CN114047263A - 代谢标志物在制备用于诊断ais的检测试剂或检测物的用途及试剂盒 - Google Patents

代谢标志物在制备用于诊断ais的检测试剂或检测物的用途及试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途及试剂盒，所述代谢标志物包括β‑D‑葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱中的一种或几种，这些标志物可以作为AIS早期诊断的代谢标志物，将该标志物作为制备诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，或者制成用于诊断AIS的检测试剂盒，特异性高，灵敏度高，可以为临床上筛查早期AIS提供新的辅助检测方法和理论依据，具有重要的临床价值。

Description

代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途 及试剂盒
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体涉及代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途。
背景技术
急性缺血性脑卒中(acuteischemicstroke,AIS)是由于大脑相应区域的血液供应中断而引起的局灶性神经功能障碍的快速过程，是全球第二大死亡原因，也是全球疾病负担的主要因素。卒中分为两类，缺血性卒中和出血性卒中。缺血性卒中占所有卒中相关事件的87％，由区域性脑血流突然持续减少引起，导致神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞急性丧失以及突触损伤。由于血栓或栓子堵塞了血管，受影响的大脑区域的氧气和葡萄糖供应受到限制，出现了包括失语、偏瘫等神经功能缺损表现。
一般来说，计算机断层扫描(CT)、CT血管成像(CTA)、磁共振成像(MRI)、MR血管成像(MRA)被用来作为急性缺血性卒中(AIS)诊断的辅助手段。然而，AIS的治疗需与时间赛跑：静脉溶栓的治疗时间窗为3-4.5小时，机械取栓术的治疗时间窗为8小时。
因此，探索和寻找兼具高特异性和高灵敏度的AIS早期诊断生物标志物是提高AIS预测、诊断及治疗效果的最佳方式，能够尽可能多地挽救尚未死亡的脑组织，具有重要的临床价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，为临床上AIS早期诊断提供新的辅助检测方法或依据。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，其中，所述代谢标志物包括β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱中的一种或几种。
进一步地，所述代谢标志物由β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱组合而成。
进一步地，所述检测试剂为血液检测试剂。
进一步地，所述检测物为试剂盒。
进一步地，所述用途通过检测人体血清中所述代谢标志物的浓度水平实现。
本发明的另一目的是提供一种用于诊断AIS的检测试剂盒，其包含代谢标志物的标准品，所述代谢标志物包括β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱中的一种或几种。
进一步地，该试剂盒中，所述代谢标志物由β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱组合而成。
进一步地，所述试剂盒中还包括定量检测所述代谢标志物的检测试剂。
采用上述技术方案后，本发明至少具有以下有益效果：
本发明发现β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱可以作为AIS早期诊断的代谢标志物，将该标志物作为制备诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，或者制成用于诊断AIS的检测试剂盒，特异性高，灵敏度高，可以为临床上筛查早期AIS提供新的辅助检测方法和理论依据，具有重要的临床价值。
附图说明
图1.LC-MS系统质控图；
图2.AIS患者和健康对照组之间多变量方法的得分散点图；
图3.OPLS-DA置换检验图；
图4.AIS患者与健康对照组血清差异代谢物的火山图；
图5.β-D-葡糖胺(beta-D-Glucosamine)(AUC＝0.897)的ROC曲线分析图；
图6.精氨琥珀酸(Argininosuccinic acid)(AUC＝0.893)的ROC曲线分析图；
图7.泛酸(Pantothenic acid)(AUC＝0.841)的ROC曲线分析图；
图8.左旋天冬氨酸(L-Abrine)(AUC＝0.829)的ROC曲线分析图；
图9.甘油磷酸胆碱(Glycerophosphocholine)(AUC＝0.785)的ROC曲线分析图；
图10.5种代谢物(β-D-葡糖胺(beta-D-Glucosamine)、精氨琥珀酸(Argininosuccinic acid)、泛酸(Pantothenic acid)、左旋天冬氨酸(L-Abrine)、甘油磷酸胆碱(Glycerophosphocholine))多元探索性ROC分析的ROC曲线图(代谢物组合AUC＝0.919)；
图11.β-D-葡糖胺(beta-D-Glucosamine)、精氨琥珀酸(Argininosuccinicacid)、泛酸(Pantothenic acid)、左旋天冬氨酸(L-Abrine)、甘油磷酸胆碱(Glycerophosphocholine)在2组(AIS患者组和健康对照组)血清中的具体表达量差异图；
图12.差异代谢物的KEGG通路富集分析的气泡图。
具体实施方式
本发明的目的是提供高灵敏度和高特异性的代谢标志物，用于制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物，本发明还提供利用该代谢标志物制成的试剂盒，为临床上AIS早期诊断提供新的辅助检测方法或依据。
由于AIS的发病机制具有异质性和复杂性，因此建立系统的代谢组学方法至关重要，通过阐明AIS的代谢生物标志物和途径来促进临床诊断和风险预测。迄今为止，代谢组学捕捉到了一组全面的分析物，实时描述了人类表型及其复杂的代谢过程。详细来说，通过对小分子进行定性和定量的测量，代谢组学研究在识别特定生物标志物、预测临床结果和提高我们对疾病状态的病理生理学基础的理解方面具有巨大潜力。
代谢组学技术的最新进展揭示了代谢组学工具在系统生物学、生物标志物发现和诊断平台中的明确价值。本发明的研究结果为AIS的进展机制提供了新的见解，发现了新的代谢物生物标志物及其相关途径。
目前，多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)被广泛用于代谢物的绝对定量。MRM是在带有液相色谱(LC)系统的三重四极杆仪器上进行，以分析适当的片段离子。由于其高灵敏度、高通量、宽广的动态范围和良好的重复性，MRM方法在发现疾病生物标志物方面很有前景。基于质谱(MS)的代谢物测量的发展已经在临床上得到了广泛的应用，而MRM有可能在生物标记物的发现和验证之间架起桥梁。迄今为止，MRM已被应用于新生儿质量筛查和产前诊断、代谢性疾病如血清25-羟基维生素D、癌症代谢、心血管疾病风险评估、糖尿病监测、药物滥用和微生物代谢物鉴定。
本发明通过标准化的临床样本代谢物萃取方法以及高重现的MRM技术，辅以对整个技术流程的严格控制，开发不依赖抗体的代谢标志物临床质谱定量技术，用于AIS血清代谢物临床定量检测，监测代谢物组合表达量的变化，寻找兼具高特异性和高灵敏度的AIS早期诊断血清代谢标记物。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细的描述。需要说明的是，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书或者本领域通用技术或条件进行。所用原料或试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明具体的实施过程如下：
一、患者和临床标本/样本的选择
选取2018年至2020年间就诊于复旦大学附属中山医院厦门医院的AIS患者和健康志愿者的血液标本，其中健康志愿者作为对照组。
纳入标准如下：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)初始评分为6至22分，年龄为46至75岁，卒中发病＜24小时内，大脑中动脉区域脑梗死。患有糖尿病、心血管疾病或其他影响代谢情况的疾病的患者被排除。既往卒中史及CT/MRI提示卒中的健康志愿者从对照组排除。代谢组学分析开始于对血清代谢物的无偏倚搜索。病例是从22名AIS患者中随机选择的，而年龄和性别匹配的对照组则是从22名健康人中随机选择的。这些受试者的详细信息总结在表1中。所有参与者都提供了书面知情同意书。通过静脉采血收集后，立即将血样在3,000rpm 4℃下离心15分钟，收集上清液并储存在-80℃以备进一步使用。
表1 22名患者和22名健康志愿者的人口学资料及临床信息
Figure BDA0003328768040000051
二、提取代谢物用于质谱分析
提取过程使用的试剂原料色谱级甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)购自ANPEL实验室技术公司(中国上海)。
使用MeOH：ACN：H2O(2：2：1，v/v)混合溶剂从100μL血清(过程(一)最后得到的血液上清液样本)中提取总代谢物。为了沉淀蛋白质，将血清在-20℃培养1小时，然后在13,000rpm 4℃离心15分钟。取出上清液，在温和的氮气流中蒸发至干的得干燥的提取液。将干燥的提取液在100μL ACN:H2O(1:1，v/v)的混合溶剂中重组，涡旋30秒并超声处理10分钟，然后在12,000rpm 4℃下离心15分钟以除去不溶性碎片；最后，将60μL上清液转移到一个新的LC/MS玻璃瓶中，用于LC-MS(具体可以为UHPLC-QQQ-MS)分析，并从每个样品中汇集15μL并混合作为质量控制(QC)样品。
为了监测数据质量和过程变化，对包含所有参与研究对象的血清样本等分的质控样本进行了平行处理。此外，样品的注射顺序是随机的，以避免系统性偏差。三、液相色谱-质谱联用定量分析代谢物
液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析过程中使用的试剂：乙腈(ACN)、乙酸铵(CH3COONH4)和氢氧化铵(NH4OH)购自ANPEL实验室技术公司(中国上海)。将上述过程(二)准备好的样品由UPLC系统(Agilent 1290系列，美国)和三重四极杆质谱系统(Agilent 6460系列，美国)进行分析。每个样品3μL注入UPLC BEH Amide柱(1.7μm，2.1×100mm，Waters)，温度25℃。流动相由包括25mM CH3COONH4和25mM NH4OH的水(溶剂A)和100％ACN(溶剂B)组成。代谢物洗脱溶剂B的梯度在14分钟后从95％切换到65％，然后在2分钟内下降到40％并保持2分钟，最后在0.1分钟内回升到95％并保持4.9分钟。流速为0.3mL/min。
质谱条件设置如下：扫描方法，MRM。ESI源温度，100℃。解溶温度，300℃。解吸气体流量，3.0升/分钟。
四、数据处理
通过MRM方法对总共180种代谢物进行了准确的定量分析。使用ProfilingSolution软件对原始数据进行了峰值检测和排列评估。通过SIMCA-P+14.1(Umetrics，瑞典)软件进行多元分析，包括主成分分析(PCA)和潜伏结构正交投影-判别分析(OPLS-DA)，以可视化LC-MS/MS数据的一般聚类、趋势和异常值。用火山图来筛选重要的特征，这些特征在VIP＞1中表现出大的变异意义，并且在AIS和对照组之间统计调整后P＜0.05。
潜在的生物标志物通过受试者工作特征(ROC)分析进行评估。拟议的代谢物小组的ROC曲线下面积(AUC)被用作评估生物标志物性能的敏感性和特异性的指标。通过检测人血清中所述联合代谢标志物浓度水平后进行ROC曲线统计分析，并经上述ROC曲线下面积判断受试者AIS疾病风险，当ROC曲线下面积＞0.78提示受试者患有AIS的风险。这些差异性代谢物的清单被导入MetaboAnalyst 5.0(http://www.metaboanalyst.ca/)，进行通路富集分析。
五、实验结果
1、靶向代谢谱能显著区分AIS患者与健康志愿者血清
为了测试样品制备程序的可重复性和评估LC-MS系统的可靠性，QC样品通过混合所有生物样品的等分试样来制备，并在每六个临床样品之间进行分析。进行PCA分析以了解样品数据集和质控样品之间代谢物分析的差异(图1)。第一个主成分(PC1)占了总方差的53.8％。在图1的PCA得分图中，△标志表示质控样品，实心圆形标志表示对照组样品，实心方框表示AIS患者样品，7个QC样品紧密地聚在一起，这表明实验的精确度和可重复性都很好。
22名AIS患者和22名健康志愿者的血清样品中有效鉴定到112个代谢物。采用两种广泛使用的多元变量统计方法(PCA和OPLS-DA)来评估不同组别中出现的系统性代谢组变化。图2为AIS患者和健康对照组之间多变量方法的得分散点图，其中左侧的A图为AIS和对照组的PCA得分图，右侧的B图为AIS和对照组的OPLS-DA得分图。图2中，实心圆形标志表示对照组，实心方框表示AIS患者，x轴t[1]P和y轴t[1]O分别表示PC1的预测性主成分得分和正交主成分得分。由图2A可知，PCA分析中，PC1占总方差的54.5％，将AIS组与对照组分开。为了实现最大限度的区分，并确定占组间分离的差异性代谢物，本发明进一步进行了OPLS-DA分析(图2B)。在Hotelling's t检验中，样本都在95％的置信区间内。
OPLS-DA置换检验进一步显示，Q2回归线的截距为负，左边的R2γ和Q2值都低于右边的原始点(图3)，这表明本研究中的OPLS-DA模型是有效的。它表明AIS组与对照组明显分开，与PCA评分图相比，它拥有更高的区分组别的效率。
2、系统绘制AIS患者血清差异代谢谱
代谢物在被选为生物标志物候选物之前进行了仔细检查，以减少误读的风险，确保与AIS发生风险的准确关联。
对这两组中所有确定的代谢物进行了相对量化，表2中列出了29个明显变化的代谢物，卡值标准同时满足VIP>1和p<0.05。
通过代谢物倍数变化和t test寻找AIS组和对照组之间变量的显著差异，卡值标准为fold change>1.5或<0.67,p<0.05。图4为火山图示AIS患者与健康对照组血清差异代谢物，其中X轴代表倍数变化(log2)，Y轴代表调整后的P值(-log10)。火山图描述了AIS组和对照组之间变量的显著差异，包括13个上调(即图4中间竖虚线的右侧和横虚线上/上方部分的13个深色轮廓气泡)和16个下调(即图4中间竖虚线的左侧和横虚线上/上方部分的16个黑色轮廓气泡)。总的来说，我们的代谢组学数据揭示了AIS患者和健康志愿者之间惊人一致的分离。
表2基于MRM策略对临床标本中29种差异表达的代谢物进行定量分析
Figure BDA0003328768040000081
3、通过代谢物组合筛选AIS潜在生物标志物
代谢物组合是在逻辑回归模型的基础上建立的。对AIS患者血清中29个显著变化的代谢物进行ROC分析。以ROC面积大于0.78为标准(ROC曲线见图5-9)，筛选出5个代谢物作为AIS诊断的潜在生物标志物组合(Biomarker panel)，包括β-D-葡糖胺(beta-D-Glucosamine)(AUC＝0.897)、精氨琥珀酸(Argininosuccinic acid)(AUC＝0.893)、泛酸(Pantothenic acid)(AUC＝0.841)、左旋天冬氨酸(L-Abrine)(AUC＝0.829)和甘油磷酸胆碱(Glycerophosphocholine)(AUC＝0.785)。进一步采用多元探索性ROC分析，线性SVM分类模型可见上述5种代谢物组合(Biomarker panel)的ROC曲线如图10所示，代谢物组合AUC＝0.919。需要注意的是，与健康对照组相比，AIS患者的这5种代谢物均发生显著下调，这些代谢物在2组血清中的具体表达量可见图11。
4、AIS患者血清差异代谢物的代谢通路富集分析
KEGG通路富集用于29种显著变化的AIS患者代谢物分析：在AIS患者与健康对照组血清样本中，有效检测到112个代谢物中，其中29个代谢物在AIS患者血清中受到明显影响，气泡图展示差异代谢物显著富集的代谢通路，包括氨基酸tRNA生物合成、甘油磷脂代谢、赖氨酸降解、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成等(图12A，通过通路富集分析(p值)和通路拓扑分析(impact)的代谢通路)。每个气泡的颜色反映了显著性(最深的颜色表示低p值)，气泡的大小表示差异性代谢物的数量。图12B(前8条富集通路的表格，包括p值和通路impact值)显示了得分最高的前8条富集通路详细信息。
本发明发现β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱可以作为AIS早期诊断的代谢标志物，特异性高，灵敏度高，可以为临床上筛查早期AIS提供新的辅助检测方法和理论依据，具有重要的临床价值。
本领域技术人员可进一步将该标志物作为制备诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，或者制成用于诊断AIS的检测试剂盒，该试剂盒包含上述由β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱组合而成的联合代谢标志物，和分别作为用于对应的血清代谢物β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱定量的标准品。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.代谢标志物在制备用于诊断AIS的检测试剂或检测物的用途，其特征在于，所述代谢标志物包括β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述代谢标志物由β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱组合而成。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测试剂为血液检测试剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测物为试剂盒。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途通过检测人体血清中所述代谢标志物的浓度水平实现。
6.一种用于诊断AIS的检测试剂盒，其特征在于，所述检测试剂盒包含代谢标志物的标准品，所述代谢标志物包括β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的检测试剂盒，其特征在于，所述代谢标志物由β-D-葡糖胺、精氨琥珀酸、泛酸、左旋天冬氨酸和甘油磷酸胆碱组合而成。
8.根据权利要求6或7所述的检测试剂盒，其特征在于，还包含定量检测所述代谢标志物的检测试剂。
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