CN117100733A - 丹酚酸b和/或三七总皂苷组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丹酚酸B和/或三七总皂苷组合物及其应用。本发明以乌拉坦和苯并芘构建的肺癌心脏病模型实验，确定了丹酚酸B、三七总皂苷，尤其是丹酚酸B联合三七总皂苷通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能。在众多治疗心脏相关疾病的药物针对肺癌心脏病的心功能效果差的情况下，丹酚酸B联合三七总皂苷改善心功能的效果与目前临床普遍使用的沙库巴曲缬沙坦相当，取得了预料不到的疗效，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及丹酚酸B和/或三七总皂苷组合物及其应用。
背景技术
心脏病是一类涉及心脏或血管的疾病，包括冠心病，心力衰竭、心肌肥厚、心肌炎等。不同种类的心脏病症状表现不一样，常见症状有：心悸、呼吸困难、发绀、咳嗽、胸痛、水肿等，严重的会出现肺水肿、呼吸衰竭、全身水电解质紊乱等。引起心脏病的原因主要为先天性心脏病，即心脏在胎儿期中发育异常所致，病变累及心脏各组织；后天性心脏病，即出生后心脏受到外来或机体内在因素作用而致病。如：冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌性心脏病、血液病性心脏病、营养代谢性心脏病等。
肺癌也是一种恶性疾病，现在临床研究发现肺癌合并心脏病的治疗非常困难。目前对肺癌合并心脏病的患者的治疗方案有两种，一种是采用现临床上治疗心脏病的常用药物如强心药地高辛，改善心率的β受体阻滞剂等用于肺癌合并心脏病，患者并不能从中获益，现经临床确认的在治疗肺癌合并心脏病方面效果较好的ARB类药物沙库巴曲缬沙坦也存在着血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症的副作用。另一种是以肿瘤治疗为主，研究显示将第一代铂类抗肿瘤化疗药物的代表药顺铂滴入心脏的心包腔以后可以显著地对肺癌患者恶性心包积液的复发起到预防的作用。然而，这些化疗药物往往存在一定的心脏毒性，其本身有可能会加重心脏损伤，并且顺铂滴注在临床上也存在操作难度大、不良事件发生率高及对患者的二次损失的严重问题，导致临床应用困难。其他的如EGFR抑制剂等靶向药物相比化疗药物，毒性较小，更有针对性，但是研究发现，其同样也有明显的心脏毒性存在。
天然来源的植物资源丰富，在治疗肺癌合并心脏疾病方面具有很大的挖掘潜力，有必要从药用植物中寻找副作用少，疗效好的治疗肺癌合并心脏疾病的有效成分，以丰富治疗肺癌合并心脏病的药物，使肺癌合并心脏病患者获益。
丹酚酸B是丹参中的活性成分，具有很强的抗氧化作用，体内外实验证明：丹酚酸B能清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应，目前有用于保护心脏或抗肿瘤的报道；三七总皂苷是三七主要的活性物质，具有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用，目前用于脑血管后遗症，视网膜中央静脉阻塞，眼前房出血等。现尚无研究证据提示丹参和三七的活性成分对肺癌合并心脏病有保护作用。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了丹酚酸B或三七总皂苷在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途。
本发明还提供了丹酚酸B联合三七总皂苷在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途。
本发明所述肺癌心脏病指肺癌引起的心脏病，包括原来已有的心脏病在肺癌治疗过程中出现病情进行性加重的情况。经过发明人研究，肺癌引发的心脏病与普通心脏病不同，主要原因在于肺癌细胞转移到心包上，可引起心包积液，进而导致恶性心律失常，心力衰竭等，导致采用传统心脏病治疗药物对其进行治疗的效果不佳，患者存活时间均十分短暂，临床上治疗棘手，疗效很差。
进一步地，所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800:30~240，优选200：60。
进一步地，所述药物具有改善肺癌引起的心脏病的心脏功能的作用。
更进一步地，所述药物具有增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量的作用。
更进一步地，所述药物具有降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量的作用。
更进一步地，所述药物是防治肺癌引发心衰的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肺癌心脏病的联合用药物，它是用于同时或分别给药的丹酚酸B和三七总皂苷；所述联合用药物的活性成分由丹酚酸B和三七总皂苷组成。
进一步地，所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800:30~240，优选200：60。
本发明最后提供了一种预防和/或治疗肺癌心脏病的组合物，所述组合物的活性成分由丹酚酸B和三七总皂苷组成；所述组合物是活性成分加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800:30~240，优选200：60。
本发明丹酚酸B和/或三七总皂苷在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途，以乌拉坦和苯并芘构建的肺癌心脏病模型实验，确定丹酚酸B、三七总皂苷，尤其是丹酚酸B联合三七总皂苷通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能。在众多治疗心脏相关疾病的药物针对肺癌心脏病的心功能效果差的情况下，丹酚酸B联合三七总皂苷改善心功能的效果与目前临床普遍使用的沙库巴曲缬沙坦相当，取得了预料不到的疗效，具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1研究路线图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备和试剂均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1丹参和三七单体成分在治疗肺癌心脏病的应用
1. 实验试剂
乌拉坦（美国sigma公司）；苯并芘（上海源叶生物科技有限公司）；丹酚酸B（上海迈瑞尔生化科技有限公司）；三七总皂苷（上海源叶生物科技有限公司）；沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司）；地高辛片（成都倍特得诺药业有限公司）；琥珀酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司）；生理盐水（四川科伦药业有限公司）。
2. 实验动物与分组
实验分组：8周龄的SPF级Balb/c小鼠购于广东省动物实验中心，共120只，分为8组，每组15只，分别为：1.空白对照组；2. 模型组；3. 丹酚酸B（200 mg/kg）组；4. 三七总皂苷（60 mg/kg）组；5. 丹酚酸B+三七总皂苷组（200 mg/kg+60 mg/kg）；6. 沙库巴曲缬沙坦组（60mg/kg）；7. 地高辛组（口服0.1mg/kg）；8. 琥珀酸美托洛尔（口服20 mg/kg）组。
3. 实验设备
超纯水机（广州飞迪生物科技有限公司）；电子天平（德国 BP2215）；高分辨率小动物超声成像系统（加拿大的 VisualSonics 公司）。
4. 实验方法
4.1小鼠肺癌心脏病模型的制备
SPF级Balb/c小鼠饲养于温度20-26℃，相对湿度为40%-70%，明暗交替12/12小时的SPF级环境，可自由饮水和摄食。给予乌拉坦溶液（生理盐水为溶剂）和苯并芘溶液（玉米油为溶剂），按照1 g/kg的剂量腹腔注射乌拉坦溶液，每周1次，连续4周，按照50 mg/kg的剂量灌胃（i.g.）苯并芘溶液，每周2次，连续8周。对照组小鼠于相同的方法和时间给予等量的生理盐水以及玉米油。给药后10周计算肺肿瘤个数、测量肺肿瘤大小并检测心脏功能评估肺癌心脏病小鼠模型是否构建成功。研究证据表明该方法造模成功率100%。
4.2给药
给药：丹酚酸B（200 mg/kg）组、三七总皂苷（60 mg/kg）组、丹酚酸B+三七总皂苷组（200 mg/kg+60 mg/kg）小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予对应剂量的药物，阳性药组小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予60mg/kg的沙库巴曲缬沙坦，地高辛组于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予0.1mg/kg的地高辛片，琥珀酸美托洛尔组于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予20 mg/kg的琥珀酸美托洛尔片，连续灌胃给药10周。
空白对照组和模型组小鼠则灌胃等体积的生理盐水，连续灌胃给药10周。
给药结束后每组选择10只进行后续实验。
4.3 超声心动图检测小鼠心血管功能变化：
以加拿大的 VisualSonics 公司生产的 Vevo3100 型高分辨率小动物超声成像系统对小鼠心血管功能进行测量。用1%的异氟烷将小鼠麻醉后，取仰卧位，小鼠胸前的毛发脱净，在小鼠胸部涂抹超声波耦合剂，检测小鼠的右心功能（右心游离壁厚度（RVWT）、右心舒张末期内径（RVID;d）、右心室搏出量（RV SV）、右心输出量（RV CO）和左心功能（左心室射血分数（EF）、左心室短轴缩短率（FS）、左心室收缩末期内径（LVID;s）、左心搏出量（LV SV）、左心输出量（LV CO））。
4.4 小鼠肺组织中肿瘤个数和体积计算：
心功能检测结束后立即处死各组小鼠，分离完整的肺组织，检测肺组织中肿瘤的个数（肺癌肿瘤结节数）及肿瘤体积。
4.5 数据处理
采用SPSS 24.0对所有数据进行统计学分析。数据以mean±SD表示，两组数据间采用t-检验分析，各组间用ANOVA单因素方差分析，P≤0.05者认为有显著性差异。
4.6研究技术路线：
具体见图1。
4.7实验结果：
4.7.1丹参和三七单体成分对肺癌心脏病小鼠左心功能的影响
结果如表1所示：经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的左心功能显著损伤，体现在：左心室射血分数（EF%）和左心室短轴缩短率（FS%）明显降低（P＜0.01），左心室收缩末期内径（LVID;s）（P＜0.01）和左心输出量（LV CO）明显升高（P＜0.05）；分别经丹酚酸B、三七总皂苷、丹酚酸B+三七总皂苷、沙库巴曲缬沙坦治疗后，小鼠的左心功能得到改善，体现在：左心室射血分数（EF%）和左心室短轴缩短率（FS%）明显增加（P＜0.01），左心室收缩末期内径（LVID;s）（P＜0.01）左心输出量（LV CO）（P＜0.05）明显降低，且丹酚酸B+三七总皂苷的治疗效果优于单独给予丹酚酸B、三七总皂苷组。该证据表明丹酚酸B、三七总皂苷均可改善肺癌心脏病小鼠的左心功能，且联合用药效果更佳。
表1：小鼠的左心功能
| 组别 | 左心室射血分数（EF%） | 左心室短轴缩短率（FS%） | 左心室收缩末期内径（mm）（LVID;s） | 左心搏出量（LV SV） | 左心输出量（ml/min）（LV CO） |
| 空白对照组 | 83.34±4.06 | 61.87±4.99 | 1.40±0.11 | 32.24±1.06 | 13.14±1.10 |
| 模型组 | 66.72±5.39** | 42.69±6.27** | 2.16±0.15** | 34.16±1.78 | 15.51±0.70* |
| 丹酚酸B组 | 74.48±7.89## | 53.55±5.67## | 1.81±0.27## | 32.93±1.88 | 14.33±0.84# |
| 三七总皂苷组 | 75.19±7.40## | 53.69±6.02## | 1.56±0.16## | 33.08±1.46 | 14.31±0.99# |
| 丹酚酸B+三七总皂苷组 | 77.78±4.21## | 55.49±4.51## | 1.54±0.20## | 32.89±1.52 | 14.22±1.17# |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 77.89±4.95## | 55.09±6.33## | 1.54±0.20## | 32.88±1.62 | 14.21±1.12# |
| 地高辛组 | 63.37±4.53 | 40.95±3.99 | 2.14±0.18 | 34.25±1.57 | 15.37±0.86 |
| 美托洛尔组 | 65.87±6.18 | 43.11±4.15 | 2.02±0.31 | 34.00±1.19 | 14.98±0.93 |
注：** P＜0.01与空白对照组相比；## P＜0.01与模型组相比。
4.7.2丹参和三七单体成分对肺癌心脏病小鼠右心功能的影响
结果如表2所示：经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的右心功能显著损伤，体现在：右心游离壁厚度（RVWT）（P＜0.05）、右心舒张末期内径（RVID;d）、右心室搏出量（RV SV）（P＜0.05）和右心输出量（RV CO）显著增加（P＜0.01）；分别经丹酚酸B、三七总皂苷、丹酚酸B+三七总皂苷、沙库巴曲缬沙坦治疗后，小鼠的右心功能得到改善，体现在：右心游离壁厚度（RVWT）（P＜0.05）、右心舒张末期内径（RVID;d）（P＜0.01）、右心室搏出量（RV SV）（P＜0.05）和右心输出量（RV CO）显著降低（P＜0.05）。且丹酚酸B+三七总皂苷的治疗效果优于单独给予丹酚酸B、三七总皂苷组。该证据表明丹酚酸B、三七总皂苷均可改善肺癌心脏病小鼠的右心功能，且联合用药效果更佳。
表2：小鼠的右心功能
| 组别 | 右心游离壁厚度（mm）（RVWT） | 右心舒张末期内径（mm）（RVID;d） | 右心室搏出量（RV SV） | 右心输出量（ml/min）（RV CO） |
| 空白对照组 | 0.6±0.035 | 3.07±0.14 | 29.70±1.22 | 13.10±1.12 |
| 模型组 | 0.664±0.048* | 3.52±0.09** | 31.94±2.36* | 14.86±1.50** |
| 丹酚酸B组 | 0.604±0.055# | 3.29±0.16## | 30.01±1.21# | 13.44±1.35# |
| 三七总皂苷组 | 0.603±0.051# | 3.27±0.17## | 29.85±1.21# | 13.39±1.06# |
| 丹酚酸B+三七总皂苷组 | 0.599±0.058# | 3.12±0.20## | 29.93±1.19# | 13.26±0.72# |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 0.601±0.035# | 3.14±0.17## | 29.86±1.20# | 13.23±1.14# |
| 地高辛组 | 0.652±0.059 | 3.54±0.11 | 32.49±2.18 | 15.03±1.02 |
| 美托洛尔组 | 0.646±0.036 | 3.49±0.45 | 31.76±1.93 | 14.92±1.31 |
注：* P＜0.05，** P＜0.01与空白对照组相比；# P＜0.05,## P＜0.01与模型组相比。
4.7.3丹参和三七单体成分对肺癌心脏病小鼠肿瘤的影响
结果如表3所示，经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的肺组织中可检测出大量的肿瘤（P＜0.01），提示肺癌心脏病模型构建成功。经丹酚酸B、三七总皂苷、沙库巴曲缬沙坦、地高辛和琥珀酸美托洛尔治疗后，小鼠肺组织中肿瘤的个数和肿瘤的体积均无明显变化（P＞0.05），该结果提示：丹酚酸B、三七总皂苷、沙库巴曲缬沙坦、地高辛和琥珀酸美托洛尔对肺癌的治疗无作用。
表3：小鼠肺组织中肿瘤的个数和肿瘤体积
| 组别 | 肿瘤个数 | 肿瘤体积（mm） |
| 空白对照组 | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 |
| 模型组 | 6.6±1.07** | 1.54±0.42** |
| 丹酚酸B组 | 6.7±1.88 | 1.56±0.27 |
| 三七总皂苷组 | 6.8±2.10 | 1.54±0.31 |
| 丹酚酸B+三七总皂苷组 | 6.3±1.34 | 1.59±0.22 |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 6.4±1.07 | 1.51±0.44 |
| 地高辛组 | 6.5±1.51 | 1.50±0.28 |
| 美托洛尔组 | 6.7±1.34 | 1.52±0.32 |
注：** P＜0.01与空白对照组相比。
以上结果高度提示，丹酚酸B、三七总皂苷均可改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能，且联合使用效果更佳，但对肺癌无治疗作用，其主要通过心脏保护作用而发挥改善肺癌心脏病小鼠心脏功能的作用。
5、讨论
随着肺癌的进展，人体会出现不同程度的器官衰竭，其中心脏损伤是最受临床关注的问题：肺癌发生和发展过程中会使心脏出现损伤，引起严重的心律失常、心脏电生理传导异常，导致心脏扩大，最终引起心衰。心衰会使患者感到缺氧、胸闷、憋气、呼吸困难，而肺癌本身也会让呼吸功能下降。如果肺癌引发心衰的病情进展控制不住，产生胸水、大体积肺部占位，影响换气，呼吸困难严重，继而会发展成呼吸衰竭，因此，肺癌心脏病患者如果出现了心衰，往往意味着病情进入了终末期，生存期将极大的缩短，本发明丹酚酸B联合三七总皂苷通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而改善肺癌心脏病的心脏功能，达到防治心衰的作用，且效果与目前临床普遍使用的沙库巴曲缬沙坦相当。前期实验还显示按比例联合降低一半剂量仍能达到改善心功能的作用，因此将丹酚酸B和三七总皂苷联合应用于防治肺癌心脏病，具备临床推广应用前景。
Claims (13)
1.丹酚酸B或三七总皂苷在制备预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的药物中的用途。
2.丹酚酸B联合三七总皂苷在制备预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800：30~240，优选200：60。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为200：60。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物具有改善肺癌引起的心脏病的心脏功能的作用。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物具有增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量的作用。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物是防治肺癌引发心衰的药物。
8.一种预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的联合用药物，其特征在于：它是用于同时或分别给药的丹酚酸B和三七总皂苷；所述联合用药物的活性成分由丹酚酸B和三七总皂苷组成。
9.根据权利要求8所述的联合用药物，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800:30~240。
10.根据权利要求9所述的联合用药物，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为200：60。
11.一种预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的组合物，其特征在于：所述组合物的活性成分由丹酚酸B和三七总皂苷组成；所述组合物是活性成分加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为120~800:30~240。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述丹酚酸B与三七总皂苷的质量比为200：60。
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2023
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- 2023-10-25 CN CN202311806684.XA patent/CN117883432A/zh active Pending
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