酸作为判断代谢组学血液样本质量的质检指示物的应用 | |
| WO2021179086A1 (en) | Determining central nervous system injury and recovery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |