CN117110627B - 用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物。所述标志物为C12‑肉碱、C14:1‑肉碱和PC;或者为丙氨酸、C10‑肉碱、TG(16:0‑16:0‑20:2)、TG(16:1‑18:2‑18:3)、PE(a20:0‑20:2)、C10:1‑肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH‑肉碱、C8:1‑肉碱、天冬酰胺、C0‑肉碱和d18:0 CE。本发明确定了3个标志物用于先天性心脏病诊断和12个标志物用于先天性心脏病亚型分型。这些结果支持新生儿DBS代谢物的连续LC‑MS分析,具有准确评估先天性心脏病的潜力,为先天性心脏病的检测提供了一种非侵入性和成本效益高的方法。

Description

用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物
技术领域
本发明属于先天性心脏病技术领域,具体涉及一种用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估的标志物。
背景技术
先天性心脏病(CHD)是最普遍的先天性异常形式,是新生儿和儿童发病率和死亡率的重要因素。随着出生率呈上升趋势,先天性心脏病已演变成一个主要的全球健康问题。
早期诊断对先天性心脏病的有效干预和治疗至关重要。产前诊断和早期发现的进步有助于儿童先天性心脏病相关死亡率的逐渐下降。已经有检测先天性心脏病的各种筛查方法,包括新生儿脉搏血氧测定筛查和心电图筛查。然而,这些方法在检测危重先天性心脏病方面的灵敏度低于75%,在检测一系列先天性畸形、心肌病和遗传性心律失常综合征方面存在局限性。这些情况在很大程度上导致新生儿死亡和儿童和青少年猝死。目前,还没有一种全面的、具有成本效益的筛查方法可以在出生时可靠地、持续地检测出各种可能对婴儿和儿童以后生活造成潜在危害的先天性心脏病状况。
在过去的十年中,心脏特异性生物标志物、蛋白质组学和代谢物分析、 mRNA 和小分子筛选的应用有了显著的增加。与心脏功能障碍、心肌细胞损伤和心脏特异性组织损伤相关的生物标志物的发现预示着我们筛查、评估和治疗心脏疾病的方法的转变。现有技术表明,结构异常如酰基肉碱的代谢,可以产生可检测的代谢组学紊乱。与先天性心脏病紫绀相关的生理改变,与非紫绀病变的体积和压力负荷相关的血液动力学变化,由于心肌病状态的灌注异常引起的组织损伤,以及与通道病中的钾,钙和钠交换缺陷相关的细胞变化,都可能导致新生儿和心脏病儿童的代谢组学特征的明显差异。
常规新生儿筛查可以作为一种工具,以确定可能影响儿童的长期健康或生存的疾病,早期发现、诊断和干预可以避免死亡或残疾,使儿童充分发挥潜力。尽管如此,在出生时没有DBS新生儿筛查存在先天性心脏病的技术。
发明内容
本发明旨在确定具有临床相关性的可靠代谢物生物标志物,以评估利用 DBS新生儿筛查方法筛查先天性心脏病及其亚型分类的可行性。
一种标志物,所述标志物用于新生儿干血斑先天性心脏病及其亚型评估;所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC;或者,所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG(16:0-16:0-20:2)、TG(16:1-18:2-18:3)、PE(a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE。
所述标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC用于新生儿干血斑先天性心脏病评估。
所述标志物丙氨酸、C10-肉碱、TG (16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE(a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE用于新生儿干血斑先天性心脏病亚型评估。
检测新生儿干血斑样本中标志物表达水平的试剂在制备用于评估先天性心脏病及其亚型风险的试剂盒中的应用,所述标志物为C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC;或者,所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG(16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE (a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0CE。
所述评估先天性心脏病包括如下步骤:采用LC-MS定量测量标志物C12-肉碱、C14:1-肉碱和PC在新生儿干血斑样品中的含量,与正常新生儿干血斑标准品相比,含量全部升高的为先天性心脏病患者。
所述评估先天性心脏病亚型包括如下步骤:
(1)采集健康新生儿和先天性心脏病新生儿干血斑;
(2)对干血斑进行亲水性代谢谱的通路富集分析和疏水性代谢谱的通路富集分析;
(3)对代谢物丙氨酸、C10-肉碱、TG (16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE (a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE进行正交偏最小二乘判别分析,确定先天性心脏病亚型为法乐氏四联症、遗传性心律失常综合征或者心肌病变。
本发明的有益效果:本发明使用靶向代谢组学,确定了3个生物标志物代谢产物用于先天性心脏病诊断和12个生物标志物代谢产物用于先天性心脏病亚型分型。这些结果支持新生儿DBS代谢物的连续LC-MS分析,具有准确评估先天性心脏病的潜力,并为先天性心脏病的检测提供了一种非侵入性和成本效益高的方法。
附图说明
图1 为实施例1研究工作流程图,将代谢组学分析应用于新生儿DBS标本,并发现先天性心脏病生物标志物;TOF-法乐氏四联症,IAS-遗传性心律失常综合征,CMP-心肌病变。
图2 为美国加州公共卫生部(CDPH)实验室DBS样品储存时间的统计分布。
图3,图4 为代谢物储存时间的影响;散点图显示本研究(X轴)和 CDPH DBS 记录(Y轴)之间的代谢分析的正相关性。
图5 为代谢物储存时间的影响;图示为相关系数的统计分布。
图6 为使用健康对照(HC),法乐氏四联症(TOF),先天性心脏病遗传性心律失常综合征(IAS)和心肌病变(CMP)的亲水和疏水代谢分析结果的正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA);A-亲水代谢谱的聚类结果;B-疏水代谢谱的聚类结果。
图7 为不同先天性心脏病亚型的代谢途径改变;A-亲水性代谢谱的通路富集分析;B-疏水性代谢谱的通路富集分析。
图8 为应用靶向代谢组学发现先天性心脏病的诊断及DBS标本生物标志物代谢产物亚型;A-用于筛选与CHD相关的显着变化的代谢物的火山图;B-用于诊断先天性心脏病的三种生物标志物代谢物的小提琴图;C-基于三种生物标志物的逻辑模型的平滑ROC曲线;D-与先天性心脏病分型相关的12种代谢产物的重要性评分,其累计重要性占总重要性的80%;E-使用12种代谢物进行先天性心脏病分型的PLS-DA聚类结果。
图9 为新生儿DBS标本的CHD亚型分型及其靶向代谢组学分析;A-混淆矩阵;B-AUC曲线表明诊断先天性心脏病亚型的性能。
具体实施方式
为了便于理解本发明,下面将对本发明进行更全面的描述。但是,本发明可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施例。相反地,提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
实施例1
本实施例的工作流程如图1所示,是基于收集的干血斑(DBS)样本,进行亲水/疏水和目标液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)代谢组学测定。为了验证储存多年的样品的代谢谱分析的可靠性,进行了相关性分析。发明人确定了与先天性心脏病及其亚型相关的重要代谢途径和特征。最后,建立了先天性心脏病诊断和分型模型,以验证DBS样本中先天性心脏病相关代谢生物标志物组的有效性。
发明人从CDPH生物库中随机组装了一个回顾性队列的DBS分析数据集。这些DBS样本自新生儿检测分析时起已储存长达15年,同意保存在CDPH生物库中的-20℃。发明人总共纳入了20个临床DBS样本,包括5个健康对照组(HC)和15个不同类别的先天性心脏病病例。15例先天性心脏病患者包括4例法乐氏四联症(TOF)、5例遗传性心律失常综合征(IAS)和6例心肌病变(CMP)。
DBS样品从-20℃冰箱中取出并在冰上解冻。每个DBS样品被切成3毫米直径的切片,其中两个切片被转移到同一个Eppendorf管中。
研究亲水代谢组学时,将由甲醇,乙腈和ddH2O (5:3:2 v/v)组成的250μL 提取缓冲液(预冷至-20℃)的混合物加入到含有DBS冲头的管中。将样品旋转并在4℃条件下以10,000 g 离心10分钟。将每个样品的上清液(180μL)转移到干净的Eppendorf管中。将样品提取物100μL转移到自动取样器小瓶中用于 UHPLC-MS (超高效液相色谱)分析。
研究靶向代谢组学时,将200μL甲醇/乙腈(1:1,v/v)的混合物加入到含有 DBS冲头的管中。样品剧烈涡旋振荡并在4℃以10,000 g 离心10分钟。每个样品的上清液转移到新的管中并用氮气流干燥。将10μL内标溶液、90μL萃取缓冲液和200μL己烷加入重组管中进行萃取。将样品剧烈旋转1分钟并以12,000 g离心5分钟。将180μL的上层转移到另一个1.5mL 的离心管中,再次在氮气流下干燥。用100μL的衍生化缓冲液重构残基。重组样品在95℃温育15分钟。衍生化后,将每个重组样品100μL 转移到自动取样小瓶中进行脂肪酸分析。将80μL下层转移到自动取样小瓶中,用于氨基酸和酰基肉碱的分析。
研究疏水代谢组学时,将400μL氯仿/甲醇(1:1,v/v)和200μL含有氯化锂的水的混合物加入到含有DBS冲头的管中。然后,样品涡旋30秒,并在12,000克离心5分钟。每个样品的底层液体被转移到另一个试管中。用400μL氯仿重新提取顶层并涡旋30秒,并以12,000g离心5分钟。底层被移除,并结合以前的试验提取物。将组合提取物在氮气下干燥并用100μL甲醇: 氯仿(1:1,v/v)重构。然后,将DBS提取物转移到带有微量插入物的自动采样小瓶中进行 LC/MS分析。
通过 Vanquish UHPLC系统注射5μL DBS提取物。流动相为甲醇和10mM 乙酸铵,流速为0.1 mL/min,总运行时间为3分钟。电离源的条件设定为: 喷雾电压3.4 kV,鞘层气15,助气5,毛细管温度325℃,透镜55,汽化器温度250℃。使用AGC靶1e6和分辨率为120,000(FWHM 在200m/z)从200到1200m/z 进行2次扫描获得MS光谱。在整个分析过程中,柱烤箱保持在25℃。 为了对亲水性和疏水性质谱分析结果进行通路富集分析,使用单变量分析来计算三种不同CHD亚型中每种组分的倍数变化和p值(使用 Student’st检验)。在校正错误发现之后,选择显示显著变化的组分(调整后的p值<0.05)进行后续分析。
所有显著改变的亲水代谢物被分类到KEGG途径进行进一步检查,而显著改变的疏水代谢物被分组到脂质图数据库。采用Fisher检验,p值<0.05为差异具有统计学意义。
多类分类的统计学习方法:正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)采用全局亲水和疏水代谢谱分析结果。无监督聚类结果用于显示 HC、TOF、IAS和CMP DBS样本的二维聚类模式。利用OPLS-DA结果,发明人使用 ROC曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)来评估这两个DBS样本类别之间的鉴别能力。
为了区分先天性心脏病患者和健康对照,基于靶向代谢组学分析结果构建逻辑模型。对于先天性心脏病亚型,鉴定的靶向代谢物的重要性是使用由LightGBM 库提供的梯度提升器确定的。使用默认参数实现分析,用于早期停止的度量被设置为多类分类的错误率。然后根据其标准化重要性得分对代谢物进行排名。选择累积重要性大于80%的代谢产物作为生物标志物。
结果:
如图2所示,DBS样品已经在-20℃的CDPH生物库中储存了长达15年。发明人重新分析了CDPH DBS NBS记录中常见的代谢物的浓度(表1),其中包括氨基酸、游离肉碱和酰基肉碱。图3-图5显示代谢物中的24个表现出强烈的相关性,证实了发明人的代谢组学分析工作流程的稳健性和这些DBS 样品的可靠性。
表1 CDPH DBS 样本的人口统计学特征
进行了两个不同的高通量质谱工作流程,分别侧重于亲水和疏水代谢物。经过数据预处理,在亲水代谢组学分析中共鉴定出1829个化合物,在疏水代谢组学中共鉴定出1383个化合物。
多变量分析,特别是正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA),在亲水和疏水代谢组学上进行,以研究不同的先天性心脏病亚型,包括 TOF,IAS和CMP。结果,如图6和表2所示,在亲水性和疏水性代谢分析中,显示了不同CHD亚型样品的不同聚类模式。基于亲水代谢组学,CHD-IAS不能与其他组可靠区分(ROC AUC,0.607; P 值,0.458),而基于疏水代谢组学CHD-CMP也显示不能与其他组可靠区分(ROC AUC,0.533; P 值,0.827)。这些发现表明,与健康对照组和其他先天性心脏病亚型组相比,每种先天性心脏病亚型可能确实表现出独特的代谢差异。
表2基于正交偏最小二乘判别分析的亲水疏水代谢组学对先天性心脏病亚型的鉴别能力
为了鉴定先天性心脏病亚型的特异性代谢差异,对代谢观察到的显著变化进行通路富集分析(图7)。对于亲水性代谢物,使用KEGG途径数据库,而脂质图数据库用于疏水性代谢物。图7所示的结果显示,所有三种先天性心脏病亚型的花生四烯酸代谢和单酰甘油途径一致而显著地富集。此外,亚油酸代谢、5-羟色胺能神经突触和鞘氨醇碱基通路仅在先天性心脏病的IAS和TOF亚型中显著富集。此外,醌类和对苯二酚类化合物仅在CHD-CMP中显著富集,而精氨酸和鸟氨酸代谢仅在CHD-IAS中显著富集。这些研究结果表明,不同的先天性心脏病亚型之间存在不同的代谢途径变化,强调了在构建先天性心脏病诊断小组时同时考虑亲水性和疏水性代谢物的重要性。
利用靶向代谢组学方法,发明人对从先天性心脏病患者和健康对照组收集的DBS样品中的836个靶向代谢物和脂质进行了定量测量。通过比较先天性心脏病患者与健康对照组,发明人通过单变量分析鉴定了3种生物标志物代谢物(p<0.05),即 PC (d16:1-22:3),C14:1-肉碱和 C12-肉碱(图8中A图 和图8中B图)。为了进一步探索这些生物标志物的诊断潜力,发明人根据它们的浓度构建了一个逻辑模型。该逻辑模型在区分先天性心脏病患者和健康对照方面表现出高度的准确性,曲线下面积(AUC)为0.982(95% CI: 0.92-1.00)(图8中C图)。该逻辑模型的灵敏度和特异度分别为92.8% 和75.0% 。
关于先天性心脏病亚型的代谢特征,发明人采用LightGBM 模型计算每种代谢物在三种类型先天性心脏病多元分类中的重要性。这个分析揭示了达到80%的累积重要性所需的12个关键代谢物(图8中D图)。这些重要的代谢物包括丙氨酸、C10-肉碱、TG (16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE (a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和 d18:0 CE。
随后,使用上述12种代谢物进行OPLS-DA分析(图8中E图)。如图9所示,结果显示区分CMP与其他的AUC为0.963(P值= 0.03),区分IAS与其他的 AUC为0.98(P值= 0.03),区分TOF与其他的AUC为0.84(P值= 0.05)。这些发现表明,与其他组相比,所选择的代谢物在鉴别不同先天性心脏病亚型方面具有很好的区分能力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.一种标志物,其特征在于,所述标志物用于新生儿干血斑先天性心脏病亚型评估,所述标志物为丙氨酸、C10-肉碱、TG (16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE (a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE。
2.检测新生儿干血斑样本中标志物表达水平的试剂在制备用于评估先天性心脏病亚型风险的试剂盒中的应用,其特征在于,所述标志物为权利要求 1 所述的标志物。
3.根据权利要求2所述应用,其特征在于,所述评估先天性心脏病亚型包括如下步骤:
(1)采集健康新生儿和先天性心脏病新生儿干血斑;
(2)对干血斑进行亲水性代谢谱的通路富集分析和疏水性代谢谱的通路富集分析;
(3)对代谢物丙氨酸、C10-肉碱、TG(16:0-16:0-20:2)、TG (16:1-18:2-18:3)、PE(a20:0-20:2)、C10:1-肉碱、二十八碳酸(28:0)、C14:1OH-肉碱、C8:1-肉碱、天冬酰胺、C0-肉碱和d18:0 CE 进行正交偏最小二乘判别分析,确定先天性心脏病亚型为法乐氏四联症、遗传性心律失常综合征或者心肌病变。
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